патфиз учебник новый

441

пансия клона малигнизированных B- или Т-лимфоцитов.

Необходимым условием образования и секреции иммуноглобулинов B- лимфоцитами или экспресии рецептора наружной клеточной мембраны Т- клеток является перестройка генов, в ходе которой удаление интронов и соединение экзонов ведет к транскрипции с образованием информационной рибонуклеиновой кислоты, присутствующей только в иммунокомпетентных клетках определенного клона. Если малигнизированные клетки способны к образованию иммуноглобулинов или экспрессии на клеточной поверхности рецепторов Т-лимфоцитов, то с кровью при лимфоме преимущественно циркулируют иммунокомпетентные клетки одного идиотипа. При этом идиотип представляет собой результат экспрессии генетического материала.

Лимфопролиферативные заболевания и лимфомы - это болезни, ведущим звеном патогенеза которых является неограниченная клеточная пролиферация лимфоидных (в том числе и озлокачествелнных) клеток.

Малигнизация клеток иммунной системы на определенном этапе клеточной дифференциации, клональная экспансия озлокачествленных клеток (см. вопрос, посвященный лейкозам) могут быть причинами лейкозов, лимфом и миелом.

Одним из механизмов перехода лимфоцитов из состояния покоя в последующие фазы клеточного цикла является усиление экспрессии онкогена c- myc.

Свое уникальное свойство образовывать и высвобождать специфические по отношению к определенному антигену иммуноглобулины (экспрессировать поверхностные рецепторы), обладающие паратопами комплементарными по отношению к эпитопам определенных иммуногенов, В-клетки и Т- лимфоциты приобретают через перестройку своего генетического материала. Предположительно процесс перестройки может расстраивать, а ее результат извращать транслокация протоонкогена c-myc. В результате расстройств и извращений возникает неограниченная клеточная пролиферация определенного клона лимфоидных клеток.

Перестройку определяют как рекомбинацию генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. Рекомбинация - это процесс соединения (сплайсинга) экзонов, в результате которого гены В-клетки и Т-лимфоцита приобретают способность экспрессировать высокоспецифичные по отношению к определенным антигенам иммуноглобулины и поверхностные рецепторы.

Последовательность перестройки иммуноглобулиновых генов в ходе клеточной дифференциации лимфоидных клеток можно представить в виде трех этапов:

1.Сначала соединяются D и J сегменты участков иммуноглобулиновых генов на материнской и на отцовской хромосоме, которые кодируют тяже-

442

лые цепи иммуноглобулинов (соответствующие части рецепторов Т- лимфоцита).

2.На одной из хромосом происходит сплайсинг сегментов V c объединенными уже на одной из хромосом в ходе первого этапа рекомбинации сегментами D и J. Если данные этап рекомбинации не приводит к образования генетического материала, с которого может быть произведено транскрибирование (соседние сегменты соединяются со сдвигом рамки считывания или с образованием стоп-кодона после точки сплайсинга), рекомбинация сегментов V, D и J происходит на другой (парной) хромосоме. Если повторная рекомбинация приводит к образованию генетического материала, с которого уже возможно транскрибирование, то предшественница В-клетки на пути клеточной дифференциации приобретает способность экспрессировать цитоплазматические мю-цепи.

3.Следующий этап рекомбинации происходит в генетическом локусе легких каппа-цепей и состоит в рекомбинации (сплайсинге) находящихся там сегментов генов каппа-цепей V и J сначала в одной хромосоме, а затем в другой. Если рекомбинация в двух аллелях не даст транскрибируемой последовательности нуклеотидов, то аналогичная рекомбинация происходит в аллелях генов лямбда-цепей.

4.Начало синтеза иммуноглобулинов M посредством действия еще не вполне идентифицированного механизма блокирует рекомбинацию и подавляет экспрессию той альтернативной формы гена, в которой к моменту начала синтеза иммуноглобулинов не произошло продуктивной (то есть дающей возможность транскрибирования) рекомбинации.

Неограниченная экспрессия c-мус как фактора выхода лимфоидных клеток из состояния покоя и инициации неограниченной клеточной пролиферации в ходе неблокируемого клеточного цикла, определяет патологическое и постоянно интенсивное размножение соответствующего клеточного клона. Механизмом трансформации гена c-мус из протоонкогена в онкоген является реципрокная транслокация (обмен хромосомами своими участками) данного гена. В результате транслокации ген c-мус становится рядом с геном тяжелой цепи, расположенным на четырнадцатой хромосоме. Эти два гена соединяются таким образом, что их транскрипция идет в противоположном направлении, и транскрипция онкогена происходит, начиная с его промоторов, а не с промоторов гена мю-цепи. Возможны и другие варианты транслокации онкогена.

С-мус - это не единственный ген, трансформация которого связана с малигнизацией лимфоидных клеток и развитием лейкоза.

Большинство лимфом и лейкозов характеризуют хромосомные аберрации, при которых возможны транслокации генов, расположенных вблизи генов иммуноглобулинов и поверхностных рецепторов T-клеток.

444

Снижение образования нейтрофилов может быть наследственным. Известна моногенная болезнь, наследуемая по доминантному типу, при которой не происходит нормального образования предшественников полиморфонуклеаров из стволовых клеток. При синдроме Костмана, который как менделирующее заболевание наследуется по рецессивному типу, клеточная дифференциация предшественников нейтрофилов из стволовых клеток не блокирована, но гибель клеток-предшественниц происходит до образования промиелоцитов. Часть клеток не погибает, но клеточная дифференциации блокируется на этапе до образования промиелоцитов. Циклическая нейтропения - наследственная болезнь, при которой содержание нейтрофилов в циркулирующей крови периодически падает до нуля, а затем возвращается на нормальный уровень через каждые три недели. Следует заметить, что данный список наследственных болезней как причин нейтропении является далеко не полным.

Цитотоксическая терапия (направленная на гибель злокачественных клеток) может вызывать нейтропению.

Нейтропения может быть следствием лучевого поражения костного мозга.

Идиосинкразия к отдельным лекарственным средствам также может приводить к нейтропении вследствие падения образования полиморфонуклеаров костным мозгом. При этом лекарство у основной части больных не вызывает снижения образования клеток-предшественниц нейтрофилов и обладает данным побочным эффектом при лечении больных с идиосинкразией.

Предположительная причина нейтропении при острых лейкозах - озлокачествленная стволовая клетка распознается организмом в качестве нормальной, не элиминируется, и образование нормальных нейтрофилов падает.

При дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты количество клеток предшественниц нейтрофилов в костном мозге увеличивается, но из-за дефектов образования дезоксирибонуклеиновой кислоты клетки-предшественники погибают в костном мозге и клеточной дифференциации до зрелых форм нейтрофилов не происходит.

Нейтропения из-за повышенной деструкции нейтрофилов, циркулирующих с кровью

При идиопатической нейтропении система иммунитета образует аутоантитела (обычно иммуноглобулины G), которые, соединяясь с поверхностными антигенами нейтрофилов, покрывают полиформонуклеары. Иммуноглобулины начинают играть роль опсонинов, и покрытые аутоантителами нейтрофилы подвергаются фагоцитозу мононуклеарными фагоцитами.

Неонатальная нейтропения - это результат фиксации на поверхности нейтрофилов младенца антител матери. Образование иммунной системой матери

445

антител, взаимодействующих с нейтрофилами младенца, - это результат антигенной стимуляции системы иммунитета во время предыдущей беременности или антигенами нейтрофилов перелитой матери крови. Материнские антитела проникают через плаценту, где соединяются с полиморфонуклеарами плода, что обуславливает нейтропению. После элиминации из организма младенца материнских аутоантител неонатальная нейтропения подвергается обратному развитию, то есть является транзиторной (временной).

Повышенная деструкция нейтрофилов, циркулирующих с кровью, может быть результатом аутоиммунной реакции в результате фиксации молекулярных составляющих лекарственных средств в качестве гаптенов на поверхности нейтрофилов. Кроме того, присоединение антител к поверхности нейтрофилов как причина нейтропении может происходить следующим образом: антитело соединяется с лекарством, циркулирующим с кровью, а лекарство фиксируется на наружной клеточной мембране полифорфонуклеаров.

При синдроме Фелти, который составляют ревматоидный артрит, нейтропения и спленомегалия, образуются антитела не только к нейтрофилам, циркулирующим с кровью (повышенная деструкция зрелых нейтрофилов, которые содержит кровь), но и к предшественникам нейтрофилов в костном мозге (сниженное образование полиморфонуклеаров костным мозгом).

Тяжелая гнойная инфекция обуславливает нейтропению через повышенную деструкцию полиморфонуклеаров при неспецифической защитной воспалительной реакции.

Псевдонейтропения

Псевдонейтропения может возникнуть на начальной стадии развития защитной системной воспалительной реакции и представляет собой следствие перемещения нейтрофилов из циркулирующего в маргинальный пул.

Сниженное высвобождение нейтрофилов из костного мозга

Действие данной причины нейтропении происходит при наследственной болезни “синдроме ленивых лейкоцитов”. Это заболевание в частности характеризуют нарушение функционального состояния внешне нормальный зрелых форм полиморфонуклеаров, в результате которого данные клетки теряют способность выходить из костного мозга в циркулирующую кровь.

Нейтропения это всегда состояние сниженной резистентности к инвазии в организм болезнетворных микроорганизмов. Резистентность падает из-за дефицита основных клеточных эффекторов неспецифической защитной воспалительной реакции.

446

Тромбоцитопения. Определение и наиболее частые причины

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - аутоиммунное заболевание, ведущее звено патогенеза которого - образование аутоантител к аутоантигенам тромбоцитов больного. Аутоантитела, покрывающие тромбоциты, играют роль опсонинов. При этом соединение тромбоцита с мононуклеарным фагоцитом происходит через взаимодействие его Fcфрагмента c соответствующим рецептором на наружной клеточной поверхности мононуклеара. Когда экзогенные иммуноглобулины связываются своими Fc-фрагментами с Fc-рецепторами мононуклеарных фагоцитов, то данные клетки теряют способность подвергать деструкции тромбоциты, покрытые аутоантителами-опсонинами.

Под тромбоцитопенией понимают снижение содержания тромбоцитов в циркулирующей крови до уровня более низкого, чем 100-150 000/мм3 вследствие сниженного образования кровяных пластинок костным мозгом, их повышенной утилизации при тромбоцитарном гемостазе и тромбообразовании, а также в результате дефектов клеточной дифференциации клеток предшественниц и расстройств внутриклеточного обмена.

Сниженное образование тромбоцитов (“амегакариоцитарная тромбоцитопения”) характеризуется снижением числа мегакариоцитов в костном мозге. При нормальном числе мегакариоцитов их содержится 3-7 в поле зрения при малом увеличении микроскопа. Снижение образования мегакариоцитов может быть избирательным или происходит одновременно с падением содержания в костном мозге других предшественников зрелых клеток крови на пути клеточной дифференциации (неизбирательная амегакариоцитарная тромбоцитопения).

Врожденную тромбоцитопению вследствие сниженного образования тромбоцитов костным мозгом выявляют у пациентов с синдромами Фанкони, Вискота-Олдрича, другими наследственными заболеваниями. Кроме того, врожденная тромбоцитопения может быть следствием вирусных инфекций плода при внутриутробном развитии. У части младенцев с амегакариоцитарной тромбоцитопенией она представляет собой результат побочного действия диуретиков группы тиазидов, назначенных матери во время беременности.

Приобретенная тромбоцитопения вследствие низкого образования тромбоцитов костным мозгом нередко характеризует синдром апластической анемии (панцитопении, см. соответствующий экзаменационный вопрос). В данном случае тромбоцитопения может быть следствием влияния на костный мозг ионизирующего излучения и побочного действия цитотоксических средств, которые применяют для лечения больных злокачественными заболеваниями. Некоторые из лекарственных средств обладают свойством избирательного

447

подавления образования мегакариоцитов и соответственно кровяных пластинок костным мозгом: препараты на основе эстрогенов и др.

Патологическая клеточная инфильтрация костного мозга при остром лейкозе, лимфомах, Ходжкинской лимфоме и гранулематозных болезнях также может быть причиной приобретенной тромбоцитопении вследствие сниженного образования мегакариоцитов костным мозгом. Метастазы злокачественных новообразований в костный мозг - это еще одна из причин приобретенной тромбоцитопении, обусловленной низким образованием мегакариоцитов костным мозгом.

Увеличенная деструкция тромбоцитов, циркулирующих с кровью, может быть следствием аутоиммунного поражения кровяных пластинок или представлять собой следствие других причин, то есть быть неиммунопатологической.

Чаще всего неиммунопатологическая тромбоцитопения представляет собой следствие спленомегалии. В физиологических условиях селезенка содержит одну треть общего числа кровяных пластинок, циркулирующих с кровью. При увеличении селезенки не всегда возрастает селезеночный пул кровяных пластинок. У части пациентов селезеночный пул тромбоцитов возрастает, и развивается тромбоцитопения. При тромбоцитопении вследствие спленомегалии образование мегакариоцитов в костном мозге, а значит и продукция тромбоцитов не нарушены. Спленомегалия как причина тромбоцитопении возникает при циррозе печени, болезни Ходжкина, синдроме Фелти (ревматоидный артрит со спленомегалией и лейкопенией), при лимфомах и хронических заболеваниях воспалительной природы с гранулематозом. Другими причинами тромбоцитопении вследствие повышенной деструкции тромбоцитов в циркулирующей крови являются диссеминированное внутрисосудистое свертывание и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - это синдром, который характеризуют тромбоцитопения, гемолитическая анемия при патологических изменениях стенок микрососудов, периодические неврологические расстройства, которые нередко сочетаются с лихорадкой и патологическими изменениями почек. Симптомами данного заболевания являются фрагментация эритроцитов в мазках периферической крови, повышение содержания в сыворотке крови ретикулоцитов и активности в ней лактатдегидрогеназы. Кроме того, при микроскопии кожи и слизистых оболочек десен выявляют окклюзию микрососудов фрагментами эритроцитов и патологические изменения их стенок (внутрисосудистые гиалиновые отложения). Гемолиз при тромботической тромбоцитопенической пурпуре может быть причиной преренальных почечной недостаточности и азотемии (гемолитико-уремический синдром).

Патологически интенсивная утилизация тромбоцитов может быть следствием реакции крови на ее соприкосновение с поверхностью искусственного клапана сердца или в ответ на активацию эндотелиальных клеток и обнажение су-

448

бэндотелиальных структур у хирургических больных, перенесших операции на венечных артериях и других сосудах. Длительные профузные кровотечения из раневых поверхностей как фактор активации внутреннего первичного гемостаза и тромбообразования через повышенную утилизацию тромбоцитов приводят к тромбоцитопении.

Системная воспалительная реакция, в том числе и при специфических инфекциях (тиф и паратифы, малярия) приводит к повышенной утилизации тромбоцитов не только через системные активацию эндотелиальных клеток и обнажение субэндотелиальных структур как причин диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Свою роль в развитии тромбоцитопении тут играет системная активация клеток системы мононуклеарных фагоцитов.

Патогенез анемий, обусловленных нарушениями синтеза гемоглобина и нарушениями обмена железа.

Железодефицитные анемии

Чаще всего дефицит железа в организме обуславливает кровопотеря, в результате которое возникает несоответствие поступления железа в организм с пищей уровню его утилизации при образовании эритроцитов.

В частности к железодефицитным анемиям могут приводить: кровоизлияния из сосудов, поврежденных при образовании пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, менструальная кровопотеря. Иногда у новорожденных и детей интенсивность эритропоэза преобладает над поступлением в организм железа, что вызывает анемию без кровопотери.

Анемии вследствие хронического воспаления

У больных с длительными (более одного месяца) воспалительными заболеваниями нередко возникает анемия. При этом тяжесть анемии находится в прямой связи с продолжительностью и выраженностью воспаления. Болезни, которые наиболее часто приводят к анемии такого происхождения, – это подострый бактериальный эндокардит, остеомиелит, абсцесс легкого, туберкулез и пиелонефрит. Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит и др.) также характеризуют хроническое вуоспаление и анемия.

Одной из причин анемии у больных со злокачественными новообразованиями является связанное с ними хроническое воспаление.

Анемию, обусловленную хроническим воспалением, вызывают:

1.Угнетение эритропоэза из-за длительной его стимуляции цитокинами (колониестимулирующими факторами), образуемыми и высвобождаемыми

449

активированными клеточными эффекторами хронического воспаления.

2.Несостоятельность компенсации снижения продолжительности жизни эритроцитов.

При анемиях вследствие хронического воспаления снижение содержания железа в эритробластах является следствием нарушения его доставки к развивающимся клеткам эритроидного ростка костного мозга. Недостаток железа приводит к гипохромии и микроцитозу эритроцитов. Дефицит железа, доступного для синтеза гемоглобина, ведет к росту содержания в эритроцитах протопорфирина. Массу железа, доступную для эритропоэза, несмотря на его нормальное содержание в организме, снижает избыточная системная активация мононуклеарных фагоцитов, а также увеличение их гиперплазия. В результате гиперплазии и гиперактивации в системе мононуклеарных фагоцитов происходит избыточный захват железа активированными мононуклеарами, которые обладают повышенной способностью поглощать данный микроэлемент. Повышенная способность мононуклеаров поглощать железо во многом связана с высокой концентрацией в циркулирующей крови интерлейки- на-1, которая растет при хроническом воспалении. Под действием интерлей- кина-1, циркулирующего с кровью в повышенной концентрации, нейтрофилы всего организма интенсивно высвобождают лактоферрин. Этот протеин связывает свободное железо, высвобождаемое при деструкции отмирающих красных кровяных клеток, и в повышенных количествах транспортирует его к мононуклеарам, которые захватывают и удерживают данный микроэлемент. В результате эритропоэз угнетается, что обусловлено снижением доступности железа дли образования эритроидных клеток.

Предположительно одним из звеньев патогенеза анемий из-за хронического воспаления можно считать избыточную деструкцию эритроцитов как результат гиперактивации и гиперплазии в системе мононуклеарных фагоцитов. О ней свидетельствует укорочение жизни почти нормальных эритроцитов, патологические изменения которых сводятся к сниженному содержанию железа и росту содержания протопорфирина.

Сидеробластные анемии

Данные анемии связаны с нарушениями синтеза гема как компонента гемоглобина. Нарушения синтеза гемоглобина при сидеробластных анемиях характеризует накопление железа в митохондриях, находящихся вокруг ядра патологических эритроидных клеток (сидеробластов). Данные клетки образуют вокруг ядра клетки контур, напоминающий кольцо. Нарушения синтеза гема у больных с сидеробластными анемиями обуславливают гипохромию и микроцитоз.

Выделяют два вида сидеробластных анемий: