патфиз учебник новый

401

бина) экспрессия лигандина является необходимым условием нормального захвата непрямого бирирубина клетками печени.

Скорость ресинтеза лигандина может при голодании снизится таким образом, что возникает неконъюгированная желтуха.

Есть ряд синдромов, которые характеризует желтуха у новорожденных вследствие врожденной недостаточной экспресии связывающих белков.

Синдром Жильбера (вторичная транзиторная неконъюгированная желтуха) - это следствие приобретенного дефицита захвата гепатоцитами неконъюгированного билирубина в результате:

1.Действия стимулов стресса (инфекционных заболеваний в том числе) как факторов активации нейро-эндокринной катаболической системы и связанной с ней блокады экспрессии на поверхности гепатоцитов связывающих белков.

2.Дефицита активности микросомальной глюкуронлитрансферазы.

Неконъюгированная гипербилирубинемия может быть следствием побочного эффекта лекарственных средств (кортикостероидов и др.), угнетающих активность микросомальной глюкуронилтрансферазы.

В основе синдрома Криглера-Найяра первого типа лежит врожденная ошибка метаболизма, обуславливающая полное отсутствие активности микросомальной глюкуронилтрансферазы в гепатоцитах и неконъюгированную желтуху. Больные с данным типом синдрома погибают от энцефалопатии при полном отсутствии билирубина в желчи.

Синдром Криглера-Найяра второго типа характеризует отсутствие энцефалопатии, наличие билирубина в желчи, а также обратное развитие желтухи под влиянием действия фенобарбитала как стимулятора активности микросомальной глюкуронилтрансферазы. Оба типа синдрома возникают вскоре после рождения.

Холестатический синдром и патогенез конъюгированной желтухи

Под холестазом понимают патологическое состояние вследствие низкой объемной скорости продвижения желчи по желчевыводящим путям, которое снижают:

1.Падение образования желчи.

2.Механическое препятствие оттоку желчи по желчевыводящим путям.

В этой связи выделяют внутрипеченочный холестаз (снижение образования желчи гепатоцитами, потеря печенью нормальных внутрипеченочных желчных путей) и внепеченочный холестаз (результат снижения общей площади поперечного просвета желчевыводящих путей на том или ином уровне)

402

(табл. 3.4.).

Таблица 3.4

Наиболее частые причины внутрипеченочного и внепеченочного холестаза

403

Заболевания печени, которые приводят к гибели и дисфункциям гепатоцитов (гепатит и цирроз) нарушают связывание билирубина глюкуронидом, но в большей степени угнетают способность печени к экскреции билирубина, что обуславливает желтуху с преобладанием в сыворотке крови прямого билирубина (конъюгированную желтуху).

При синдромах Дабина-Джонсона и Ротора конъюгированная желтуха представляет собой результат наследственных дефектов транспорта связанного билирубина через мембрану гепатоцита.

Желтуха с преобладанием содержания в сыворотке крови прямого билирубина – это чаще всего результат нарушения экскреции билирубина печенью и миграции в кровь прямого билирубина, обусловленных дисфункциями гепатоцитов, всей печени и (или) холестазом, в том числе и связанным с механическим препятствием желчевыведению. Так как прямой билирубин циркулирует с кровью отдельно от альбумина, то он попадает в состав первичной мочи в ходе клубочковой фильтрации. Билирубин в моче служит доказательством гипербилирубинемии при преобладании в сыворотке крови содержания прямого билирубина. Обтурация общего желчного протока через блокаду перемещения связанного билирубина из гепатоцитов в желчь ведет к регургитации прямого билирубина (его миграции в кровь) и росту его содержания в сыворотке крови. Гепатит и цирроз угнетают экскрецию билирубина, снижая число нормальных желчевыводящих путей. Поэтому как при гепатоцеллюлярных болезнях (гепатит и цирроз), так и при механическом препятствии выведению желчи в сыворотке крови растет содержание прямого билирубина. Для окончательного выявления причины желтухи применяют другие способы диагностики (ультразвуковой и др.).

Предполагают существование следующих патогенетических механизмов снижения экскреции прямого билирубина печенью при гепатоцеллюлярных болезнях и холестазе:

разрыв желчных канальцев вследствие гибели клеток, составляющих их стенки;

обтурация желчных канальцев густой желчью или их сдавление вследствие отека клеток печени;

сдавление и закупорка холангиол как результат воспалительной инфильтрации;

рост проницаемости наружной клеточной мембраны гепатоцитов;

накопление прямого билирубина в печени и ее клетках, связанное с угнетением транспорта прямого билирубина через наружную мембрану патологически измененных гепатоцитов.

404

Таблица 3.5

Холестатический синдром

405

Полная обструкция внепеченочных желчных протоков вызывает желтуху при преобладающем росте содержания в крови прямого билирубина, билирубинурию (появление прямого билирубина в моче) и осветление каловых масс до цвета глины. Так как желчь не поступает в кишечник, то из кала и мочи полностью исчезает уробилиноген. Общая концентрация билирубина в сыворотке крови растет до уровня 300–400 мг/л, после чего рост прекращается. Это можно связать с установлением равновесия между выведением билирубина с мочой и его трансформацией на путях метаболизма.

Частичная обструкция внепеченочных желчных протоков вызывает желтуху только тогда, когда давление внутри желчных протоков растет до величины максимального давления секреции желчи, составляющего примерно 250 мм рт. ст. Поэтому при частичной обструкции желтуха, билибинурия и каловые массы цвета глины встречаются не всегда. Желтуха может развиться и при более низком давлении, если возникают инфекция желчных протоков и связанные с ней дисфункции гепатоцитов.

Хроническая печеночная недостаточность. Определение. Патогенез нарушений обмена веществ, свертывания крови и интегративных функций центральной нервной системы у больных с хронической печеночной недостаточностью

Хроническая печеночная недостаточность - это патологическое состояние организма, патогенез которого составляют нарушения обмена веществ, свертывания крови и энцефалопатия, связанные с прогрессирующим падением числа нормальных гепатоцитов. Если патологические изменения и фиброз печени вызывают портальную гипертензию, то к патогенезу хронической печеночной недостаточности присоединяются связанные с асцитом и портальной гипертензией нарушения водно-солевого обмена, гиповолемия и ортостатическая артериальная гипотензия.

Целый ряд молекулярных эффекторов функций синтезируется только в печени. Поэтому потеря определенного числа нормальных гепатоцитов приводит к разнообразным нарушениям гомеостаза и расстройствам функциональных систем.

Холестерин – это главная составляющая желчи, а также субстрат синтеза желчных солей и стероидных гормонов. Кроме того, холестерин - это интегрирующий компонент клеточных мембран, основными структурными элементами которых являются фосфолипиды и белки. Гепатоциты поглощают холестерина больше, чем любые другие клетки организма. Холестерин поглощается гепатоцитами для синтеза желчных солей, а также для последующего высвобождения клетками печени в кровь холестерина, связанного с

406

атерогенными липопротеинами низкой плотности. В этой связи достаточное число нормальных гепатоцитов можно считать необходимым условием удержания концентрации холестерина в сыворотке крови в нормальных пределах.

При этом содержание холестерина в сыворотке крови представляет собой прямую функцию отношения синтеза холестерина в печени и кишечнике к его экскреции вместе с желчью.

Если в результате гепатоцеллюлярных болезней падение синтеза холестерина

впечени преобладает над снижением его экскреции в просвет кишечника, то

всыворотке крови снижается концентрация холестерина (развивается гипохолестеринемия).

Если гиперхолестеринемия не связана с падением числа нормальных гепатоцитов, то печень начинает выделять с желчью больше холестерина, и его концентрация в желчном пузыре растет. Рост содержания холестерина в крови через увеличение экскреции холестерина с желчью в просвет желчного пузыря предрасполагает к образованию его камней.

Ряд белков организма синтезируется исключительно в рибосомальной сети и грубом эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Кроме того, в печени происходит придание аминокислотной смеси, циркулирующей с кровью, сбалансированности посредством превращения аминокислот, находящихся в крови в избытке, в другие, которых организму не достает. Поэтому печеночную недостаточность обуславливает недостаточная резистентность по отношению к качественному голоданию из-за недостатка в пище пище незаменимых и условно незаменимых аминокислот.

Необходимыми условиями соответствия образования белков в печени потребностям всего организма являются:

достаточное число нормальных гепатоцитов;

нормальная активность в печени ингибиторов белкового синтеза;

достаточное поступление нутриентов во внутреннюю среду из внешней.

Снижение содержания альбуминов в крови у больных с хронической печеночной недостаточностью вызывает отеки вследствие падения коллоидноосмотического давления плазмы крови.

Низкая свертываемость крови вследствие печеночной недостаточности связана с дефицитами в крови факторов ее свертывания, которые в организме образуют только клетки печени. Активированные формы факторов свертывания крови инактивируются преимущественно в печени. Поэтому свертывание крови у больных с хронической печеночной недостаточностью происходит аномально длительно и интенсивно, так как его не тормозит инактивация

407

факторов свертывания печенью. Поэтому гипокоагулемию у больных с хронической печеночной недостаточностью обуславливают:

1.Низкое образование факторов свертывания из-за аномально низкого числа нормальных гепатоцитов.

2.Коагулопатия потребления, то есть в данном случае избыточный расход активированных факторов свертывания из-за гиперкоагулемии вследствие недостаточной инактивации активных форм данных веществ в печени.

При хронической почечной недостаточности концентрация глюкозы в плазме крови обычно находится на уровне более низком, чем уровень нижней границы среднестатистической нормы. Лишь при остром и распространенном некрозе гепатоцитов гипогликемия становится критической, то есть концентрация глюкозы падает до уровня более низкого, чем 20 мг/децилитр. Причина гипогликемии - недостаточный глюконеогенез и низкие запасы гликогена в печени.

При циррозе печени может возникнуть патологическая толерантность по отношению к глюкозе (см. вопросы, посвященные сахарному диабету). Это происходит из-за недостаточной инактивации инсулина в печени вследствие шунтирования крови мимо печени в нижнюю полую вену (следствие цирроза и портальной гипертензии). В результате концентрация инсулина в плазме крови растет. Это снижает чувствительность инсулиновых рецепторов к инсулину и снижает их экспрессию на поверхности клеток. В результате возникают пререцепторно-рецепторная патологическая резистентность по отношению к инсулину и патологическая толерантность по отношению к глюкозе (см. главу, посвященную сахарному диабету).

Кроме того, одновременно с ростом концентрации в крови инсулина в ней растет содержание глюкагона. Концентрация глюкагона в плазме крови растет вследствие подавления секреции инсулина гиперинсулинемией через действие реципрокного механизма межклеточных взаимодействий на уровне островков поджелудочной железы. Кроме того, содержание глюкагона в крови растет из-за низкой инактивации гормона в печени (следствие шунтирования крови мимо печени в воротную вену при портальной гипертензии, обусловленной асцитом). Воздействие глюкагона на геном клеток, которое стимулирует некоторые катаболические процессы и растормаживает кетогенез, служит причиной пострецепторной патологической резистентности по отношению к инсулину.

Падение утилизации печенью органических кислот как субстратов метаболизма (молочной и др.) обуславливает метаболический ацидоз с высоким анионным пробелом плазмы пробелом плазмы (см. соответствующую главу в учебнике, посвященную патогенезу метаболического ацидоза).

Низкий уровень глюконеогенеза в печени обуславливает низкую резистент-

408

ность больных с хронической печеночной недостаточностью к экзоэндогенному голоданию.

Как только у больного с печеночной недостаточностью развиваются нарушения сознания, прежде всего следуетзаподозрить гипогликемию. Гипогликемию вследствие печеночной недостаточности у большинства больных вызывает угнетение глюконеогенеза в печени в результате:

острой печеночной недостаточности;

застойной сердечной недостаточности;

алкогольного поражения печени.

Можно считать, что цирроз печени любого происхождения может привести к гипогликемии. У алкоголиков гипогликемия как причина комы возникает после длительного голодания, когда усиление глюконеогенеза из-за недостаточного числа нормальных гепатоцитов не может удержать концентрацию глюкозы в плазме крови на нормальном уровне.

Энцефалопатия, обусловленная печеночной недостаточностью, – это патологическое состояние, которое вызывают нарушения обмена в нейронах головного мозга и связанные с ними расстройства внутрицентральных отношений, обусловленные прямым шунтированием токсических веществ с циркулирующей кровью из просвета кишечника, минуя печень, в головной мозг.

Источником одного из этих токсических веществ, аммиака, являются протеины в просвете кишечника. Другими токсическими веществами, чье действие на нейроны головного мозга может вызвать печеночную энцефалопатию, считают меркаптаны и некоторые жирные кислоты. Нарушения сознания вплоть до комы у больных с печеночной недостаточностью и связанной с ней энцефалопатией обостряют: гипокалиемия, которая увеличивает образование аммиака в почках, артериальная гипоксемия, гипоксия, седативные средства и наркотические анальгетики (в том числе и через центральное угнетение внешнего дыхания).

Были попытки связать развитие энцефалопатии вследствие печеночной недостаточности с образованием в печени патологически измененными гепатоцитамигепатоцитами с расстроенными функциями биоактивных аминов, сходных по молекулярной структуре с норадреналином. Предполагали, что данные биоактивные амины вызывают нарушения сознания как лиганды к нормальным рецепторам норадреналина в головном мозге.

Наиболее частая причина причина портальной гипертензии на синусоидаль- но-постсинусоидальном уровне - это цирроз печени. Цирроз печени снижает площадь поперечного сечения ее сосудистого русла на уровне синусоид и сразу после них через некроз гепатоцитов как причину обширного фиброза и образования регенеративных узлов.