Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Физиология адаптационных процессов. Учебное пособие
.pdf
ким образом, проблема стресса все более признается проблемой эмоционального стресса. Особенно часто эмоциональный стресс возникает при изменении поведенческих реакций и обычно развивается тогда, когда не удается достигнуть результата, жизненно важного
для удовлетворения биологических и социальных потребностей. Такие ситуации названы «конфликтными» и успешно моделируются
путем иммобилизации животных. Они вызывают отрицательные
эмоции (страх или агрессию), которые являются естественными реакциями в ситуациях, когда животное стремится преодолеть конфликт. Отрицательные эмоции сопровождаются комплексом соматовегетативных реакций, активация САС мобилизует организм на
борьбу. Следовательно, дифференциация стресса и эмоциональных
состояний чрезвычайно сложна и в некоторых случаях может быть
только условной.
Очевидная заслуга Г. Селье состоит в том, что он первым сумел
охарактеризовать наблюдаемые биологические эффекты воздействия
различных раздражителей как сумму специфического и неспецифиче-
ского компонентов общей адаптационной реакции организма. Соотно
шение специфического и неспецифического компонентов ответной
реакции организма в известной мере может зависеть от природы
и других характеристик действующего агента, но разделение на эти
компоненты происходит только на уровне реакции целостного организма.
В приложении к конкретным ситуациям экстренную адаптацию
можно представить как реакцию специфических механизмов, соответствующих природе действующего агента и другим его параметрам,
и неспецифических, включающих в первую очередь САС и ГГНС.
Вовлечение этих двух систем может привести к изменениям функции и метаболизма практически во всех системах организма. Таким
образом, экстренная адаптация складывается из специфических
и неспецифических реакций.
Актуальность проблемы стресса и ее популяризация сделали свое
дело – проблема стресса стала популярной среди широких кругов
населения. Однако такая широкая популяризация имела и свои отрицательные стороны, что повредило развитию строго научного понимания этой проблемы. Так, во-первых, у некоторых научных работников (биологов, медиков, ветеринаров) сложились представления о стрессе как о некой самостоятельной адаптивной реакции
организма. Во-вторых, любую реакцию организма на воздействие
какого-либо агента стали называть стрессом, забывая о том, что сам
Селье назвал стрессом только неспецифический компонент ответной реакции организма на действие различных факторов. Нельзя
-
41
назвать адаптационными изменения, носящие явно патологический
характер и заканчивающиеся гибелью организма. Следует также отметить, что широкая реклама глюкокортикоидных гормонов в качестве «адаптивных» средств послужила причиной их широкого
использования в 1940–1950-х гг., что причинило больным немалый
вред и вызвало у некоторых летальные исходы вследствие снижения
резистентности организма к патогенной микрофлоре.
Таким образом, признание наличия в целостной реакции экстренной адаптации двух компонентов – специфического и неспецифиче
ского – может стать полезным не только для плодотворного решения
многих вопросов собственно адаптации. Оно позволит одновременно
внести ясность и в понимание проблемы стресса, появление которой
обязано наличию в реакции именно неспецифического компонента.
Сохранение гомеостаза или достижение нового уровня адаптации осуществляются за счет реализации специфического компонента экстренной адаптации, в то время как неспецифический компонент выступает в роли мобилизующего фактора, осуществляющего энергетическое и пластическое обеспечение специфического
компонента.
Организм в реальной ситуации всегда адаптируется к какому-то
одному (или нескольким) конкретному фактору, и успешная адаптация может быть достигнута, следовательно, только благодаря включению специфических механизмов, в то время как неспецифические
играют вспомогательную роль. Поэтому адаптация за счет одного
лишь неспецифического компонента теряет биологический смысл,
ибо она не может быть достигнута.
Рассматривая роль стресса в мобилизации «структурных и энергетических ресурсов», следует указать на существование по меньшей
мере еще трех эффектов стресса, которые выходят за рамки такой
мобилизации. Во-первых, это сочетание мобилизации ресурсов с распределением их преимущественно в те системы, которые ответственны за адаптацию и наиболее интенсивно функционируют; во-
вторых, это прямое влияние катехоламинов и глюкокортикоидов на
метаболизм и формирование структур в клетках систем, ответственных за адаптацию; третий эффект обусловлен тем, что вслед за любым достаточно интенсивным, но четко завершившимся стрессорным воздействием развивается постстрессорная активация синтеза
нуклеиновых кислот и белков во всех или по меньшей мере в большинстве органов и тканей.
Таким образом, стресс-синдром представляет собой неспецифический компонент реакции адаптации, обеспечивающий привлечение энергетических и пластических резервов для осуществления
специфической адаптационной перестройки систем организма.
-
42
4.4. Стрессорная мобилизация
и перераспределение ресурсов организма
Стресс-реакции, или общий адаптационный синдром, характеризуются возбуждением высших вегетативных центров и, как следствие, САС и ГГНС. В результате наблюдается массированный выброс высоких концентраций катехоламинов и глюкокортикоидов.
Оба эти класса веществ обладают в организме широким диапазоном
действия, главная черта которого состоит в мобилизации энергетических и структурных ресурсов организма. Действительно, катехоламины закономерно увеличивают минутный объем сердца, вызывают мобилизацию гликогенного резерва печени и гипергликемию,
липолиз и увеличение содержания жирных кислот в крови и, соответственно, увеличивают приток кислорода и субстратов окисления
к тканям. Глюкокортикоиды, действуя на генетическом уровне, активируют глюконеогенез и трансаминирование, а тем самым преоб
разование аминокислот в глюкозу, т.е. структурный резерв организма в энергетический. На первый взгляд, в целом вызванный любым
фактором среды стресс внешне выглядит как генерализованная реакция мобилизации, охватывающая весь организм.
Однако при элементарном анализе обнаруживается, что простой
мобилизацией структурных и энергетических ресурсов роль стресса
в развитии адаптации не ограничивается.
На самом деле мобилизация энергетических ресурсов при стрессе сочетается с неравномерным их распределением. Например, известно, что при готовности к борьбе и особенно при самой борьбе
у животных не только происходит мобилизация дыхания, кровообращения, но и значительное сужение сосудов органов брюшной
полости и неактивных мышц при одновременном расширении сосудов активных мышц. Этот факт однозначно свидетельствует, что
возникший в результате реакции мобилизации избыток кислорода,
глюкозы и жирных кислот избирательно направляется в системы,
осуществляющие увеличенную функцию.
Неравномерность распределения структурных ресурсов покажем
на другом примере. Катаболический эффект глюкокортикоидов, как
известно, состоит в том, что в мышечной, соединительной, лимфоидной, жировой тканях и коже эти гормоны тормозят синтез белка
и нуклеиновых кислот и активируют распад белка, в результате чего
в крови значительно возрастает количество свободных аминокислот.
Вместе с тем на фоне генерализованного катаболического эффекта
глюкокортикоиды осуществляют в печени анаболический эффект,
а именно активируют синтез системы белков-ферментов, специфически ответственных за глюконеогенез, трансаминирование, а также
-
43
синтез альбумина плазмы крови. При этом для синтеза белка в печени используются аминокислоты, освободившиеся при разрушении
структур других органов и в избытке циркулирующие в крови.
Суммируя приведенные факты, заключим, что при стресссиндроме происходит мобилизация энергетических и структурных
ресурсов организма, их дискриминативное перераспределение или,
проще говоря, передача из систем, не участвующих в адаптации
к данному конкретному фактору, в системы, специфически ответственные за эту адаптацию. Благодаря такому перераспределению
кислород, субстраты окисления, а также предшественники, используемые для синтеза нуклеиновых кислот и белков, направленно поступают в системы, осуществляющие адаптационную гиперфункцию, в системы, где формируется структурный след, который впоследствии составит основу долговременной адаптации.
Контрольные вопросы и задания к главе 4
1. Приведите определения термина «стресс».
2. Каково биологическое значение стресса?
3. Каково медицинское значение стресса?
4. Чем был вызван для жителей нашей республики синдром радиофобии?
5. Каковы отличия эустресса от дистресса?
6. Охарактеризуйте стадии развития стресса.
7. Назовите главные стресс-реализующие системы.
8. Какова последовательность событий при возникновении стресссиндрома?
9. Назовите разновидности стресса и дайте им характеристику.
10. Каков механизм стрессорной мобилизации и перераспределения
ресурсов организма? Приведите примеры.
ГЛАВА
5
ПОСТСТРЕССОРНЫЕ
АДАПТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
В МЕТАБОЛИЗМЕ
5.1. Липотропный эффект стресса
Общеизвестно, что биомембраны являются одним из основных
компонентов клетки, ответственным за ее жизнедеятельность и нормальное функционирование. Поэтому адаптивный или повреждающий эффект любого фактора, тем более такого сложного комплекса
факторов, как стресс, реализуется в условиях целого организма опосредованно – через мембранные системы клеток.
В настоящее время доказано, что в процессе индивидуальной
жизни организма и его адаптации к среде жирнокислотный состав
мембран органов и тканей может быть модифицирован диетой, введением катехоламинов, кортикостероидов и ряда других веществ.
В принципе эти вещества могут модифицировать не только жирнокислотный состав, но и другие параметры липидного бислоя, поэтому для понимания вклада стресса в адаптацию и патологию важно
в общем виде рассмотреть основные механизмы, за счет которых
стресс-реакция может модифицировать липидный бислой мембран.
Известно четыре процесса, которые в условиях организма обеспечивают обновление липидов мембран.
Первым процессом такого рода является протекающий в эндоплаз-
матическом ретикулуме биосинтез фосфолипидов. Установлено, что
выделяющиеся при стрессе АКТГ и катехоламины активируют синтез фосфолипидов. Определяли это по включению меченых арахидоновой кислоты, ацетата или меченого фосфата.
Второй процесс, через который может реализовываться липотропный адаптивный эффект стресс-реакции, – это деградация фосфолипидов, осуществляемая группой специфических ферментов, называемых фосфолипазами. Имеется четыре группы фосфолипаз.
Фосфолипаза А специфически гидролизует отщепление ацильного
остатка в положении 2, продукт этой реакции носит название лизофосфатида. Фосфолипаза В катализирует отщепление второй жирной кислоты или обеих жирных кислот. Фосфолипаза С вызывает
45
гидролиз связи между фосфорной кислотой и глицерином, а фосфолипаза Д отщепляет полярную группу с образованием фосфатидной
кислоты. Основная масса фосфолипаз сосредоточена в клеточных
лизосомах, однако есть фосфолипазы, входящие в состав различных
клеточных мембран. Необходимо отметить, что фосфолипазы в водной фазе не проявляют каталитической активности, активная кон
формация создается только при адсорбции и иммобилизации фермента на определенных поверхностях, т. е. в случае мембран – при
проникновении фермента в липидную гидрофобную фазу, причем
этот процесс протекает с участием кальция. Кроме того, кальций выступает в роли активатора фосфолипаз. Наряду с фосфолипазами
в мембранах локализованы также специфические ацилтрансферазы,
которые присоединяют ацильные группы (жирнокислотные остатки) к соответствующим лизофосфатидам. Координированное функционирование мультиферментных комплексов, состоящих из фосфолипаз и ацилтрансфераз, обеспечивает постоянное обновление
липидов в мембранах и довольно тонкое реагирование на всякие изменения внешних условий путем включения в данные фосфолипиды
тех или иных жирнокислотных остатков с определенной длиной цепи, степенью ненасыщенности, положением двойных связей.
Для нас существенно, что катехоламины, концентрация которых
в крови возрастает при стрессе тремя путями, активируют фосфолипазы и, следовательно, стимулируют процесс деградации и обновления
фосфолипидов мембран. Во-первых, это происходит за счет прямой активации фосфолипаз катехоламинами. Во-вторых, это происходит
опосредованно, через систему кининов. В этом случае образующийся
в больших количествах брадикинин специфически активирует фосфолипазу А2. В-третьих, действие катехоламинов на клетку закономерно
увеличивает вхождение туда кальция, который является активатором
фосфолипаз вообще и в митохондриях в частности.
Суммируя, отметим, что адренергический эффект при стрессе является активатором фосфолипаз указанными выше механизмами.
Все это в итоге приводит к обновлению и изменению жирнокислотного состава мембран, что, в свою очередь, может стать причиной
адаптивных изменений активности мембраносвязанных белков.
Третьим процессом, играющим роль в обновлении липидного состава мембран, является перекисное окисление ненасыщенных жирнокислотных остатков фосфолипидов.
Кратко рассмотрим существо этого процесса. В организме наряду с оксидазным четырехэлектронным восстановлением кислорода
на цитохромоксидазе дыхательной цепи постоянно реализуется ок-
сигеназный путь. При реализации этого пути происходит одно-, двух-,
трехэлектронное восстановление кислорода и, соответственно,
-
46
образуются его активные свободнорадикальные формы: анион радикал супероксида (О
•
), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный ради-
2
кал (О•). Эти активные формы кислорода атакуют ненасыщенные
жирнокислотные остатки фосфолипидов, причем кислород включается в молекулу окисляемого субстрата и образуются гидроперекиси
фосфолипидов, по которым весь процесс обозначен как перекисное
окисление липидов (ПОЛ).
Гидроперекиси фосфолипидов – нестойкие соединения, при рас паде
которых в физиологических условиях возникают эффекты, модифицирующие липидный бислой мембран, в частности уменьшение содержания ненасыщенных жирных кислот в липидном окружении жизненно важных мембранно-связанных белков. При этом
могут формироваться дополнительные каналы кальциевой проницаемости, так называемые перекисные кластеры. Под влиянием продуктов ПОЛ может происходить лабилизация лизосом, освобождение оттуда фосфолипаз и реализация указанного выше действия этих
ферментов.
Применительно к стресс-реакции установлено, что осуществляется активация ПОЛ и накопление его продуктов в мозге, сердце,
мышце и ряде других органов. Эта активация вызывается катехоламинами за счет двух механизмов. Во-первых, она реализуется через
систему бета-рецептор – аденилатциклаза, т. е. за счет действия
цАМФ и увеличенного вхождения кальция, который активирует
ПОЛ. Во-вторых, активация ПОЛ возникает как результат окисления имеющегося при стрессе избытка адреналина в аденохром, при
этом образуется семихинон адреналина, с которого электрон переносится на кислород, и таким образом возникает радикал супероксида (О
•
).
2
Таким образом, ПОЛ является одним из механизмов, через который стресс-реакция модифицирует липидный бислой клеточных
мембран и тем самым определяет адаптивные изменения или нарушение функции и структуры органов и систем.
И наконец четвертый, и последний в данном изложении, меха-
низм модификации липидного бислоя мембран при стрессе связан
с активацией катехоламинами липазы в жировой и других тканях,
вследствие чего происходит резкое увеличение концентрации жирных кислот в крови и встраивание их в липидный бислой мембран
жизненно важных органов. Жирные кислоты обладают действием
двоякого рода. Во-первых, они являются субстратами, при окислении
которых реализуется аэробный ресинтез АТФ. Во-вторых, подобно
всем амфифильным соединениям они взаимодействуют с клеточными мембранами. Установлено, что при низкой концентрации жирных кислот наблюдается уменьшение мембранной проницаемости
47
за счет стабилизации мембран. При высокой концентрации реализуется их детергеноподобное действие, которое лишает мембраны способности выполнять барьерную функцию. При умеренном и коротком стрессорном воздействии, когда стресс остается звеном адаптации, физиологическое повышение концентрации жирных кислот,
транспортируемых в крови альбуминами, может стабилизировать
мембраны и/или вызывать адаптивные изменения.
Все рассмотренные процессы, опосредующие липотропный эффект стресса в биомембранах, могут играть роль в адаптации постольку, поскольку активность локализованных в мембранах ферментов, каналов ионного транспорта и рецепторов зависит от липидного окружения.
Примерами могут служить натрий-калиевая АТФаза, аденилатциклаза, кальциевая АТФаза, цитохром-с-редуктаза, НАД-дегид рогеназа, сукцинатдегидрогеназа, которые для реализации своего нормального функционирования требуют специфического набора фосфолипидов.
Суммируя изложенное выше, отметим, что липидное микроокружение белков может быстро модифицироваться основными стрессорными гормонами и является необходимым условием для функционирования мембранно-связанных ферментов и белков. Липотропный эффект стресса играет роль в формировании срочной
адаптации и создании предпосылок для адаптации долговременной.
5.2. Антиоксидантный эффект глюкокортикоидов
на срочную адаптацию
В предыдущем разделе мы рассмотрели эффекты катехоламинов
на синтез и обмен липидов мембран.
Возбуждение адренергической регуляции и действие ее медиаторов – катехоламинов – играет настолько важную роль в адаптивном
и повреждающем эффекте стресса, что многие рассматривают введение адреналина, норадреналина и синтетического аналога норадреналина изопротеренола как модель стресса. Действительно, повреждения, вызываемые катехоламинами, обнаруживают глубокое
сходство со стрессорными повреждениями. После введения норадреналина или изопротеренола закономерно развивается активация
ПОЛ, фосфолипаз, возникает избыток жирных кислот в крови, происходит увеличение вхождения Са в клетки, выраженное падение
концентрации АТФ, очаговые повреждения миокарда контрактурного типа, а затем развивающиеся очаги некробиоза, которые, сливаясь между собой, могут занимать, например в сердечной мышце,
значительную площадь.
48
Аналогичные в качественном отношении изменения могут быть
выявлены в сердце животных, перенесших тяжелый эмоциональноболевой стресс. Однако количественно они выражены значительно
меньше – достоверного снижения концентрации АТФ не наблюдается, очаги некробиоза невелики и т. д. Разумеется, это бросающееся в глаза количественное различие можно объяснить тем, что при
экзогенном введении катехоламинов их действующая концентрация
выше, чем при стрессе. Однако наряду с этим спорным объяснением
существует другая возможность, которая состоит в том, что стрессреакция обеспечивается не изолированным возбуждением адренергической регуляции, а координированным возбуждением значительно более сложной системы, в которой главную роль играет ГГНС,
детерминирующий выделение стероидных гормонов. Эти гормоны,
помимо своего специфического действия на уровне генетического
аппарата, являются, как известно, стабилизаторами мембран, антиоксидантами и могут, следовательно, модулировать действие катехоламинов при стрессе – ограничивать их повреждающий эффект.
Наиболее выраженный антиоксидантный эффект проявляют женские половые гормоны и глюкокортикостероиды.
Установлено, что самые различные антиоксиданты не только
предупреждают повреждения, вызванные стресс-реакцией, но и подавляют сдвиги содержания и метаболизма катехоламинов, характерные для стресса. Это происходит за счет подавления антиоксидантами синтеза катехоламинов, так как ключевая реакция этого
процесса – β-гидроксилирование допамина (ферментом допаминβ-гидроксилазой) – состоит во встраивании в молекулу допамина
гидроксила, а, как выяснилось, этот процесс требует для своего осуществления анион радикал супероксида О
•
, т.е. является оксигеназ-
2
ной реакцией перекисного окисления. В целом же гиперпродукция
стероидных гормонов является таким компонентом стрессорной реакции, который путем подавления ПОЛ ограничивает адренергический компонент той же реакции и в итоге создает оптимальную адаптивную реакцию.
Поскольку стресс-реакция немедленно реализуется при воздействии на неадаптированный организм любого значительного изменения среды, то, подражая естественным механизмам регуляции,
можно с помощью достаточно сильных природных и синтетических
оксидантов вмешиваться в развитие начального, срочного этапа
адаптации к самым различным факторам среды.
Например, было изучено влияние мощного антиоксиданта инола,
который является ингибитором ПОЛ, на резистентность организма
к максимальным физическим нагрузкам. Показано увеличение длительности работы при максимальных нагрузках (т. е. выносливости
49
организма к физической работе), а также эффективности работы левого желудочка сердца.
В целом можно заключить, что физиологические дозы антиоксидантов предупреждают активацию перекисного окисления липидов,
возникающую под влиянием стресса, сопровождающего физическую
нагрузку, увеличивают ударный объем и показатель эффективности
работы сердца во время нагрузки, что в итоге приводит к увеличению
выносливости организма к физической работе.
5.3. Постстрессорная активация синтеза
нуклеиновых кислот и белков
Представленные выше эффекты стресс-реакции – мобилизация
и перераспределение ресурсов, повышение резистентности к гипоксии, связанное с активацией гликолиза, липотропный и антиоксидантный эффекты – играют самую непосредственную роль в срочной
адаптации и создают предпосылки для формирования системного
структурного следа, составляющего основу следующего этапа – долговременной адаптации. Вместе с тем в составе стресс-реакции существуют компоненты, которые играют исключительную, преимущественную роль именно в формировании адаптации долговременной.
Одним из них является так называемая постстрессорная активация синтеза нуклеиновых кислот и белков, или анаболическая фаза
стресса, развивающаяся вскоре после завершения любого однократного стрессорного воздействия, играющая важную роль в формиро
вании системного структурного следа, которую мы рассмотрим ниже.
Рассмотрим изменения в синтезе РНК и белков при эмоционально-болевом стрессе (ЭБС) у крыс. Эти параметры определяли в тканях мозга, сердца, печени, селезенки, тимуса, семенника по включению предшественника РНК меченого оротата и предшественников
белков – меченых аминокислот.
Установлено, что динамика изучаемых показателей в принципе
одинакова для всех шести исследованных органов, т. е. через 2 ч после завершения стрессорного воздействия биосинтез и содержание
РНК, а также синтез белка снижены по сравнению с исходным уровнем. Затем начинается увеличение этих показателей и достигает мак
симума через 1–2 суток. Через 5 суток они возвращаются к контрольному уровню.
Таким образом, стрессорная реакция характеризуется не только
увеличением распада РНК и белка, но и угнетением биосинтеза
РНК и белка. Эти процессы обусловливают отрицательный азотистый баланс и уменьшение массы тела животных при тяжелых стрес-
-
-
50
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]