патфиз учебник новый

291

весьма распространены в определенной местности (например, рак желудка обычен в Японии и Аргентине, а рак пищевода - в Юго-восточном Китае).

4.Обычно пролиферация клеток в метастазе происходит быстрей, чем в первичной опухоли.

Пути опухолевой экспансии

Существуют следующие пути распространения опухолей:

1.Прямая инвазия (прорастание) в окружающие ткани.

2.Метастазирование (рост опухоли того же гистологического строения на расстоянии от первичного (материнского) новообразования.

Темп опухолевого роста и прогноз

Скорость роста и тип метастазирования - важные факторы, определяющие методы терапии и прогноз заболевания.

По темпу роста выделяют:

1.Быстрорастущие опухоли, включая острые лейкозы, мелкоклеточный рак легкого и лимфомы в целом хорошо поддаются химиотерапии и лучевому лечению.

2.Медленно растущие опухоли (например, саркомы низкой степени злокачественности) устойчивы к химиотерапии. Наиболее эффективные методы их лечения - хирургическое удаление или облучение.

Одним из методов оценки скорости роста опухоли является метод проточной цитометрии, позволяющий выявить процент клеток в S-фазе клеточного цикла, позволяет оценить темп опухолевого роста. Определение S-фазы особенно полезно для предсказания прогноза рака молочной железы в ранней стадии развития и для оценки необходимости адъювантной терапии больных раком молочной железы, не метастазирующим в регионарные лимфатические узлы.

Стадии рака

Стадия злокачественного роста - прогностически важное понятие, отражающее степень злокачественности и агрессивности опухоли. Определение стадии новообразования включает оценку его размеров, степень поражения регионарных лимфатических узлов, наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Стадия опухолевого роста определяется для:

1.Оценки прогноза. Считается, что опухоль в 1-й стадии имеет благоприятный прогноз. В последующих стадиях он значительно прогрессирующе ухудшается.

292

2.Для выбора оптимального метода лечения. Распределение всех солид-

ных опухолей по стадиям основано, главным образом, на анатомическом размере новообразования. Определение стадии болезни играет решающую роль в выборе последовательности местного, регионарного и системного подходов к лечению, а также при составлении плана комбинированной терапии.

3.Для классификации опухолей TNM (от Tumor - опухоль, Node – узел

(лимфатический), Metastasis - метастазы):

Так для рака желудка имеется следующая классификация.

Т характеризует первичную опухоль:

Т0 - признаки первичной опухоли отсутствуют.

Тis - (in sity) опухоль в первичном очаге малигнизации (в пределах слизистой оболочки).

Т1 - опухоль в пределах слизистой и подслизистой оболочек. Т2 - затронута серозная оболочка.

Т3 - опухоль прорастает через серозную оболочку, соседние органы не затронуты.

Т4 - опухоль прорастает в соседние органы (прямое распространение).

N характеризует вовлеченность лимфатических узлов в метастазирование:

N0 - метастазы в лимфатических узлах отсутствуют.

N1 - только перигастральные лимфатическме узлы не далее 3 см от первичной опухоли.

N2 - только регионарные лимфатические узлы дальше 3 см от опухоли, но удаляемые при операции.

N3 - вовлечены другие внутрибрюшные лимфатические узлы.

М описывает отдаленные метастазы:

М0 - отдаленные метастазы отсутствуют. М1 - наличие отдаленных метастазов.

Определение стадии опухолевого процесса

Определение стадии необходимо для выбора адекватного лечения, формулирование прогноза, а также для представления результатов оценки опухолевого роста в стандартизированной форме.

Стадия 0 - Тis, N0, M0. Стадия 1 - Т1, N0, М0.

293

Стадия 2 - Т2 или Т3, N0, М0.

Стадия 3 - Т1-3, N1 или N2, М0.

Стадия 4 - любая Т и любые N при наличии М1.

Патогистологическая классификация рТNМ

рТ - первичная опухоль.

рТis - преинвазионная карцинома (carcinoma in situ)

рТ0 - при гистологическом исследовании признаки первичной опухоли не обнаружены.

рТ1, рТ2, рТ3, рТ4 - степени распространения первичной опухоли, установленные во время хирургического вмешательства и гистологического исследования препарата.

рТх - степень инвазии опухоли не определяется во время операции и при гистологическом исследовании.

рN - регионарные лимфатические узлы.

рN0 - инвазия регионарных лимфатических узлов отсутствует. рN1, рN2, рN3 - степени инвазии регионарных лифатических узлов. рNх - степень инвазии не поддается оценке.

рМ - отдаленные метастазы.

рМ0 - отдаленные метастазы отсутствуют. рМ1 - имеются отдаленные метастазы.

рМх - отдаленные метастазы не поддаются определению.

Дополнительные символы ТNМ

G - степень диференцировки опухолевых клеток: G1 - высокая;

G2 - средняя;

G3 - низкодифференцированная или недифференцированная опухоль; Gх - степень дифференцировки не поддается оценке.

L - инвазия лимфатических сосудов: L0 - нет признаков инвазии;

L1 - инвазия поверхностных лимфатических сосудов; L2 - инвазия глубоких лимфатических сосудов;

Lх - инвазия лимфатических сосудов не установлена.

V - инвазия вен:

294

V0 - вены не содержат опухолевых клеток;

V1 - опухолевые клетки обнаружены в близлежащих венах; V2 - опухолевые клетки обнаружены в отдаленных венах; Vх - инвазия вен не поддается оценке.

r - рецидив (ставят перед соответствующим обозначением).

P - глубина прорастания опухоли в стенку кишки (определяют при гистологическом исследовании операционного препарата):

P1 - опухоль инфильтрирует только слизистую оболочку кишки;

P2 - опухоль инфильтрирует только подслизистую оболочку, но не мышечную оболочку кишки;

P3 - опухоль инфильтрирует мышечную оболочку кишки (без поражения серозной оболочки);

P4 - опухоль прорастает все оболочки стенки кишки и выходит за ее пределы.

Определение стадии опухолевого роста

Для точного определения стадии опухолевого процесса предложены следующие критерии:

1.Клиническая оценка. Включает все имеющиеся данные, в том числе полученные до начала лечения с помощью физикальных методов, рентгенографии, лабораторных тестов, эндоскопии, других инвазивных и неинвазивных методов. Методы исследования определяют в соответствии с особенностями течения опухолевого заболевания и его клинических проявлений. При диагностике и лечении рака обязательно проводят биопсию новообразования.

2.Патогистологическая оценка опухоли. Основана на гистологических данных, имевшихся до начала лечения в сравнении со сведениями, полученными при исследовании ткани опухоли, взятой при хирургическом вмешательстве.

3.Повторная клиническая оценка. Применяется для определения особенностей опухолевого роста перед дополнительным лечением (если предшествующая терапия была неэффективна).

Опухолевые маркеры

Опухолевые маркеры - преимушественно нормальные дифференцировочные антигены (Аг) гликопротеиновой или гликолипидной природы. Опухолеспецефических антигенов в строгом смысле слова не существует. Однако число дифференцированных Аг многократно увеличивается при росте опухоли. Поэтому эти маркеры используют как дополнение к гистологической оценке

295

новообразования, для выделения лиц с высоким риском возникновения злокачественных опухолей, контроля эффективности терапии и прогнозирования их рецидивирования. В тест системах при помощи специфических моноклональных АТ оценивают концентрации циркулирующих онкомаркеров в биологических жидкостях организма и их тканевую экспрессию in situ. При цитологической диагностике особенно в случае опухолей из кроветворных клеток, широко используются дифференцировочные АГ (СD-маркеры), число которых более ста.

Выделяют:

1.Клеточно-специфичные маркеры. Многие опухолевые клетки сохраняют способность к экспрессии веществ, специфичных для их нормальных предшественников. Например, для аденокарциномы предстательной железы характерна высокая активность кислой фосфатазы, простатического типа, а также экспрессия простатоспецифического Аг.

2.Эмбриональные и плодные Аг. Некоторые органные опухоли экспрессируют вещества, в норме синтезирующиеся в онтогенезе. Например, гепатоцеллюлярная карцинома и герминомы секретируют альфафетопротеин (АФП), рак ЖКТ - карциноэмбриональный Аг.

3.Цитоплазматические промежуточные филаменты. Выявление марке-

ров цитоскелета, особенно при помощи моноклональных АТ к разным типам промежуточных филаментов - один из наиболее ценных и точных методов диагностики. Например, разные эпителиальные клетки экспрессируют различные кератины. Это же свойство сохраняют карциномы. Саркомы экспрессируют виментин - маркер клеток мезенхимного генеза. В карциномах АТ к виментину обнаруживаются только в соединительнотканных клетках и в стенке кровеносных сосудов.

4.Дифференцированные антигены. У 2-10% больных имеется метастазы рака при необнаруженном первичном опухолевом очаге более того, в 1520% случаев даже на аутопсии не находят первичный опухолевый очаг). В таких случаях важное значение для диагностики первичного очага и последующей направленной терапии приобретает типирование (чаще иммунотипирование) клеток метастазов. Имеются некоторые иммунные и сывороточные маркеры, присущие ряду клеточных типов (см. табл. 16.1)

296

Таблица 16.1

Иммунные и сывороточные опухолевые маркеры

Иммуномаркеры опухолей

Для идентификации иммуномаркеров наибольшее распространение получили методы иммуноферментного анализа. Некоторые опухолевые иммуномаркеры приведены в таблице 16.2.

Примечание: AFP - α-fetoprotein; CEA - carcino-embryonic antigen; HCG - human chronic gonadotropin - ХГТ; NSE - neuron-specific enolase - нейроспецифическая энолаза; PAP - prostate-specific antigen -

специфический Аг предстательной железы; SCC - squamous cell carcinoma antigen - антиген плоскоклеточной карциномы; ТРА - tumor-derived polipehtide antigen - полипетидный Аг опухолево-

го происхождения.

Онкогенез

Причиной опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) - снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.

Генетическая предрасположенность. Существует не менее 300 так назы-

ваемых семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев гене-

299

внешней среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25-30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определенно являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин, бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис-(хлор-метил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и легких.

Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ:

1.Органические соединения:

нитрозосоединения;

аминоазосоединения;

эпоксиды;

афлотоксины;

полициклические ароматические углеводороды;

гетероциклические ароматические углеводороды;

ароматические амины и амиды.

2.Неорганические соединения:

экзогенные:

мышьяк;

хроматы;

кобальт;

окись бериллия.

эндогенные:

желчные кислоты;

эстрогены;

некоторые аминокслоты (тирозин, триптофан);

липопероксидные соединения.

Они образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ.

300

Этапы химического канцерогенеза. Сами по себе потенциально канцеро-

генные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физи- ко-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.

Считают, что конечными канцерогенами являются:

алкилирующие соединения;

эпоксиды;

диолэпоксиды;

свободнорадикальные формы ряда веществ.

По-видимому они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.

Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза:

1.инициации;

2.промоции.

Этап инициации. На данном этапе происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы еще называют протоонкогенами).

Возможны 2 варианта взаимодействия:

1.геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена;

2.эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка еще не имеет опухолевого фенотипа (ее называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже не обратим.

Инициированная клетка становится _иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality-вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений . (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:

1. осуществляется экспрессия онкогена;