Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Физиология адаптационных процессов. Учебное пособие
.pdf
Так, известно, что нанопептид, образующийся в интраламинарных ядрах таламуса и, по-видимому, в других отделах головного мозга, обладает выраженным тормозным действием, вызывает у животных торможение двигательной активности, сон, снижение потребления кислорода, урежение дыхания и сердцебиений. Этот пептид,
названный пептидом дельта-сна (ПДС), относят в настоящее время
к эндогенным регуляторам функционального состояния серотонинергической и катехоламинергической систем мозга. В связи с этим
представлялось вероятным, что ПДС в той или иной мере способен
ограничивать стрессорную реакцию организма и предупреждать
стрессорные повреждения.
В целом изложенное свидетельствует, что предварительное введение ПДС в значительной мере ограничивает стрессорную депрессию растяжимости и сократительной функции миокарда и
предотвращает стрессорное снижение его резистентности к гипоксии и избытку Са2+. Эти тормозные пептиды уменьшают также
возникающие при стрессе язвенные поражения слизистой оболочки желудка.
В совокупности с изложенными выше данными о ГАМКергической и опиоидергической системах эти факты дают основание
полагать, что нейроны головного мозга, генерирующие тормозные
пептиды, являются одной из стресс-лимитирующих систем организма, а сами пептиды и их синтетические аналоги могут быть использованы для ограничения стрессорных повреждений.
7.3. Роль модуляторных антистрессорных систем,
функционирующих в органах-мишенях,
в адаптации к стрессорным ситуациям
Механизмы ограничения реакции организма широко представлены не только на высших уровнях регуляторной иерархии, но также
на уровне клеток и тканей. Действительно, для совершенной профилактики повреждений при затянувшихся стресс-реакциях центральных тормозных механизмов, по-видимому, недостаточно. Это
следует из факта, что большое возбуждение САС и ГГНС, выражающееся увеличением действующей концентрации катехоламинов и
глюкокортикоидов в крови в 7–13 раз, реализуется в ответ на возникновение стрессорной ситуации практически мгновенно, до того,
как успевает реализоваться нарастающая активация центральных
тормозных систем, которые в дальнейшем ограничивают интенсивность и длительность стресса.
71
В оптимальной ситуации, при быстром развитии адаптации, громадная первоначальная мобилизация стресс-систем оказывается
недлительной и не приводит к возникновению повреждений в органах-мишенях, где реализуется основной, необходимый для адаптации эффект катехоламинов и глюкокортикоидов. Факт такой резистентности органов-мишеней сам по себе приводит к мысли, что
в клетках наряду с рецепторным аппаратом, через который реализуется действие катехоламинов, должны существовать достаточно специализированные метаболические механизмы, играющие роль модуляторов, ограничивающих эффект гормонов и предупреждающих
повреждение клеток.
Реальность ограничения адренергического эффекта механизмами
саморегуляции клеток и органов при адаптации к стрессорным воздействиям вытекает из подробно рассмотренного нами явления
десенситизации.
При каждом стрессорном воздействии избыток катехоламинов
влечет за собой активацию ПОЛ, которая в той или иной мере изменяет или повреждает липидный бислой мембран клеток. Многократное повторение этой ситуации в конце концов приводит к постепенному развитию сдвигов, которые ограничивают активацию ПОЛ, т. е.
повышают резистентность ткани к индуктору ПОЛ. Это может осуществляться двумя путями.
Во-первых, активация ПОЛ и фосфолипаз, периодически возникающая под влиянием избытка катехоламинов при коротких стрес
сорных воздействиях, может постепенно привести к изменениям
фосфолипидного и жирнокислотного состава липидного бислоя
мембран, например к уменьшению там количества ненасыщенных
жирных кислот, являющихся субстратом ПОЛ, и тем самым к ограничению активации ПОЛ.
Во-вторых, повторная, периодически возникающая активация
ПОЛ может индуцировать синтез антиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, каталазы – и тем самым повысить резистентность ткани к индуктору ПОЛ.
Таким образом, при адаптации к стрессу в органах-мишенях, с
одной стороны, развиваются сдвиги, ограничивающие эффект катехоламинов, а с другой стороны, даже если этот эффект реализуется,
например, в виде активации ПОЛ, то активация эта оказывается существенно лимитированной местными регуляторными факторами.
Это положение однозначно демонстрирует важную роль местных
клеточных и органных стресс-лимитирующих систем организма в
адаптации к стрессорным ситуациям и необходимость изучения таких систем.
-
72
7.4. Роль системы адениннуклеотидов и ее продукта
аденозина в предупреждении дефицита энергии
и ограничении адренергических эффектов
Система адениннуклеотидов играет, как известно, решающую
роль не только в энергообеспечении клетки, но также в регуляции
основных внутриклеточных процессов. Действительно, при любом
значительном увеличении функции даже небольшое отставание
аэробного ресинтеза АТФ от ее возросшего расхода влечет за собой
увеличение отношения (АДФ) + (АМФ) + (Кр) / (АТФ) + (КФ) и,
как следствие, активацию ресинтеза АТФ как в митохондриях, так и
в системе гликолиза. Одновременно при этом увеличивается образование из АМФ мощного вазодилататора аденозина и вследствие
возникшей гиперемии возрастает поступление кислорода и субстратов окисления к митохондриям. В итоге система адениннуклеотидов
оказывается одним из механизмов, приспосабливающих поступление О2 и синтез АТФ в клетке к уровню ее функции, т. е. в конечном
счете – к требованиям целого организма. Роль важного звена в этом
механизме играет аденозин.
Аденозин продуцируется миокардиальными клетками и выходит
из них при снижении уровня кислорода в крови и повышении его
потребления миокардом. Существенно, что эта реакция в полной
мере реализуется в условиях целого организма.
Аденозин синтезируется из 5′-АМФ с помощью дефосфорилирования, катализируемого 5-нуклеотидазой. Этот фермент связан со
многими мембранами миокардиальной клетки, и в том числе с сарколеммой, вставочными дисками, мембранами СПР. Ингибиторами
фермента являются АТФ, АДФ и креатинфосфат (КФ). При этом
наиболее мощным ингибитором является КФ, поэтому в норме фер
мент в клетке обладает в 100 раз меньшей активностью, чем in vitro.
Активатором фермента является свободный Mg2+, который в норме
связан с АТФ и освобождается при ее распаде. При увеличении нагрузки на сердце или действии детерминированного стрессом избытка катехоламинов ресинтез АТФ и КФ отстает от их расхода и в результате содержание ингибиторов 5′-нуклеотидаз КФ и АТФ снижается, а содержание ее субстрата АМФ и активатора Mg2+ – растет.
Возникает активация синтеза аденозина.
Аденозин в увеличенном количестве выходит в интерстициальное
пространство, достигает артериол и вызывает их дилатацию, увеличивает кровоток, поставку кислорода, образование энергии в миокарде и, как следствие, содержание КФ и АТФ, т. е. снижает свой
синтез в соответствии с энергетическим статусом клетки.
-
73
В настоящее время показано, что аденозин двояко действует на
сердце, а именно вызывает рассмотренную выше вазодилатацию и
ограничивает эффект избытка катехоламинов. Имеется ряд фактов,
свидетельствующих, что при реализации обоих этих аспектов своего
действия аденозин выступает как фактор, блокирующий чрезмерные
по интенсивности управляющие сигналы. Основой вазодилататорного действия аденозина является его способность блокировать
вхождение в миоциты коронарных сосудов Са2+ и тем самым вызывать их расслабление.
Второй аспект действия аденозина – его способность ограничивать мобилизующий положительно-инотропный эффект катехоламинов на сердце. Установлено, что аденозин не влияет на сократительную функцию сердца в условиях, когда действие адренергической системы на сердце уменьшено или нормально, и в значительной
мере влияет на функцию сердца в случае активации этой системы;
в этом случае аденозин уменьшает прирост функции.
В настоящее время установлено, что любой дефицит богатых
энергией фосфорных соединений, независимо от того, вызван ли он
стрессорным адренергическим эффектом или прямым действием
ишемии, активирует синтез аденозина. Аденозин блокирует вхождение Са2+ в миоциты коронарных артерий (вазодилатация) или кардиомиоциты (ограничение положительного инотропного эффекта
катехоламинов), и такой блокады основного управляющего сигнала
оказывается достаточно для ограничения или предупреждения стрессорного или ишемического повреждающего дефицита энергии.
7.5. Активация системы простагландинов как фактор
профилактики стрессорных повреждений
Простагландины (ПГ), являющиеся мощными вазодилататорами
и блокаторами действия катехоламинов, представляют собой низкомолекулярные вещества, образующиеся из имеющейся в липидах
клеточных мембран ненасыщенной жирной кислоты, а именно арахидоновой кислоты.
Один из основных механизмов действия этой модулирующей системы состоит в том, что увеличение уровня катехоламинов вызывает активацию образования и высвобождения простагландинов Е
(ПГЕ), которые, в свою очередь, ограничивают действие катехоламинов. Рассмотрим основные звенья этой системы обратной связи.
Образование ПГ происходит главным образом в наружной плазматической мембране из ненасыщенных жирных кислот; непосредственным предшественником ПГ является арахидоновая кислота.
74
Синтез ПГ осуществляется с помощью ряда ферментов. При этом в
различных тканях и даже в одной и той же клетке могут образовываться ПГ нескольких форм, поскольку возможно превращение ПГ
из одной формы в другую. Показано, что в основе образования ПГ
лежит окислительная циклизация арахидоновой кислоты с помощью
циклодиоксигеназы или ПГ-синтетазы, затем образуется ряд промежуточных продуктов – биологически активных эндоперекисей, которые, в свою очередь, под влиянием соответствующих ферментов
переходят в основные формы ПГ.
Для понимания механизма образования ПГ существенно, что
процесс синтеза возможен лишь при наличии достаточного количества свободных предшественников. Поскольку арахидоновая кислота в свободном состоянии в клетке почти не присутствует, а при высвобождении сразу включается либо в ПГ, либо обратно в липиды,
то необходимым условием осуществления синтеза ПГ является предварительное расщепление липидов, содержащих это соединение.
При действии катехоламинов на клетку могут реализоваться четыре предположительных механизма активации синтеза ПГ. Первые
два механизма наиболее исследованы, представляются наиболее вероятными и связаны с активацией высвобождения арахидоновой
кислоты из клеточных депо – из триацилглицеридов клетки и фосфолипидов мембран. Два других механизма менее изучены (рис. 5).
Рис 5. Механизмы активации синтеза простагландинов (ПГ) катехоламинами (КА).
Знаком (+) обозначено активирующее влияние, а знаком (-) тормозное
75
I. Механизм активации синтеза ПГ связан с воздействием катехо-
ламинов на β-адренорецепторы, активацией образования цАМФ и
стимуляцией неспецифических липаз, вызывающих высвобождение
жирных кислот из триацилглицеридов. При этом высвобождаются
различные жирные кислоты, а не только арахидоновая кислота. Этот
процесс сопровождается включением арахидоновой кислоты в ПГ и
выходом жирных кислот из клетки. Данный путь активации не является специфическим для образования ПГ, так как под влиянием
увеличения концентрации цАМФ активируются и многие другие
реакции в клетке.
II. Этот путь представляется наиболее специфическим, так как он
реализуется через активацию специфических фосфолипаз (фосфолипазы А2), которые обеспечивают быстрое высвобождение из фосфолипидов мембраны именно арахидоновой кислоты.
Основная активация этого процесса идет главным образом с помощью кининовой системы. Существо данного процесса состоит в
том, что увеличение содержания катехоламинов приводит к активации калликреин-кининовой системы и образованию брадикинина.
Брадикинин, в свою очередь, оказывает специфическое действие на
мембрану, при котором происходят активация фосфолипазы А2, высвобождение арахидоновой кислоты и включение ее в ПГ. Эта реак
ция осуществляется в мембране и является весьма эффективной по
использованию арахидоновой кислоты.
В отличие от приведенных основных путей активации синтеза ПГ
катехоламинами два других пути менее изучены и играют скорее
вспомогательную роль. Так, III путь предполагает прямое участие
молекулы катехоламинов в активации ПГ-синтетазы в качестве кофактора фермента. Вероятно, это действие катехоламинов будет активировать образование ПГ лишь при реализации основного их действия – активации высвобождения арахидоновой кислоты. Столь же
гипотетическим представляется IV путь, который предполагает осуществление активирующего действия катехоламинов на синтез ПГ
через α-адренорецепторы. Это заключение основывается на данных,
в которых стимулирующее выход ПГ действие катехоламинов в некоторых органах угнеталось блокаторами α-адренорецепторов и не
изменялось при блокаде β-адренорецепторов.
Несмотря на несколько гипотетический характер некоторых звеньев рассмотренной схемы, бесспорным является положение, что
синтез и выделение ПГ действительно активируются под влиянием
катехоламинов.
В пользу этого положения свидетельствуют по меньшей мере три
группы данных: 1) под влиянием катехоламинов увеличивается высвобождение ПГ в кровь из различных тканей; 2) увеличенный под влияни-
-
76
ем катехоламинов выход ПГ блокируется ингибиторами действия катехоламинов; 3) увеличение под влиянием катехоламинов выхода ПГ
блокируется ингибиторами синтеза ПГ.
Эти факты, однозначно свидетельствующие об активации системы ПГ под влиянием катехоламинов, позволяют перейти к рассмотрению вопроса о том, какое влияние ПГ оказывают, в свою очередь,
на эффекты катехоламинов.
Система ПГ модулирует действие катехоламинов. Это действие
реализуется по типу обратной связи двумя основными путями:
1) образовавшиеся под влиянием катехоламинов ПГ влияют на
высвобождение норадреналина из симпатических терминалей и тем
самым уменьшают или увеличивают уровень медиатора в зоне воздействия на эффекторные клетки;
2) образовавшиеся под влиянием катехоламинов ПГ ограничивают или усиливают непосредственное действие катехоламинов на эффекторные клетки.
В целом изложенное показывает, что усиление адренергического
влияния на различные органы и увеличение высвобождения в них
норадреналина приводят к активации синтеза и выделения ПГ группы Е, которые по типу обратной связи могут ограничивать действие
катехоламинов. Это ограничение может реализоваться за счет угнетения высвобождения норадреналина из симпатических терминалей,
как это показано для сердца, семенного канатика, поджелудочной
железы, селезенки, сосудов многих органов, а также за счет угнетения процесса взаимодействия катехоламинов с адренорецепторами
эффекторной клетки, как это установлено для жировой ткани и желудка. Данный механизм, как показано, играет важную роль в предупреждении стрессорных повреждений внутренних органов.
Другой, не менее важный механизм, за счет которого ПГ играют
роль в предотвращении стрессорных повреждений или болезней, потенцируемых стрессом, связан с тем, что эти соединения обладают
прямым натрийуретическим и вазодилататорным действием, а в итоге вызывают выраженный антиспастический и гипотензивный эффект. Прямым натрийуретическим и вазодилататорным действием,
как установлено, обладают ПГЕ
, ПГЕ2 и простагландины А (ПГА).
1
Наиболее активны в этом отношении ПГА, синтезируемые в мозговом слое почек.
На основе этих представлений можно рассмотреть факты, непосредственно характеризующие действие ПГ как фактора, предупреждающего стрессорные повреждения или провоцируемые стрессом
заболевания.
Наиболее четко профилактический эффект ПГЕ проявляется в
их способности предупреждать развитие язвенных поражений слизистой желудка при различных стрессорных воздействиях.
77
В полном соответствии с этими экспериментальными данными
был отмечен непосредственный гипотензивный и натрийуретический эффект ПГЕ и ПГА при гипертонической болезни у людей. Таким образом, несомненно, что индуцированное увеличение биосинтеза ПГ может стать одним из факторов, препятствующих развитию
гипертонии.
7.6. Антиоксидантные факторы организма как система
естественной профилактики стрессорных повреждений
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) представляет собой физиологический процесс, постоянно протекающий в клеточных мембранах. На-
ряду с обновлением мембран и регуляцией активности мембранносвязанных ферментов он играет роль в биосинтезе простагландинов,
лейкотриенов, а также в процессах фаго- и пиноцитоза, разборке внутриклеточных мембран. Роль активации ПОЛ, т. е. переход этого физиологического процесса в патологический, до самого последнего
времени изучалась на примерах, при которых ПОЛ активировалось
гипербарической оксигенацией, ионизирующим излучением и авитаминозом Е. При всей важности этих факторов они все, вместе взятые, встречаются неизмеримо реже, чем стрессорная активация ПОЛ,
которая многократно повторяется на протяжении каждой индивидуальной жизни. Однако не все стрессорные ситуации, вызывающие
активацию ПОЛ, приводят к болезням. Это указывает на существование в организме механизмов, ограничивающих длительность и интенсивность активации ПОЛ и предупреждающих стрессорные повреждения на уровне мембран. Такого рода антиоксидантные системы, регулирующие ПОЛ, действительно существуют, и для оценки их
роли в предупреждении стрессорных повреждений необходимо кратко остановиться на самом существе процесса ПОЛ.
Теория цепных свободнорадикальных реакций перекисного окисления липидов возникла на основании исследований Баха, Семенова, Эмануэля. Роль этого процесса в норме и патологии явилась
предметом многосторонних исследований. Известно, что свободнорадикальное окисление составляет необходимое звено таких жизненно важных процессов, как перенос электронов многими флавиновыми ферментами, окислительное фосфорилирование в митохондриях, проведение нервного импульса и клеточное деление.
Перекисное окисление липидов постоянно протекает в клеточных
мембранах, меняет их липидный состав, а тем самым активность липидзависимых мембранно-связанных ферментов, к которым, по существу, относятся все основные ферментные системы организма.
78
Понимание природы ПОЛ предусматривает ясное представление
22
22 22
о том, что в организме существуют два пути использования кислорода. Первый – широко изучаемый и известный оксидазный путь,
связанный с окислением энергетических субстратов, реализуемый
конечным звеном дыхательной цепи – цитохромоксидазой. Эта
реакция характеризуется тем, что кислород присоединяет к себе четыре электрона, и именно в результате такого четырехэлектронного
восстановления кислорода образуется вода. Этот оксидазный путь
окисления не предусматривает включения кислорода в молекулу
окисляемого субстрата, в нормальных условиях он сопряжен с окислительным ресинтезом АТФ, является, таким образом, главным источником энергии в живых системах и поэтому в течение многих лет
привлекает главное внимание.
Другой, гораздо менее изученный путь использования кислорода, –
оксигеназный путь – характеризуется тем, что полного четырехэлектронного восстановления кислорода не происходит, и в результате
присоединения к кислороду одного, двух или трех электронов возникают так называемые активные формы кислорода.
Эти активные формы кислорода, являющиеся по сути свободными радикалами, обладают способностью реагировать с эндогенными
субстратами, образующими структуры организма, причем один из
атомов или вся молекула кислорода включаются в окисляемый субстрат. Существенно, что среди эндогенных субстратов свободнорадикальных реакций важное место занимают полиненасыщенные
жирнокислотные остатки фосфолипидов, образующих липидный
бислой всех клеточных мембран. При свободнорадикальном окислении этих липидов образуются так называемые перекисные соединения, и поэтому весь процесс получил название перекисного окис-
ления липидов.
Для того чтобы представить себе важный для патологии механизм
активации ПОЛ, следует иметь в виду, что в условиях здорового организма специализированные ферментные системы, обеспечивающие оксигеназное использование кислорода, представлены главным
образом в печени, где функционирует специализированная оксиге-
назная система, содержащая цитохром Р-450 и обеспечивающая детоксикационное разрушение ксенобиотиков (стероидных гормонов,
барбитуратов и т. д.).
Представленные ниже уравнения
OOO
+→•,
••
OO HO
+→ ,
(1)
(2)
79
OH
OO
nn
••
++
+→
•
nn+•+
P.
2
••
→→
•
222
↓−↓
Me Me
,
H
1
(3)
показывают, что в результате одноэлектронного восстановления
образуется анион радикал суперокиси – уравнение (1), при двухэлектронном восстановлении возникает перекись водорода – уравнение (2), и, наконец, при трехэлектронном восстановлении образуется гидроксильный радикал – уравнение (3).
Весьма существенно, что в условиях целого организма все эти реакции и увеличенное образование свободных радикалов могут возникнуть не только при ишемии и аноксии, но и при прямо противоположной ситуации, а именно при гипербарической оксигенации,
когда количество кислорода, растворенного в липидном матриксе
митохондрий, резко увеличено и, соответственно, увеличена вероятность реакции кислорода с восстановленными переносчиками дыхательной цепи, несмотря на незначительное их количество. Подобное положение может возникнуть как следствие двух противоположных изменений кислородного режима в клетке. При ишемии и
аноксии активация ПОЛ возникает как результат избытка доноров
электронов восстановленных переносчиков, а при гипербарической
оксигенации – как результат избытка акцептора электронов молекулярного кислорода.
Помимо прочего, из этого положения следует, что самую большую
активацию ПОЛ можно ожидать, когда оба эти условия сочетаются, а
именно, когда вслед за длительной аноксией и значительным накоплением восстановленных переносчиков возникает избыток кислорода.
Эта ситуация, обозначаемая как реоксигенация, к настоящему
времени широко изучена и, как установлено, действительно характеризуется значительным накоплением вторичных продуктов ПОЛ
и является фактором, наиболее эффективно разрушающим клеточные мембраны и вызывающим необратимые изменения сердца и
других органов.
RH OH ROOH+H O,+→
ROOH+M RO Me
RH RO ROOH
—
Уравнения (4), (5), (6) показывают, каким именно образом свободные формы кислорода активируют перекисное окисление липидов.
Видно, что гидроксильный радикал
предельными липидами RH по реакции (4), дает первичный молекулярный продукт ПОЛ – гидроперекиси липидов – ROOH.
80
2
→+1,
(6)
, взаимодействуя с не-
OH
(4)
(5)
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]