патфиз учебник новый
.pdf281
Регенерация (от лат. regeneratio - возрождение, восстановление). Означает возмещение клеток и (или) отдельных структурных элементов взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют так называемую 3клеточную и внутриклеточную (субклеточную) формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Внутриклеточная регенерация проявляется восстановлением органелл: митохондрий, ядра, эндоплазматической сети и других вместо поврежденных или погибших.
Гиперплазия (от греч. hyper - чрезмерно, увеличение + греч. plasis - образование, формирование). Характеризуется увеличением числа структурных элементов, в частности органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но и возможность повышенного функционирования клетки.
Межклеточные (системные) механизмы адаптации клеток при их по-
вреждении. В пределах тканей и органов клетки не разобщены. Они взаимодействуют друг с другом путем обмена метаболитами, ФАВ, ионами. В свою очередь взаимодействие клеток и органов в организме в целом обеспечиваются функционированием систем- и кровообращения, иммунобиологического надзора, эндокринными и нервными влияниями.
Так, уменьшение содержания кислорода в крови (что обусловливает или может обусловить повреждение клеток, прежде всего, мозга) рефлекторно через раздражение хеморецепторов стимулирует нейроны дыхательного центра. Это приводит к увеличению объема альвеолярной вентиляции и ликвидирует или уменьшает степень недостатка кислорода в крови и тканях. Повреждение
врезультате увеличения выработки гормонов, способствующих повышению
вкрови уровня глюкозы и транспорта ее в клетки: адреналина, глюкокортикоидов, соматотропного гормона и др.
Примером адаптивной реакции циркуляторного типа может быть увеличение притока крови по коллатеральным (обходным) сосудам при закрытии просвета магистральной артерии какого-либо органа или ткани.
Иммунные механизмы надзора и защиты включаются при действии патогенного фактора антигенной природы. Иммунокомпетентная система с участием фагоцитов, антител и (или) Т-лимфоцитов инактивирует эндо и экзогенные антигены, способные повредить клетки организма. В норме указанные выше и другие системы обеспечивают адекватное реагирование организма в целом на различные воздействия эндо- и экзогенного происхождения. В патологии они участвуют в регуляции и реализации механизмов защиты, компенсации и восстановления поврежденных структур и нарушенных функций клеток и тканей.
282
Характерной чертой межклеточных механизмов адаптации является то, что они реализуются в основном при 3участии клеток, которые неподвергались непосредственному воздействию патогенного фактора (например, гиперфункция кардиомиоцитов за пределами зоны некроза при инфаркте миокарда).
По уровню реализации реакции межклеточной адаптации при повреждении клеток можно разделить на органно-тканевые, внутрисистемные, межсистемные.
Примером реакции органно-тканевого уровня может служить активация функции поврежденных клеток печени или почки при повреждении клеток части органа. Это снижает нагрузку на клетки, подвергшиеся патогенному воздействию, способствует уменьшению степени их альтерации и реализации репаративных процессов.
К числу внутрисистемных реакций относится сужение артериол при снижении работы сердца (например, при инфаркте миокарда), что обеспечивает поддержание высокого уровня перфузионного давления в тканях и предотвращает (или уменьшает степень) повреждения их клеток.
Вовлечение в адаптивные реакции нескольких физиологических систем наблюдается, например, при общей гипоксии. При этом активируется работа систем дыхания, кровообращения, крови, крови и тканевого метаболизма, что снижает недостаток кислорода и субстратов метаболизма в тканях, повышает их утилизацию и уменьшает благодаря этому степень повреждения их клеток.
Активация внутриклеточных и межклеточных механизмов адаптации при повреждении, как правило, предотвращает гибель клеток, обеспечивает выполнение ими функций и способствует ликвидации последствий действия патогенного фактора. В этом случае говорят об обратимых изменениях в клетках. Если сила патогенного агента велика и (или) защитно-приспособительные механизмы недостаточны, развивается необратимое повреждение клеток и они погибают.
Принципы и методы повышения устойчивости интактных клеток к действию патогенных факторов и стимуляции адаптивных механизмов в них при повреждении
Воздействия, направленные на защиту интактных клеток от повреждения (профилактические) или на стимуляцию адаптивных механизмов при повреждении (лечебные), условно делят на две группы: немедикаментозные - для активации адаптивных механизмов при повреждении клеток. Наибольший эффект достигается при комбинации воздействий обеих групп.
283
И медикаментозные, и немедикаментозные воздействия могут быть направлены на:
1.устранение, прекращение, уменьшение силы и (или) длительности действия патогенных факторов на клетки, а также устранение условий, способствующих реализации этого действия. Такие воздействия называют этиотропными;
2.активацию механизмов компенсации, защиты, восстановления и приспособления клеток к изменившимся условиям. Эти воздействия обозначают как саногенетические (от лат. sanus - здоровый);
3.разрыв звеньев механизма развития (патогенеза) патологического процесса. Указанные воздействия обозначают как патогенетические.
Как свидетельствуют экспериментальные исследования на животных и апробация их результатов на человеке, тренировка организма по определенной схеме, например прерывистым действием умеренной гипоксии, стрессорных факторов, физическими нагрузками, охлаждением, повышает устойчивость клеток органов и тканей, а также организма в целом к ряду патогенных факторов: к значительной гипоксии, ишемии, холоду, ионизирующей радиации и другим агентам. В связи с этим тренировка указанными и другими воздействиями используется для профилактики повреждений клеток тканей и органов при различных болезнях и патологических процессах, а также как один из методов стимуляции репаративных процессов в клетках.
В основе увеличения резистентности клеток тканей и органов к патогенным влияниям при тренировке названными выше, а также иными воздействиями лежит повышение надежности и мощности регулирующих систем, механизмов энергетического и пластического обеспечения клеток, их компенсаторных, восстановительных и защитных реакций. Это в свою очередь является результатом активации генетического аппарата и как следствие синтеза необходимых белков, образования субклеточных структур и формирования других изменений, обеспечивающих повышение резистентности клеток к повреждающим агентам.
Большинство фармакологических средств, назначаемых при различных болезнях и патологических процессах, применяется с целью этиотропной или патогентической терапии. К числу основных принципов воздействий, преследующих цель уменьшить силу патогенного действия на клетки и (или) блокировать механизм развития патологического процесса, относят:
1.снижение степени или устранение нарушений процессов энергетического обеспечения клеток;
2.защиту мембран и ферментов клеток;
284
3.коррекцию и защиту механизмов трансмембранного переноса и внутриклеточного распределения ионов, контроля объема и электрофизиологических параметров клеток;
4.предотвращение действия факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток;
5.коррекцию механизмов регуляции и интеграции внутриклеточных процессов.
Ниже приведены некоторые принципы патогенетической терапии при повреждении клеток различных тканей и органов.
С целью снижения степени или устранения нарушений процессов энергетического обеспечения клеток применяют препараты, регулирующие или влияющие на активность процессов синтеза, транспорта или усвоения энергии АТФ. К ним относятся средства, которые обеспечивают следующие эффекты:
1.увеличение транспорта в клетки и усвоения ими кислорода и субстратов метаболизма (например, вещества, вызывающие расширение артериол, антигипоксанты, препараты облегчающие трансмембранный перенос субстратов);
2.защита и коррекция механизмов ресинтеза, внутриклеточного транспорта и усвоения энергии АТФ (например, антиоксиданты, мембраностабилизаторы, средства, стимулирующие метаболические процессы);
3.снижение расхода энергии в клетках (например, средтва, понижающие функциональную активность клеток или нагрузку на них, препараты нейромедиаторов или блокаторы их действия, пептиды, ингибиторы активности кальциевых каналов мембран клетки).
Защита мембран и ферментов клеток от действия повреждающих факторов достигается применением средств, обусловливающих:
снижение интенсивности свободнорадикальных и перекисных реакций (антиоксиданты);
стабилизацию мембран лизосом и предотвращение выхода из них гидролитических ферментов (мембраностабилизирующие препараты);
торможение активности гидролаз, разрушающих фосфолипиды и белки мембран (антиадренергические средства, ингибиторы активности кальциевых каналов и другие препараты, прямо или опосредованно препятствующие активации гидролаз).
Коррекция и защита механизмов трансмембранного переноса и внутриклеточного распределения ионов, контроля объема и электрофизиологических параметров клеток осуществляются с помощью препаратов, регулирующих транспорт ионов через клеточные мембраны, например ингибиторов каль-
285
циевых каналов мембран; средств, меняющих активность К-,Na-АТФазы и др. Учитывая, что трансмембранный перенос и внутриклеточное распределение ионов в большей мере зависят от физико-химического состояния мембран и энергетического снабжения клеток, коррекция ионного дисбаланса может быть в значительной мере обеспечена благодаря нормализации процессов синтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ, а также путем защиты мембранного аппарата и ферментов клеток. Устранение дисбаланса ионов в клетке, как правило, сопровождается нормализации процессов синтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ, а также путем защиты мембранного аппарата и ферментов клеток. Устранение дисбаланса ионов в клетке, как правило, сопровождается нормализацией содержания в ней жидкости и электрофизиологических параметров (величины потенциала покоя, действия, амплитуды и др.). Однако при ряде заболеваний применяются параметры, уменьшающие общее содержание жидкости в организме, в том числе внутриклеточной, например мочегонные средства.
В последние годы интенсивно разрабатываются мероприятия, направленные на предотвращение действия факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток. С этой целью, помимо проведения специальных организационных и гигиенических мероприятий (спецодежда, экранирование источников радиактивного излучения), используют также лекарственные средства, повышающие устойчивость клеток организма к действию мутагенных факторов (главным образом ионизирующего излучения) путем защиты или уменьшения степени повреждения нуклеиновых кислот и других макромолекул.
Эти вещества получили название радиопротектров (радиозащитных или противолучевых препаратов).
Радиопротекторы условно разделяют на две группы в зависимости от их происхождения и механизма действия:
1.биологические
2.фармакохимические.
Первые повышают радиорезистентность клеток организма за счет активации неспецифических механизмов и снижения чувствительности клеток к ионизирующим факторам. В связи с этим они применяются в основном с профилактической целью. В качестве биологических радиопротекторов используются витамины С и Р, гормоны, коферменты, адаптогены (экстракты и настойки элеутерококка, женьшеня, китайского лимонника и др.).
Фармакохимические радиопротекторы оказывают защитное действие благодаря стимуляции ферментных механизмов репарации ДНК, торможения процесса ее репликации (когда структура ДНК максимально уязвима), а также инактивации продуктов свободнорадикальных и перекисных реакций. К чис-
286
лу широко применяемых фармакохимических радиопротекторов относятся аминотиолы (например, цистамин, батилол, диэтон), индолилалкиламины (мексамин, серотонин), биогенные амины (ацетилхолин, гистамин, адреналин, норадреналин), полисахариды.
Обнаружению и устранению мутаций способствуют также воздействия, направленные на защиту мембран и ферментов клеток, в том числе энзимов репаративного синтеза белка ДНК.
Коррекция механизмов регуляции и интеграции внутриклеточных процессов достигается путём использования препаратов гормонов, нейромедиаторов, циклических нуклеотидов, ферментов и др. Методы и схемы их применения различны в зависимости от характера повреждения и развивающегося в связи с этим патологического процесса.
Названые выше принципы и методы, направлены на повышение устойчивости клеток к действию патогенных факторов и стимуляцию адаптивных реакций в поврежденных клетках, а также примеры групп препаратов не исчерпывают всего арсенала подходов и лекарственных средств, используемых на сегодняшний день в медицинской практике. Указанные принципы модифицируются по мере углубления знаний о причинах и условиях возникновения болезней, а также о механизмах их развития.
Применение лекарственных средств при различных болезнях и патологических процессах может сопровождаться существенными изменениями фармококинетики и фармакодинамики препаратов. Это требует текущего контроля за характером и выраженностью действия лекарственных средств и при необходимости коррекции или изменения схем их применения.
Одним из механизмов фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств при повреждении клеток является нарушение превращений препаратов в процессе метаболических реакций (биотрансформация) или в результате соединения с различными химическими группировками и молекулами (коньюгация). Так, например, снижение активности ферментов микросом клеток, в частности печени, в которой трансформируются и инактивируются многие лекарственные препараты, может сопровождаться увеличением продолжительности или выраженности эффекта их действия.
Нарушение превращений фармакологических средств в повреждённых клетках может обусловить образование в них соединений высокой токсической активности (например, образование фенетидина из фенацетина), изменение характера их действия (метаболит антидепресанта ипразина изониазид обладает противотуберкулёзной активностью) или накопление препарата в органах и тканях.
Существенным фактором, влияющим на эффекты действия лекарственных средств, является изменение реактивных свойств клеток, повреждённых в ре-
287
зультате болезни или патологического процесса. Так, эффекты дыхательных аналептиков (лобелина, цититона), проявляющиеся на фоне нормального дыхания и на ранних стадиях гипоксии углублением и учащением дыхания, снижаются по мере нарастания степени гипоксии. Более того примениние этих средств на этапах терминального состояния предшествующих клинической смерти, нередко вызывает угнетение функции дыхательного центра.
Повторное применение лекарственного средства в условиях повреждения клеток при различных патологических процессах и заболеваниях может обусловить повышение чувствительности к нему (сенсибилизация), ускорить процесс привыкания к препарату (толерантность), способствовать формированию состояний, характеризующихся желанием повторного приёма данного средства (лекарственная зависимость) или развитием тяжелых состояний в результате его потребление (лекарственная непереносимость).
Некоторые лекарственные препараты оказывают действие на изменённые или повпеждённые клетки.Например сердечные гликозиды наиболее эффективны при сердечной недостаточности. Жаропонижающие средства оказывают более выраженное влияние при лихорадке. Это обусловлено тем, что действие указанных и некоторых других средств связано в основном с подавлением механизмов патогенеза либо реакций, формирующихся при данном заболевании или патологическом процессе. Например, ацетилсалициловая кислота (аспирин) тормозит или блокирует развитие лихорадки, снижая или подавляя активность циклооксигеназы, (повышенную при лихорадке) и, благодаря этому, уменьшает образование простогландинов группы Е, являющихся одним из медиаторов развития лихорадочной реакции.
288
Глава 16. КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Проблема онкогенеза - одна из наиболее серьезных, стоящих перед человечеством. Злокачественные опухоли как причина смерти находятся на втором месте (20% общей смертности) после сердечно-сосудистых заболеваний. Ежегодно на земном шаре опухоли выявляются примерно у 6 миллионов человек, а средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190-300 на 100 000 населения.
Характеристика основных понятий
Опухоль - это избыточное, продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин, некоординированное с организмом, патологическое разрастание ткани, состоящей из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и характера роста и передающих эти свойства своим потомкам.
Новообразования или опухоли возникают в результате искажения механизмов, контролирующих клеточный цикл, пролиферацию клеток и/или межклеточные взаимодействия. Для начала опухолевого роста достаточно единственной клетки, потерявшей механизмы контроля своего "поведения" в многоклеточном организме. В этом смысле все клетки опухоли составляют клон и имеют одного предшественника.
Опухоль - типовая форма нарушения тканевого роста, возникающая под действием канцерогена. Проявляется патологическим разрастанием структурных элементов ткани. Характеризуется атипизмом роста, обмена веществ, структуры и функции.
Важная характеристика любой опухоли - цитологическая и гистологическая дифференцировка, которая позволяет выделить доброкачественные и злокачественные опухоли.
Доброкачественные опухоли
Клетки доброкачественной опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки-предшественники и формируют характерные высоко дифференцированные для данной ткани структуры. Такие опухоли растут медленно, не метастазируют и с клинической и прогностической точек зрения их расценивают как доброкачественные.
Злокачественные опухоли
Канцеризация (канцерогенез, озлокачествление, малигнизация) - ряд изменений генетического материала клетки, которые окончательно придауют ей фенотипические признаки злокачественной (малигнизированной).
289
Клетки злокачественной опухоли морфологически отличаются (часто до неузнаваемости) от нормальной клетки-предшественника, соседних опухолевых клеток и образуют искаженные тканевые структуры (или вовсе их не образуют) - низкодиференцированные, анапластические. Эти опухоли растут быстро, прорастают в соседние структуры, а отдельные опухолевые клетки формируют близко расположенные или отдаленные точки роста - метастазы. С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают как злокачественные.
Фенотип злокачественной клетки характеризуют потеря признаков дифференцированной клетки специализированной ткани, интенсивная клеточная пролиферация и способность к метастазированию.
Многие из малигнезированных клеток обладают признаками здоровых дифференцированных клеток специализированной ткани. Например, в цитозоле клеток злокачественных опухолей щитовидной железы находятся коллоидосодержащие фолликулы. Чем больше в фенотипе злокачественных клеток признаков клеточной дифференциации, тем меньше растет и метастазирует злокачественная опухоль (высокодифференцированные опухоли).
Одним из механизмов приобретения клеткой фенотипа злокачественной можно считать блокаду клеточной дифференциации на определенном ее этапе (частичная дифференциация злокачественных клеток). В результате частичной дифференциации потенциал злокачественной клетки значительно выше, чем у высокодифференцированных клеток. Клетка начинает интенсивно делиться, образуя клон потенциально злокачественных или уже малигнезированных клеток.
Экспрессия генома злокачественной клетки может давать протеины, которых нет в здоровой специализированной ткани того же происхождения. Так, например, гепатоцеллюрная карцинома содержит много альфа-фетопротеина, белка, образуемого эмбриональными гепатоцитами.
Злокачественная клетка в повышенном количестве образует и высвобождает цитокины, представляющие собой факторы клеточного роста и злокачественного перерождения клеток. При этом она теряет свою нормальную реакцию на действие других цитокинов и митогенов. Метастазирущие злокачественные клетки интенсивно высвобождают протеазы. Они теряют способность к адгезии при взаимодействии с другими клетками. Они отталкиваются от других клеток благодаря изменению трансмембранного потенциала. В них падает содержание калия и кальция. Некоторые из них приобретают способность к эктопической секреции гормонов, а другие секретируют гормоны, высвобождаемые клетками-предшественницами на пути малегнизации. К первым можно отнести клетки некоторых злокачественных опухолей легких, секретирующие гормон околощитовидных желез, а ко вторым - клетки инсу-
290
линомы, злокачественной опухоли поджелудочной железы, секретирующей инсулин.
Различают следующие типы злокачественных опухолей.
1.карциномы - злокачественные опухоли, происходящие из эпителия;
2.аденокарциномы - злокачественные опухоли, происходящие из эпителия и имеющие железистый компонент;
3.саркомы - злокачественные опухоли, происходящие из тканей мезенхимного происхождения (соединительные, костные, хрящевые).
Опухолевая трансформация
Клетки выходят из-под контроля механизма нормальной гомеостатической регуляции их пролиферации и становятся опухолевыми. Такой процесс обозначается как опухолевая трансформация.
Причины:
1.Химические канцерогены. Примеры: компоненты сгорания угля в печах часто вызывают рак мошонки у трубочистов; асбест - мезотелиому плевры; табакокурение – плоскоклеточную карциному легких.
2.Физические канцерогены. Примеры: ультрафиолетовый спектр света может вызвать плоскоклеточную карциному кожи; ионизирующее излучение - рак легких у шахтеров урановых рудников, лейкозы у переживших атомную бомбардировку (Хиросима) и катастрофу на Чернобыльской АЭС; а папиллярный рак щитовидной железы возникает у больных, прошедших лучевую терапию области шеи.
3.Онкогенные вирусы. Вирус Эпстайна-Барр приводит к развитию лимфомы Беркетта и носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса 2 - рака шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1 - Е- клеточного лейкоза у взрослых; вирус гепатита В - гепатоклеточной карциномы.
Условия:
1.Наследственные факторы. Примеры: рак молочной железы встречается в 3 раза чаще у дочерей женщин с предклимактерическим раком молочной железы. Некоторые онкологические заболевания имеют генетическую предрасположенность (например, ретинобластомы, полипоз толстой кишки, различные опухоли эндокринных желез).
2.Низкая активность механизмов противоопухолевой защиты.
3.Географические факторы. Выявлен необъясненный в настоящее время эпидемиологический феномен: отдельные онкологические заболевания