Марини. Медицина критических ситуаций

351

О вызванной цитратами гипокальциемии сообщалось как о проблеме, возникающей после массивных трансфузий, но даже в этих случаях она встречается редко.

Профилактическое введение кальция не рекомендуется, но при появлении признаков гипокальциемии определение ионизированного кальция представляется оправданным.

Поскольку цитрат применяется как средство против коагуляции большинства ком- понентов крови, может развиться алкалемия, так как в печени происходит преобразование цитрата в бикарбонат.

Пациенты с нормальной функцией печени способны к метаболизму больших коли- честв цитрата (до 20 единиц эритромассы в час), поэтому метаболический алкалоз, возни- кающий вследствие его вливания, обычно клинически не выражен и корригируется сам по себе.

КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ

Исследуется возможность замены крови извлеченным, очищенным и стабилизиро- ванным гемоглобином, а также созданными методом генной инженерии растворами гемо- глобина, однако они еще не готовы для клинического применения.

В прошлом растворы гемоглобина несли в себе существенный риск повреждения по- чечных канальцев, но в более современных препаратах эта проблема преодолена.

Ограниченное применение переносящих кислород растворов перфторуглерода при коронарной перфузии показало их перспективность, но пока нет доказательств безопасно- сти и эффективности систематического использования этих веществ.

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

1.Многих гемотрансфузий крови можно избежать, если уделять внимание мерам со- хранения ОЦК, включая ограничение лабораторных исследований самыми необходимы- ми.

2.Применение компонентов крови эффективно восполняет дефицит конкретных ин-

гредиентов и позволяет гораздо более рационально использовать ограниченные запасы крови, чем "цельная кровь".

3.Показатель гематокрита желательно поддерживать на уровне 30—40 %, а число тромбоцитов — 50 000 в 1 мм3 или выше в случае интенсивного кровотечения или при особенно высоком риске его возникновения.

4.Для контроля адекватности гемотрансфузий при обширном кровотечении необхо- димо прибегать к частым измерениям гематокрита, параметров коагуляции и числа тром- боцитов. В начале переливания лучше всего руководствоваться следующим эмпириче- ским отношением: 6 ЕД консервированных клеток/2 ЕД свежезамороженной плазмы/6 ЕД тромбомассы.

5. Несмотря на многочисленные меры предосторожности, гемотрансфузия все еще

сопряжена с существенным риском передачи инфекции и возникновения аллергической реакции.

352

ГЛАВА 15

Применение лекарственных средств

Основы ФАРМАКОКИНЕТИКИ

Многие врачи относятся к изучению фармакокинетики (наука о поглощении, распре- делении в организме и выведении из него лекарственных средств) и фармакодинамики (практическое применение фармакокинетики к пациенту) без энтузиазма, тем не менее понимание этих концепций необходимо для обеспечения качественной интенсивной те- рапии.

У тяжелобольного поглощение лекарственных средств изменено: они распределяют- ся в организме необычным образом, а выведение нередко ухудшено или ускорено.

Игнорирование этих особенностей грозит больному побочным действием, несоче- таемостью лекарственных препаратов и неэффективностью терапии.

Ключевыми в выборе дозы являются четыре главные концепции: биологическая дос- тупность, объем распределения (Vd), выведете и период полувыведения (t1/2).

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ

Если лекарственное средство вводят внутривенно, для тканей организма становится доступной вся доза.

Все другие пути введения уменьшают биологическую доступность, т. е. долю неме- таболизированного медикамента, достигающего кровообращения, в сравнении с общей введенной дозой.

Для применяемых внутрь лекарственных средств затруднение поглощения и метабо- лизм в печени — наиболее важные детерминанты биодоступности.

Утяжелобольных часто уменьшаются перистальтика и кишечный кровоток, которые

иизменяют поглощение.

Кроме того, многие применяемые внутрь лекарственные средства имеют сниженную биодоступность, потому что висцеральный кровоток на пути к большому кругу кровооб- ращения проходит сначала через печень — возможно, главный орган, обеспечивающий окончательное выделение лекарственных препаратов.

Тяжелое повреждение печени обычно увеличивает доступные концентрации перо- рально применяемых медикаментов из-за гепатоцеллюлярной дисфункции и портокаваль- ного шунта (особенно при циррозе).

Некоторые препараты, например фентанил, при подкожном введении избегают влия- ния печеночного "эффекта первого прохождения", что позволяет намного снизить эффек- тивную дозу анальгетика.

циклин, сукральфат) зависит от кислой желудочной среды.

Поэтому параллельное использование антигистаминных средств или антацидов мо- жет значительно уменьшить биодоступность.

Упациентов, получающих антациды, активированный уголь или препараты жел- чи, также очень часто формируются неактивные комплексы лекарственных средств.

Хотя перечислить все препараты, поглощение которых ограничено этими вещества- ми, невозможно, отметим, что ухудшается поглощение таких препаратов, как варфарин, теофиллин, дигоксин, n-ацетилцистеин, изониазид, тетрациклин, вальпроат, фенобар- битал, кар-бамазепин и фенитоин.

Нарушения перистальтики желудка и кишечника непредсказуемо влияют на погло- щение лекарственных средств.

Например, усиление перистальтики, вызванное метоклопрамидом, увеличивает по- глощение ацетаминофена и лития, но снижает абсорбцию циметидина и дигоксина.

Кровообращение в участке депонирования препарата (при внутримышечном или подкожном введении) или в слизистой оболочке кишечника также воздействует на по- глощение и биодоступность, что является ключевой проблемой при недостаточной перфу- зии.

После поглощения биодоступность может увеличиваться под влиянием взаимодейст- вия некоторых фармакологических веществ.

Убольшинства медикаментов свободная или не связанная с белком доля препарата составляет активную часть, поэтому совместное введение любых двух лекарственных

средств с высокими белковыми связями может привести к увеличению активности одного или обоих препаратов.

Часто это проявляется в потенцировании салицилатами действия варфарина, диазе- пама, фенитоина и толбутамида.

ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ

Лекарственные средства неравномерно распределяются среди внутриклеточного и внеклеточного пространства в соответствии с белковым составом плазмы, сердечным вы- бросом, проницаемостью сосудов и растворимостью в ткани.

Объем распределения (Vd) соотносит общее количество медикамента в организме с его концентрацией в плазме.

Знание Vd очень полезно для определения дозы лекарственных средств, особенно тех, которые распределяются во многих средах (например, лидокаин).

Результаты распределения объясняют такие явления, как ультрабыстрые наращива-

ние и прекращение влияния препарата и продление его действия при повторном введений (например, наркотики).

У пациента в критическом состоянии объем распределения гидрофильных лекарст- венных средств часто ненормально повышен из-за накопления большого количества вне- клеточной воды.

Для насыщения этого большого пространства может первоначально потребоваться высокая "загрузочная" поза медикамента.

Позже этот же объем препарата должен быть метаболизирован, чтобы влияние ле- карственного средства полностью прекратилось.

Таким образом, становится понятно, почему сначала лекарственное средство дейст- вует не сразу и почему тот же самый результат бывает продолжительным.

355

Обычно длительное применение и нарушение функции нескольких систем организма ведут к удлинению периода полувыведения.

Фактически клиницист в отделении интенсивной терапии должен с осторожностью относиться к характеристике "короткий период полувыведения" любого неоднократно вводимого пациенту лекарственного средства.

Примером может служить удлиняющийся период полувыведения, отмеченный при длительном применении мидазолама или фентанила.

Кроме того, период полувыведения в плазме не может точно отражать продолжи- тельность биологического эффекта: если препарат стойко удерживается тканями, про- должительное действие может быть обнаружено даже тогда, когда концентрация медика- мента в плазме приближается к нулю.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Дисфункция каждой из жизненно важных систем организма в большей или меньшей степени изменяет распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств.

Ниже рассматривается влияние недостаточности определенных систем на метабо- лизм лекарственного средства.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КРОВООБРАЩЕНИЯ

При циркуляторной недостаточности кровоток в коже, висцеральных органах и мышцах снижается, подчеркивая кровоснабжение мозга.

Пониженный сердечный выброс ухудшает поглощение лекарственного средства из подкожных, внутримышечных и желудочно-кишечных участков.

Хотя внутривенное введение предотвращает нарушение поглощения, меньший Vd

часто приводит к высоким уровням концентрации медикамента в крови немедленно после введения.

Например, обычные дозы лидокаина часто оказывают токсическое воздействие на

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Как основной орган метаболизма лекарственных средств и белковых образований плазмы печень играет ключевую роль в фармакокинетике.

Печеночная недостаточность угнетает синтез альбумина и других белков, вызывая падение концентрации соединенных с протеином лекарственных препаратов в плазме.

С другой стороны, концентрация в плазме свободного лекарственного средства мо- жет быть нормальной или увеличенной (классический пример — фенитоин).

Сниженный кровоток в печени нарушает клиренс лекарственного средства этим ор- ганом.

Портокавальный шунт (как при циррозе) уменьшает метаболизм "первого прохож- дения", тем самым увеличивая биодоступность.

Пациентов в нестабильном состоянии с изменчивым печеночным кровотоком или нарушенной паренхиматозной функцией бывает трудно лечить медикаментами, для которых характерен интенсивный метаболизм первого прохождения (например, дилтиаземом, морфием, нифедипином, пропранололом).

356

При нарушении печеночной функции избежать ее колебаний помогают препа- раты, разлагаемые и выводимые почками. (Например, оксациллин — логичная замена на- фциллина, а вместо векурония можно использовать панкуроний.)

Механическая желтуха повреждает способность печени концентрировать лекарст- венные средства (особенно антибиотики) в желчи.

Даже лекарственные средства, которые обычно легко проникают в желчь (например, ампициллин), не помогают при полной непроходимости желчных путей.

Лекарственная терапия может обусловить ложные результаты лабораторных иссле- дований, связанных с печенью: тетрациклин и внутривенные жировые эмульсии иногда завышают значения концентрации билирубина, а гидроксиэтилкрахмал — показатель амилазы.

Метронидазол и парааминосалициловая кислота создают искусственное завышение в показателях глютамин-щавелевоуксусной трансаминазы.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Дозировку многих лекарственных средств (например, аминогликозидов, ациклови- ра, циклоспорина) необходимо менять, чтобы предотвратить накопление исходных средств или их метаболитов.

Не выводимые почками препараты часто с успехом заменяют на те, что удаляются почками (например, квинолоны на аминогликозиды).

Почечная недостаточность нередко сопровождается уменьшенной кон- центрацией альбумина и снижением связанных белков. Как и при печеночной недостаточ- ности, эти изменения могут привести к низкой общей концентрации лекарственных средств в плазме при нормальном уровне свободной фракции препарата.

Выведение большинства медикаментов почками пропорционально скорости клубоч- ковой фильтрации, которая в свою очередь зависит от выведения креатинина.

В установившемся состоянии равновесия доза лекарственного средства (в процентах от нормальной) может быть рассчитана по клиренсу креатинина, выраженного в процен- тах от нормальной величины (см. главу 29 "Острая почечная недостаточность и диагноз").

Однако цефокситин и флюцитозин могут вызвать искусственное завышение кон- центрации креатинина.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ Заболевания легких очень редко воздействуют на метаболизм лекарственных средств

(одним из исключений может быть инфузия простациклина) — обычно "легочное сердце", ИВЛ и ПДКВ могут снизить кровоток в печени и почках, что предрасполагает к токсиче- скому действию лекарственных средств.

ОЖОГИ Жидкость, вводимая пострадавшему непосредственно после ожога, перемещается из

внутрисосудистого во внесосудистое пространство, изменяя Vd и сокращая кровоток в почках и печени.

Впоследствии (более чем через 1 нед после ожога) скорость клубочковой фильтра- ции и уровень метаболизма повышаются, а концентрация в плазме альбумина и связан- ного с лекарственным средством белка снижается, и терапевтический уровень многих ле- карственных средств (например, циметидина или аминогликозидов) достигается с по- мощью больших доз.

НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ

357

Кислотно-основное состояние играет существенную роль в поглощении, распределе- нии и выведении лекарственных средств.

Ионизированные лекарственные препараты плохо проникают через клеточные мем- браны.

Системный ацидоз делает невозможной ионизацию слабых кислот (например, сали- циловой или фенобарбиталовой), поддерживая тем самым их перемещение к тканям- мишеням.

По сходным причинам слабые основания (например, амфетамины или хинидин) лег- че проникают в клетки в условиях алкалемии.

Те же самые кислотно-основные свойства можно использовать, чтобы поддер- жать выведение лекарственного средства.

Ощелачивание мочи задерживает в ней слабые кислоты, увеличивая выделение поч- ками салицилатов и фенобарбиталов, в то время как ацидоз поддерживает выделение ам- фетаминов, хинидина и иклидина.

Величина рН также воздействует на прикрепление некоторых лекарственных средств к белкам плазмы.

Поэтому воздействие на кислотно-основное состояние может быстро повлиять на ак- тивность лекарственного средства - принцип, который должен учитываться в кризисной ситуации. (Одним из примеров может служить применение бикарбоната для подавления в белковых комплексах свободных трициклических антидепрессантов при лечении передо- зировки.)

ЦЕЛИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Цель лекарственной терапии быстро достичь и поддержать в тканях эффективные и

нетоксичные концентрации фармакологических препаратов.

Для больных в критическом состоянии эта цель достигается сочетанием соответст- вующих нагрузочного и поддерживающего режимов.

Во время болюсного введения концентрация лекарственного средства может харак- теризоваться пиками и падениями, в результате чего пациент подвергается токсическому или недостаточному действию препарата (см. рис. 15.1).

В попытке избежать этих колебаний многие лекарственные средства, используемые в отделениях интенсивной терапии, вводят с постоянной скоростью.

К сожалению, даже непрерывные инфузии не гарантируют постоянной концентра- ции медикаментов.

Хорошо растворимые в липидах лекарственные средства, препараты с большим пе- риодом полувыведения и с большим Vd иногда длительно накапливаются, прежде чем появляются токсические побочные эффекты.

Ухудшение функции почек или печени может замедлить выделение лекарственного средства.

Добавление новых доз препарата в установленную терапевтическую схему также может изменить метаболизм, помешать присоединению к белку или повлиять на погло- щение.

СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ИНГАЛЯЦИЯ АЭРОЗОЛЯ

Эндобронхиальное введение обычно позволяет получить высокую местную концен- трацию лекарственного средства без системных побочных эффектов.

Примерами могут служить бронхорасширяющие β-агонисты, ингаляционные корти- костероиды и пентамидин.

Однако некоторые вдыхаемые растворы, достигающие паренхимы легких, быстро поглощаются большой поверхностью капиллярного русла (например, изопротеренол, ли- докаин).

358

ЭНДОТРАХЕАЛЬНАЯ ИНСТИЛЛЯЦИЯ (КАПЕЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ) Эндотрахеальный путь можно использовать, чтобы быстро достичь терапевтической

концентрации препарата1 в ситуациях, в которых внутривенный доступ ограничен или не- возможен (например, при сердечно-легочной реанимации).

Лекарственные средства, вводимые эндотрахеально, должны быть разведены по крайней мере в 10 мл жидкости, чтобы обеспечить доступ большей части дозы в альвеолы, где и происходит поглощение.

1 При введении лекарственного препарата в струю газа, подаваемого в дыхательные пути при струй- ной высокочастотной ИВЛ, скорость действия лекарственного вещества равна скорости при внутривенном введении (Примеч. пер.).

ТАБЛИЦА 15.1 ЭНДОТРАХЕАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Было показано, что эндотрахеальный путь введения эффективен при экстренном применении лидокаина, адреналина, налоксона и атропина (табл. 15.1).

Интересно, что эндотрахеальное введение может продлевать действие некоторых ле- карственных средств (лидокаин, атропин).

Однако при таком введении смешивать лекарственные средства нецелесообразно. Кроме того, некоторые широко используемые препараты никогда нельзя вводить эн-

дотрахеально (норэпинефрин и хлористый кальций, например, могут вызвать некроз лег- ких).

Поскольку бикарбонат натрия угнетает сурфактант, эндотрахеальное применение этого средства может вызвать образование массивного ателектаза.

ВНУТРИВЕННЫЕ ИНЪЕКЦИИ Внутривенный путь — наиболее надежный способ введения лекарственного средст-

ва.

Такой способ устраняет проблемы биодоступности и задержки, связанные с погло- щением.

Терапевтический уровень достигается немедленно.

Внутривенная инъекция позволяет также применить такие препараты, которые в случае введения другими путями вызывали бы раздражение тканей, быстро распадались или плохо поглощались.

В состоянии устойчивого равновесия непрерывно продолжающаяся внутривенная инфузия поддерживает постоянный уровень концентрации лекарственного вещества огра- ничивает пики и падения его концентрации и исключает сопутствующие проблемы суб- терапевтических уровней и токсичности.

Однако следует отметить, что нестабильная скорость выведения лекарственного средства может вызвать серьезные изменения в его концентрации — даже при неизмен- ной скорости инфузии.

К сожалению, постоянное внутривенное вливание — наиболее дорогостоящий метод введения лекарственных средств и не всегда необходимо.

Многие медикаментозные методы лечения позволяют достичь сходной концен- трации препарата в крови при введении как через кишечник, так и внутривенно.

359

Если абсорбирующая функция кишечника не нарушена, пероральные дозы флуконазола, клиндамицина, тетрациклина, метронидазола, доксициклина и офлоксицина создают концентрацию этих средств в крови, сопоставимую с получаемой после внут- ривенного введения.

ВНУТРИМЫШЕЧНЫЕ ИНЪЕКЦИИ Так как поступление лекарственного средства из мышцы во внутри-сосудистое про-

странство — процесс постепенный, продолжительность действия внутримышечной инъек- ции обычно больше, чем при разовом внутривенном введении эквивалентной дозы.

В обычных обстоятельствах водные растворы резорбируются быстрее, чем масляные или вязкие препараты.

Поглощение лекарственного средства может быть нарушено, когда ухудшен ло- кальный кровоток, как это случается во время шока или остановки сердца.

Осложнением внутримышечных инъекций могут быть боль или формирование абс- цесса на месте введения, а также образование гематомы у больных с нарушениями свер- тывания крови.

Внутримышечные введения также вызывают лихорадку, повышают содержание в

сыворотке креатинфосфокиназы и могут затруднить диагностику инфаркта миокарда и острого некроза скелетных мышц.

ПОДКОЖНЫЕ ИНЪЕКЦИИ Подкожные инъекции (особенно инсулина, адреналина или гепарина) действенны,

если лекарственное средство не вызывает раздражения тканей и вводится в небольшом объеме (менее 1 мл).

Скорость резорбции широко варьируется в зависимости от вида препарата и местно- го кровотока.

Так, адреналин, введенный подкожно, всасывается с достаточной скоростью, чтобы стать главным средством терапии при анафилактических реакциях.

Наоборот, инсулин нельзя вводить подкожно больному диабетом при артериальной гипотонии.

Медленное поглощение некоторых лекарственных средств (например, гепарина) по- могает продлить действие препарата, вводимого в низкой концентрации.

ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНЫЕ ИНЪЕКЦИИ Прямая инъекция в периферические артерии доставляет к определенной области

массивные концентрации лекарственного средства, но может вызвать и серьезные ослож- нения (ишемию ткани и некроз), особенно если вводятся вазоактивные препараты, поэто- му единственная широко применяемая внутриартериальная терапия заключается в пред- намеренном, селективном и точно дозированном введении сосудосуживающих средств путем катетеризации сосудов брыжейки для лечения желудочно-кишечного кровотечения или сосудорасширяющих средств при брыжеечном тромбозе (ишемии).

Вредких случаях показаны избирательные инъекции противоопухолевых препаратов

ввисцеральные артерии.

ИНТРАТЕКАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ Интратекальная терапия используется редко, за исключением тех случаев, когда в

ЦНС должна быть получена высокая концентрация лекарственного средства, которое плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Примером служит резистентная инфекция ЦНС (например, грибковый менингит, грамотрицательный менингит или абсцесс). Для доступа к спинномозговой жидкости

можно использовать внутрижелудочковый или спинномозговой доступ в зависимости от особенностей организма и клинического состояния пациента.

360

Изредка при нейролейкемии прибегают к интратекальному введению противоопухо- левых химиопрепаратов.

ВНУТРИБРЮШИННАЯ ТЕРАПИЯ Внутрибрюшинное введение антибиотиков часто используется при лечении перито-

нита, развивающегося у больного, которому проводят перитонеальный диализ. Воздействие на грамположительные микроорганизмы обычно обеспечивается цефа-

лоспоринами или ванкомицином, а на грамотрицательные — аминогликозидами. Первоначально нагрузочные дозы вводят внутривенно, а постоянную концентрацию

в плазме поддерживают введением антибиотика внутрибрюшинно.

Поскольку внутри-брюшинная концентрация препарата уравнивается с его уровнем в плазме, концентрация лекарственного средства в диализате должна быть такой, которая требуется в плазме.

Например, если желательна концентрация 7 мг/дл, в диализате тоже должна поддер- живаться концентрация 7 мг/дл.

ЧРЕСКОЖНОЕ ВВЕДЕНИЕ Проникновение лекарственного вещества через кожу зависит от ее проницаемости,

кровотока, влажности и наличия повреждений.

Самой высокой проницаемостью при чрескожном введении обладают растворимые в жире препараты, приложенные к влажной коже.

В настоящее время единственные системные лекарственные средства, широко при- меняемые чрескожно, — это нитроглицерин, клонидин, фентанил и скополамин.

Так как распространение лекарственного средства через кожу часто требует сущест- венного периода, начало воздействия обычно задерживается.

Кожа действует как резервуар, поэтому удаление медикаментов (например, фентани- ловых наклеек, нитроглицериновой пасты) не прекращает сразу же действия препарата.

Резорбция (системное поглощение дерматологических препаратов Локальные кортикостероиды в высоких концентрациях, приложенные к обширным

участкам, иногда обеспечивают значительное системное поглощение.

Длительное применение долгодействующих фторированных локальных кортикосте- роидов угнетает функцию гипофизарно-адреналовой системы, особенно если их наклады- вают на воспаленную кожу под повязками.

Некоторые местные антибиотики, применяемые при лечении ожогов могут также вызвать метаболический ацидоз (мафенид) или солевые потери (нитрат натрия) (см. главу

41).

Глазные лекарственные средства Даже глазные капли могут поглощаться в существенной концентрации, если они

применяются часто или в высоких дозах или если имеется значительное воспаление или травма роговицы.

Системным воздействием обладают кортикостероиды и β-блокаторы (например, ти- молол), если их вводят в глаза. (Внутриглазные β-блокаторы противопоказаны при астме или застойной сердечной недостаточности.)

Пероральное введение лекарственных средств Биодоступность применяемых перорально лекарственных средств ограничена воз-

действием кислой среды, слабым проникновением через стенки кишечника и метабо- лизмом при первом прохождений через печень.

Эффективная пероральная терапия требует хорошей перистальтики кишечника, аде- кватного кровоснабжения слизистой оболочки и целостности эпителия.