патфиз учебник новый

261

личением содержания кальция (в частности в результате расстройства функционирования натрий-кальциевого ионообменного механизма клеточной мембраны, который обеспечивает обмен двух ионов натрия, входящих в клетку, на один ион кальция, выходящий из нее). Увеличение внутриклеточного содержания Na+, конкурирующего с Са2+ за общий переносчик, также препятствует выходу кальция из клетки. Нарушение трансмембранного распределения катионов сопровождается изменением содержания в клетке и анионов хлора, НСО3-, ОН- и др.

Следствием дисбаланса ионов являются изменение мембранного потенциала покоя и действия, а также нарушение проведения импульса возбуждения. Эти изменения имеют важное значение, поскольку нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения электрокардиограммы при повреждении клеток миокарда, электроэцефалограммы - при нарушении структуры и функций нейронов головного мозга, электромиограммы - при изменениях в мышечных клетках.

Нарушения внутриклеточного содержания ионов обусловливает изменение объема клеток вследствие дисбаланса жидкости. Он проявляется либо гипергидратацией, либо гипогидратацией клетки. Так, например, повышение содержания ионов натрия и кальция в поврежденных клетках сопровождается увеличением в них осмотического давления. В результате этого в клетках накапливается вода. Клетки при этом набухают, объем их увеличивается, что сопровождается растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл. Напротив, дегидратация клеток (например, при некоторых инфекционных заболеваниях, сопровождающихся потерей воды) характеризуется выходом из них жидкости и растворенных в ней белков (в том числе ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная дегидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и других органелл.

Нарушение генетической программы клетки и (или) механизмы ее реализации

Основными процессами, ведущими к изменению генетической информации клетки, являются:

изменение биохимической структуры генов (мутации);

депрессия патогенных генов (например, онкогенов);

подавление активности жизненно важных генов (например, програмирующих синтез ферментов);

262

внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК, кодирующей патогенные свойства (например, ДНК онкогенного вируса, аномального участка ДНК другой клетки).

Помимо изменений в генетической программе, важным механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы главным образом в процессе клеточного деления при митозе или мейозе. Данных о патологии мейоза (при развитии половых клеток) на сегодняшний день еще недостаточно. Это обусловлено, в частности, трудностью получения биопсийного материала из семенника или яичников.

Более разработаны вопросы патологии митоза. Выделяют три группы нарушения митоза:

1.изменения в хромосомном аппарате (сопровождаются изменением структуры и числа хромосом);

2.повреждение структур, обеспечивающих процесс митоза (формирование многополюсных или моноцентрических митозов, рассредоточение хромосом в метафазе, что является, в частности, следствием аномалии веретена;

3.нарушение деления цитоплазмы и цитолеммы (цитотомии) характеризуется преждевременной или задержанной цитотомией, а также отсутствием ее.

Действие на генетический аппарат клетки повреждающих факторов различного характера весьма высокой интенсивности может обусловить гибель ее.

К числу наиболее значимых процессов, вызывающих гибель клеток, можно отнести следующие:

1.разрушение структуры ДНК при прямом воздействии на нее сверхсильных патогенных агентов, чаще всего всего химического или физического характера (в частности, высоких доз ИИ, алкирующих агентов, свободных радикалов, гидроперекисей липидов);

2.расщепление ДНК гидролитическим путем при значительной активации нуклеаз (предшесуществующих или синтезирующихся de novo);

3.активация трансфераз, вызывающая деградацию ДНК посредством переноса остатка фосфорной кислоты от углеродного атома рибозы одного ее мононуклеотида к другому, что сопровождается разрывом межнуклеотидной связи;

4.изменение структуры ДНК.

Существует мнение, что в клетках имеется специальная программа, реализация которой приводит к необратимой деструкции генетического материала и клеточной гибели. Считают, что программа гибели клетки связана с наличием в ее геноме специальных генов - "убийц". Эти гены сформировались на ранних этапах эволюции многоклеточных организмов для элиминации необ-

263

ратимо поврежденных и (или) патологически функционирующих клеток, представляющих реальную или потенциальную опасность для всего организма. При этом элиминированные клетки замещались нормальными в связи с делением соседних неповрежденных клеток. Это и обеспечивало стабильность структуры и жизнедеятельности тканей, органов и в целом многоклеточного организма как системы.

Наличие генетической программы гибели клеток объясняет многие феномены:

1.закономерную смену клеток в ходе эмбриогенеза;

2.физиологическую гибель "состарившихся" клеток как конечный этап их дифференцировки, необходимый для смены их "молодыми" клетками;

3.устранение поврежденных и (или) аномальных клеток, создающих угрозу существования целостного организма (например, опухолевых клеток!?).

Пути формирования патологии при нарушении в системе вторичных клеточных посредников

Расстройство внутриклеточных механизмов регуляции функции клеток. Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном или нескольких уровнях регуляторных механизмов:

1.на уровне взаимодействия БАВ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки. Изменение чувствительности, числа и (или) конформации молекул рецептора, его биохимического состава или липидного окружения в мембране может существенно модифицировать характер клеточного ответа на регуляторный стимул. Так, накопление токсичных

продуктов СПОЛ в клетках миокарда при ишемии обусловливает изменение физико-химического состава их мембран, в том числе и цитолеммы, что сопровождается нарушением реакции сердца на нейромедиаторы вегетативной нервной системы: норадреналин, и ацетилхолин, а также другие БАВ;

2.на уровне клеточных так называемых вторых посредников (мессенджеров) нервных влияний: циклических нуклеотидов – аденозинмонофосфата (цАМФ), гуанозинмонофосфата (цГМФ), образующихся в ответ на действие "первых посредников" - гормонов и нейромедиаторов. Примером может служить нарушение формирования мембранного потенциала в кардиомиоцитах при накоплении в них избытка цАМФ, что является, в частности, одной из возможных причин развития сердечных аритмий;

3.на уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами. Так, нарушение процесса активации клеточных ферментов может существенно изменить 3

264

интенсивность метаболических реакций и, как следствие, привести к расстройству жизнедеятельности клетки.

Характеристика типовых форм повреждения клеток

Повреждение клеток характеризуется развитием разнообразных изменений в них. Однако их можно объеденить в несколько групп:

Дистрофии.

Дисплазии.

Типовые нарушения субклеточных структур и компонентов.

Некроз.

Дистрофии (от лат. dys - нарушение, расстройство + греч. trophe - питаю) - это нарушения обмена веществ в клетках, сопрвождающиеся расстройствами их функций, пластических процессов и структурными изменениями, ведущими к нарушению их жизнедеятельности.

Основными механизмами дистрофий являются:

1.синтез аномальных веществ в клетке, например, белковополисахаридного комплекса амилоида;

2.избыточная трансформация одних соединений в другие, например жиров и углеводов в белки, углеводов в жиры;

3.декомпозиция (фанероз), например, белково-липидных комплексов мембран;

4.инфильтрация клеток (и межклеточного вещества) органическими и неорганическими соединениями, например холестерином и его эфирами стенок артерий при атеросклерозе.

К числу основных разновидностей клеточных дистрофий в зависимости от преимущественно нарушенного вида обмена веществ относят:

белковые (диспротеинозы);

жировые (липидозы);

углеводные;

пигментные;

минеральные.

Диспротеинозы. Характеризуются изменением фихико-химических свойств белков клеток и как следствие нарушением их ферментативной и структур-

265

ной функций. Наиболее часто диспротеинозы проявляются в виде зернистой, гиалиново-капельной и гидропической дистрофии. Нередко они представляют собой последовательные этапы нарушения обмена цитоплазматических белков, приводящих к некрозу клеток.

При зернистой дистрофии в цитоплазме появляются гранулы (зерна) белка. Они образуются в результате инфильтрации (проникновения) его из межклеточной жидкости, трансформации углеводов и жиров в белки, распада (декомпозиции) липопротеидов цитоплазмы и мембран. Одной из главных общих причин зернистой дистрофии является нарушение энергообеспечения клеток.

Гиалиновая дистрофия характеризуется накоплением в цитоплазме белковых гиалиноподобных ацидофильных включений ("капель"). Одновременно с этим выявляются признаки деструкции клеточных органелл. Признаки гиалиновой дистрофии наблюдаются при состояниях, вызывающих повышение проницаемости клеточных мембран.

Гидропическая (водяночная, вакуольная) дистрофия является результатом такого изменения физико-химических свойств белков цитоплазмы, которое сопровождается повышением онкотического давления в клетке и избыточной гидратацией белковых мицелл. В цитоплазме клеток формируются вакуоли, наполненные жидкостью и не содержащие липидов или гликогена. При электронной микроскопии обнаруживаются признаки внутриклеточного отека и набухания органелл. Наиболее частыми причинами гидропической дистрофии являются гипоксия, воздействие ионизирующей радиации, токсины микроорганизмов и паразитов, нарушения питания.

Липидозы. К липидозам относят различные по химическому составу вещества, нерастворимые в воде. Липидозы проявляются либо увеличением содержания внутриклеточных липидов, либо появлением их в клетках, где они в норме отсутствуют, либо образованием липидов аномального химического состава. Липидозы, так же как и диспротеинозы, наиболее часто наболюдаются в клетках сердца, печени, почек, мозга и носят соответсвующие названия (жировая дистрофия сердца, печени, почек, мозга).

Углеводные дистрофии. Характеризуются нарушением обмена полисахаридов (гликогена, мукополисахаридов) и гликопротеидов (муцина, мукоидов).

"Полисахаридные" дистрофии проявляются:

1.уменьшением их содержания в клетке (например, гликогена при сахарном диабете);

2.их отсутствием или значительным снижением (агликогенозы);

266

3.накоплением их избытка (гликогенная инфильтрация клеток, гликогенозы).

Причиной углеводных дистрофий чаще всего являются эндокринопатии (например, инсулиновая недостаточность) или ферментопатии (отсутствие или низкая активность ферментов, принимающих участие в процессах синтеза и распада углеводов).

Углеводные дистрофии, связанные с нарушением метаболизма гликопротеидов, характеризуются, как правило, накоплением муцинов и мукоидов, имеющих слизистую консистенцию. В связи с этим их называют слизистыми дистрофиями. Причинами их наиболее часто служат эндокринные расстройства (например, недостаточная продукция или низкая активность гормонов щитовидной железы), а также прямое повреждающее действие на клетки патогенных факторов.

Пигментные дистрофии (диспигментозы). Пигменты клеток организма че-

ловека и животных принимают участие в реализации многих функций: синтез и катаболизм веществ, рецепция различных воздействий, защита от повреждающих факторов.

Клеточные пигменты являются хромопротеидами, т.е. соединениями состоящими из белка и красящего вещества.

В зависимости от биохимического строения эндогенные клеточные пигменты разделяют следующим образом:

1.гемоглобиногенные (ферритин, гемосидерин, билирубин, гематоидин, гематин, порфирин);

2.протеиногенные, тирозиногенные (меланин, адренохром, пигменты охроноза и энтерохромафинных клеток);

3.липидогенные, липопротеиногенные (липофусцин, гемофусцин, цероид, липохромы).

Все диспигментозы делятся на несколько групп в зависимости от их происхождения, механизма развития, биохимической структуры пигмента, проявлений и распространенности.

Виды диспигментозов По происхождению:

1.Первичные (наследственные, врожденные).

2.Вторичные, приобретенные (возникающие под действием патогенных агентов в течение постнатального периода жизни организма).

267

По механизму развития:

1.Обусловленные дефектами ферментов (ферментопатиями) метаболизма пигмента и (или) изменением их активности.

2.Связанные с изменением содержания и (или) активности ферментов транспорта пигментов через мембраны клетки.

3.Вызванные повреждением мембран клеток.

4.Обусловленные накоплением избытка пигментов в клетках, обладающих свойством фагоцитоза.

По биохимической структуре пигмента:

1.Гемоглобиногенные, "железозависимые".

2.Протеиногенные, тирозиногенные.

3.Липидогенные, липопротеиногенные.

По проявлениям:

1.Появление в клетке пигмента, отсутствующего в ней в норме.

2.Накопление избытка пигмента, образующегося в клетке в норме.

3.Уменьшение количества пигмента, образующегося в клетке в норме.

По распространенности:

1.Местные (регионарные).

2.Общие (распространенные).

Гемоглобиногенные диспигментозы включают гемосидероз, гемохроматоз, гемомеланоз, порфирию, накопление избытка прямого билирубина в гепатоцитах.

Большинство гемоглобиногенных пигментов относятся к продуктам катаболизма гемоглобина. Некоторые из них (ферритин, гемосидерин) образуются с участием железа, всасывающегося в кишечнике.

Часть гемоглобиногенных диспигментозов является результатом ферментопатий. К ним относятся, в частности, первичный гемохроматоз и порфирия.

Первичный гемохроматоз - заболевание, обусловленное генетическим дефектом (передается аутосомно-доминантным путем) группы ферментов, участвующих в процессах транспорта железа из полости кишечника. При этом в кровь поступает избыток железа, которое накапливается в виде ферритина и гемосидерина в клетках различных тканей и органов (печени, миокарда, кожи, желез внутренней секреции, слюнных желез и др.). Сходные изменения наблюдаются и при вторичном гемохроматозе. Он является результатом либо приобретенной недостаточности ферментов, обеспечивающих обмен пище-

268

вого железа (при алкоголизме, интоксикациях), либо - повышенного поступления железа в организм с продктами питания или железосодержащими лекарственными препаратами, либо следствием избыточного гемолиза эритроцитов.

Порфирия характеризуется накоплением в клетках уропорфириногена I, порфобилина, порфириногенов. Одной из частых причин порфипии является дефицит или низкая кинетическая активность ферментов метаболизма порфиринов (в частности, уропорфириноген-III-косинтетазы) наследственного или приобретенного характера.

Большинство других разновидностей гемоглобиногенных диспигментозов (гемосидероз, гемомеланоз) являются следствием избыточного накопления пигметов в клетках в связи с повышенным гемолизом эритроцитов различного генеза (при инфекциях, интоксикациях, переливании иногруппной крови, резус-конфликте и др.).

Протеиногенные (тирозиногенные) диспигментозы проявляются усилением или ослаблением пигментации тканей (локального или общего характера) продуктами метаболизма тирозина.

Усиление пигментации нередко является следствием избытка в клетках меланина (меланоз, от греч. melas - темный, черный). Наблюдается при надпочечниковой недостаточности, обусловленной уменьшением их массы, например при туберкулезном или опухолевом поражении; при аденоме гипофиза, гипертиреоидизме, опухолях яичников. Считают, что избыток меланина в клетках является результатом его повышенного синтеза из тирозина вместо адреналина. Процесс меланинообразования потенциируется АКТГ, уровень которого повышен в условиях дефицита адреналина в крови.

Накопление пигмента охроноза (от греч. ochros - желтый, желтоватый) в клетках наблюдается при первичной (наследственной) ферментопатии, характеризующейся недостаточностью энзимов метаболизма тирозина и фенилаланина. При этом гиперпигментация носит местный или распространенный характер. Пигмент накапливается в клетках тканей носа, ушных раковин, склер, трахеи, бронхов, сухожилий, хрящей и др.

Ослабление пигментации тканей или отсутствие пигмента в их клетках (альбинизм, от лат. albus - белый) также может быть первичного или вторичного происхождения. При альбинизме меланин отсутствует в клетках кожи, радужки глаз, в волосах. Причиной этого чаще всего является наследственно обусловленное отсутствие в клетках фермента тирозииназы. В случае местного уменьшения пигментации, например кожи (лейкодерма, витилиго) существенное значение имеет вторичное нарушение обмена меланина в связи с нейроэндокринными нарушениями его регуляции (при гипоинсулинизме, снижении уровня гормонов паращитовидных желез ), вследствие образова-

269

ния антител к меланину либо в результате повышенного разрушения меланоцитов при воспалении или некрозе тканей.

Липидогенные диспигментозы, характеризующиеся чаще всего увеличением в клетках количества пигментов липидного или липопротеидного характера (липофусцина, гемофусцина, липохромов, цероида). Все эти пигменты весьма сходны по основным физическим и биохимическим свойствам. У человека обычно встречаются различные варианты местного липофусциноза наследственного (реже) или приобретенного (чаще) происхождения.

Считается, что основными причинами приобретенного липофусциноза являются гипоксия тканей, дефицит в организме витаминов, белка, отдельных видов липидов. Наиболее часто он развивается в пожилом и старческом возрасте, у людей с хроническими "обменными" заболеваниями.

Наследственные и врожденные липофусцинозы характеризуются накоплением избытка липофусцина в клетках, сочетающимся обычно с ферментопатиями (т.е. эти липофусцинозы являются вариантом болезней накопления - тезаурисмозов). Примерами этих болезней могут быть нейрональные липофусцинозы (отложение избытка липофусцина в нейронах, что сочетается со снижением интеллекта, зрения, слуха, развитием судорог); печеночные липофусцинозы, сочетающиеся с нарушениями обмена билирубина, обусловленными наследственными дефектами ферментов транспорта глюкоронизации желчных пигментов.

Минеральные дистрофии. Проявляются значительным уменьшением или увеличением сордержания минеральных веществ в клетках. Наибольшее значение имеют нарушения обмена соединений кальция, калия, железа, цинка, меди. Их ионизированные и молекулярные фракции участвуют в процессах регуляции проницаемости мембран клеток, активности ферментов, формирования потенциала покоя и действия, реализации действия гормонов и нейромедиаторов, электромеханического сопряжения в в миоцитах и многих других.

Минеральные дистрофии характеризуются накоплением избыточного содержания в клетках молекулярных или ионизированных фракций катионов (например, кальцинозы, сидерозы, отложения меди при гепатоцеребральной дистрофии) или уменьшением их содержания.

Одной из наиболее распространенных у человека разновидностей клеточных минеральных дистрофий является кальциноз - накопление ("отложение") избытка солей кальция в клетках. Кальциноз может носить общий или местный характер. На "территории" клетки в наибольшей мере соли кальция накапливаются в митохондриях, лизосомах (фаголизосомах), в канальцах саркоплазматической сети. Основной причиной клеточного кальциноза является изме-

270

нение физико-химических свойств гиалоплазмы клетки (например, внутриклеточный алкалоз), сочетающееся с абсорбцией кальция. Наиболее часто отмечается кальциноз клеток миокарда, эпителия почечных канальцев, легких, слизистой желудка, стенок артерий.

К числу дистрофий относят также тезаурисмозы (от греч. thesaurisoнакопление, поглощение, наполнение). Они характеризуются накоплением избытка различных веществ в клетках, что сопровождается нарушением их структуры и функции, а также - интенсивности и характера метаболических и пластических процессов в них.

Практически все тезаурисмозы - результат наследственной патологии ферментов, передающихся, как правило, по аутосомно-рецессивному типу. Наследуемые изменения в генетической программе обусловливают дефект ферментов ( лизосомальных, мембраносвязанных, свободных). Следствием этого является нарушение метаболизма в клетке, обусловливающее накопление в ней продуктов неполного или аномального расщепления субстратов.

В зависимости от биохимической структуры накапливающихся в клетках веществ тезаурисмозы разделяют на липидные (липидозы), гликогеновые (гликогенозы) аминокислотные, нуклеопротеидные, мукополисахаридные, муколипидные. Наиболее распространенными разновидностями тезаурисмозов являются липидные и гликогеновые.

Дисплазии (от dys - нарушение, расстройство + греч. plasis - образую) - общее название нарушений процесса развития (дифференцировки, специализации) клеток, проявляющихся стойким изменением их структуры и функции, что ведет к расстройству их жизнедеятельности.

Причинами дисплазий являются факторы физического, химического или биологического характера, повреждающие геном клетки. При этом нарушается генетическая программа клеток или механизмы ее реализации. Именно это обусловливает стойкие и, как правило,, наследуемые от клетки к клетке изменения в отличие от дистрофий, которые нередко носят временный, обратимый характер и могут устраняться при прекращении действия причинного фактора.

Основным механизмом дисплазий является расстройство процесса дифференцировки, который заключается в формировании структурной и функциональной специализации клетки. Клеточная дифференцировка определяется в основном генетической программой. Однако реализация этой программы в существенной мере зависит от сложных взаимодействий ядра и цитоплазмы, микроокружения клетки, влияния на нее БАВ и многих других факторов. Именно поэтому даже при одном и том же изменении в геноме различных клеток проявления дисплазий могут носить "разноликий характер".