Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Физиология адаптационных процессов. Учебное пособие
.pdf
сорных воздействиях; сохраняясь длительное время, это состояние
может привести к нарушению адаптационных возможностей организма. Однако при кратковременном стрессорном воздействии вслед
за катаболическим эффектом следует активация биосинтеза, приводящая к увеличению биосинтеза белка и некоторому не всегда достоверному увеличению массы органов.
В целом можно заключить, что возникающая после стрессорного
воздействия активация синтеза нуклеиновых кислот и белков, или
анаболическая фаза стресса, является основой формирования долговременных специализированных адаптационных реакций организма
к различным факторам среды.
Контрольные вопросы и задания к главе 5
1. Через какие клеточные структуры и почему опосредованно реализуется в условиях целого организма адаптивный или повреждающий
эффект любого фактора?
2. В чем состоит особенность второго процесса, который обеспечивает
обновление липидов мембран в организме?
3. Объясните механизм третьего процесса, обеспечивающего обновление липидов мембран в условиях организма.
4. Охарактеризуйте четвертый механизм модификации липидного бислоя мембран при стрессе.
5. В чем заключается антиоксидантный эффект глюкокортикоидов на
срочную адаптацию?
6. Какие изменения в синтезе РНК и белков происходят при эмоционально-болевом стрессе у крыс?
ГЛАВА
6
АДАПТАЦИЯ
К СТРЕССОРНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ
6.1. Определение процесса адаптации
к стрессорным ситуациям
При действии необычайно сильного и неотвратимого безусловного раздражителя – непосильной нагрузки, холода, голода, боли,
от которых нельзя уйти, возникающие ситуации оценивают как ситуации «непреодолимой трудности» или «вынужденного терпения».
Под действием стереотипов условных раздражителей, которые выступают как сигналы приближения повреждающих факторов, а также при длительном сохранении разрыва между сильной потребностью и отсутствием информации о том, можно ли ее удовлетворить,
эти ситуации оцениваются как явления «западни», «тревоги». Во всех
ситуациях такого рода отсутствие возможности реализовать адаптацию приводит к тому, что нарушения гомеостаза, составляющие стимул стресса, сохраняются долго. Длительным оказывается возбуждение САС и ГГНС.
В результате необычно длительного и интенсивного действия высоких концентраций катехоламинов и глюкокортикоидов могут возникать самые различные повреждения, составляющие область так
называемых стрессорных заболеваний, занимающую одно из основных мест в современной медицине. В настоящее время доказана роль
стресса как главного или вспомогательного этиологического фактора язвенных поражений слизистой желудка, гипертонической болезни, атеросклероза, нарушений функции и структуры ранее здорового и еще в большей мере больного сердца, иммунодефицитных состояний и даже злокачественных опухолей.
По существу, эти факты означают, что при определенных условиях стресс-синдром из общего неспецифического звена адаптации
организма к различным факторам среды превращается в общее неспецифическое звено патогенеза заболеваний, ограничивающих срок
человеческой жизни.
52
Положение о роли стресса в патологии настолько популярно, что
нередко заслоняет от внимания исследователей его основную, эволюционно детерминированную роль как звена адаптации и сосредоточивает внимание на важнейшем обстоятельстве, которое состоит
в том, что большинство людей и животных, поставленных в так называемые безвыходные ситуации, не погибают, а приобретают ту или
иную степень резистентности к этим стрессорным ситуациям.
Стрессорные ситуации в форме длительных периодов голода, холода, стихийных бедствий, межвидовых и внутривидовых конфликтов всегда широко представлены в естественной среде обитания,
в которой успешно адаптируются животные. В среде обитания Homo
sapiens качественно более сложные социально детерминированные
стрессорные ситуации представлены не менее широко. Действитель
но, только в течение последнего, сравнительно короткого отрезка
своей истории человечество прошло через периоды рабства, крепостного права, мировых войн и при этом отнюдь не деградировало, продемонстрировав, таким образом, высокую эффективность адаптации
к так называемым безвыходным стрессорным ситуациям.
Это означает, что временное превращение стресс-реакции из звена адаптации в звено патогенеза – не конец жизненного процесса,
а его промежуточный этап. Этим превращением дело не ограничивается – большинство животных и людей не умирают от длительных
и повторных стрессорных ситуаций, и, следовательно, организм дол
жен обладать механизмами, обеспечивающими адаптацию к самому
стрессу.
Адаптацию к стрессорным ситуациям можно обозначить как процесс, обеспечивающий сохранение жизни, активную деятельность организма и предупреждение его заболеваний в опасных потенциально повреждающих ситуациях, которые не могут быть преодолены путем простых
реакций избегания, избавления или путем специфического приспособления
к какому-либо физическому, химическому или биологическому фактору.
Внешне такая адаптация выражается двумя хорошо воспроизводимыми явлениями. Во-первых, трансформацией поведения, в результате которой специализированная работа людей или сложные
поведенческие навыки животных становятся вполне возможными,
несмотря на опасность, например на высоте, в космосе, в военной
обстановке, или несмотря на прямое действие таких факторов, как
боль, холод и т. д. Во-вторых, тем, что эмоционально-болевые стрессорные ситуации, которые ранее закономерно вызывали повреждения совершенно определенных систем и органов, после развития
адаптации утрачивают способность вызывать такие повреждения.
Стандартные эмоционально-болевые или иммобилизационные
стрессорные воздействия у неадаптированных животных приводят
-
-
53
к развитию язвенных поражений слизистой желудка, повреждениям
миокарда и депрессии его сократительной функции, а также к резкому снижению активности важного звена противоопухолевого иммунитета – нормальных киллеров и к онкогенному эффекту. Эти стрессорные воздействия утрачивают свои повреждающие свойства после
адаптации, обусловленной сравнительно немногочисленными короткими, заведомо неповреждающими стрессорными воздействиями.
Поскольку успешная деятельность в экстремальных природных
и социальных условиях, а также профилактика в этих условиях основных неинфекционных болезней относятся к числу важных задач,
выдвигаемых современным этапом цивилизации, то очевидно, что
изучение адаптации к стрессорным ситуациям и управление этим
процессом являются одной из главных целей современной физиологии и медицины.
6.2. Повреждающая стрессорная ситуация
и адаптация к ней
Многообразные ситуации, вызывающие тяжелый и длительный
стресс, чреватый повреждением внутренних органов, в конечном
счете сводятся к конфликту между повелительной потребностью немедленно осуществить оборонительную, пищевую, половую реакции
и непреодолимым запретом на осуществление этих реакций. В самой
элементарной и обнаженной форме этот конфликт воспроизводят,
подвергая животных болевому раздражению и одновременно лишая
их возможности уйти от боли.
В качественно более сложной форме реализуется этот конфликт,
когда человек подвергается социально детерминированным воздействиям, угрожающим его существованию или достоинству, а запрет
на ответную реакцию наложен другими (тоже социально детерминированными) условиями, которые требуют выдержки во избежание
еще больших опасностей.
Выдержка действительно оказывается обеспеченной путем критического напряжения механизмов коркового торможения, но при этом
заторможенным или видоизмененным оказывается лишь внешний поведенческий компонент реакции. Ее внутренний вегетативный компонент, т. е. стресс-синдром, мобилизация функций кровообращения, дыхания и т. д., сохраняется и даже может оказаться более интенсивным и длительным, чем при реализации самой поведенческой реакции.
Эта ситуация характеризуется, в частности, тем, что усиленный
стресс-синдром проявляется длительными и значительными повышениями концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов в крови.
54
В ходе моделирования очень скоро выяснилось, что степень
стресс-реакции и возникающих повреждений существенно возрастает, если на основной элементарный конфликт наслаиваются дополнительные воздействия, усиливающие активацию аппарата эмоций.
Такими дополнительными воздействиями являются введение сигналов, заранее уведомляющих о неизбежном болевом ударе. Нанесение
ударов через случайные не слишком короткие промежутки времени
порождает ожидание боли, сопряженное с тревогой и страхом. Аналогичное значение имеет введение, помимо основного конфликта,
дополнительных, а именно: нанесение боли в ответ на выработанную
пищевую реакцию или нанесение боли в ответ на реакцию, с помощью которой раньше животному удавалось уйти от опасности.
Для того чтобы оценить соотношение основного и дополнительных конфликтов в возбуждении стресс-реализующих систем и развития стрессорного повреждения, целесообразно обратиться внача
ле к наиболее изученным повреждениям такого рода – язвам желудка – и затем к повреждениям сердца и к другим нарушениям.
Язвенные поражения желудка при самых различных стрессорных
воздействиях возникают с таким большим постоянством, что были
внесены в список обязательных признаков первой аварийной стадии
стресс-синдрома. Язвенные поражения слизистой желудка обнаружены в настоящее время практически при всех воздействиях, которые приводят к тяжелому стрессу. Так, у человека такие поражения
доказаны при сепсисе, ожогах, травме, хирургических операциях.
Дальнейшие исследования показали, что решающую роль в развитии этих повреждений играет сильнейшее возбуждение адренергической регуляции, сопровождающееся снижением содержания катехоламинов в головном мозге.
Таким образом, роль не простого физического воздействия,
а именно эмоционального фактора совершенно определенно выявляется не только при стрессорном повреждении желудка, но и при
повреждении других органов, в частности сердца.
В целом исследования на этой модели эмоционально-болевого
стресса позволили установить, что одна из общих закономерностей
развития стрессорного повреждения состоит в том, что по мере про
должения стресс-реакции нарушения метаболизма, структуры
и функции сердца и, по-видимому, других органов нарастают.
В целом изложенное означает, что не просто болевое воздействие,
а именно эмоциональные или эмоционально-болевые ситуации
играют повреждающую роль.
Все эти факты однозначно свидетельствуют, что повреждающее
действие стрессорной, т. е. эмоциогенной, ситуации не следует
смешивать, как это нередко делают, с повреждающим действием
-
-
55
конкретных физических факторов – электротока, холода, ускорения,
механической травмы и т. д. Изучая в дальнейшем адаптацию
к стрессу, мы будем рассматривать именно адаптацию к эмоциогенно-болевым ситуациям, связанным с действием различных факторов, а не адаптацию к самим этим физическим факторам, которая
достаточно подробно рассмотрена в предыдущих лекциях.
6.3. Изменения регуляции при повторных стрессах
Многообразные экспериментальные исследования влияния повторных стрессорных воздействий позволяют выделить по меньшей
мере три явления, развивающиеся в организме при таких воздействиях, а именно: адаптивное увеличение мощности стресс-реализующих
систем, регуляторное снижение мобилизуемости таких систем, проявляющееся угасанием стресс-реакций, и, наконец, снижение адренореактивности нервных центров и исполнительных органов – их
своеобразную десенситизацию.
6.3.1. Увеличение мощности стресс-реализующих систем
Увеличение мощности стресс-реализующих систем было наиболее
убедительно продемонстрировано на примере мозгового вещества
надпочечников. Гипертрофия надпочечников при хроническом стрессе является давно известным фактом, однако механизм развивающегося там процесса был вскрыт совсем недавно. Активность тирозингидроксилазы (ключевого фермента синтеза катехоламинов) закономерно возрастает при любом увеличении требования организма на
образование катехоламинов надпочечниками. Поскольку при стрессе
также возрастают синтез и расход катехоламинов надпочечниками,
было предположено, что повторные стрессорные воздействия должны закономерно привести к общему увеличению синтеза катехоламинов в этой железе, и этот результат наиболее демонстративно может
быть оценен по активности тирозингидроксилазы. Эксперименты показали, что уже после однократного иммобилизационного стрессорного воздействия активность тирозингидроксилазы в надпочечниках
возрастает, и после семи ежедневных сеансов иммобилизации она
оказывается увеличенной более чем в 3 раза по сравнению с контролем. В дальнейшем повторные стрессорные воздействия, продолжавшиеся 6 недель, не оказали никакого дополнительного влияния на
активность тирозингидроксилазы – установилось некое высокое плато активности ферментов и биосинтеза катехоламинов, обеспечивавшее стабильную гиперфункцию надпочечников при повторных стрес-
56
сорных воздействиях. Прекращение стрессорных воздействий и соответственно прекращение указанной гиперфункции привело к крутому
падению активности фермента, которая в первые же 3 суток уменьшилась в 2 раза и на 14-е сутки вернулась к норме. Поскольку известно,
что аналогичное явление увеличения активнос ти тирозингидроксилазы в условиях компенсаторной гиперфункции надпочечников полно
стью подавляется ингибитором синтеза РНК актиномицином Д или
ингибитором синтеза белка циклогексимидом, то наблюдающееся быстрое увеличение активности фермента при повторных стрессах следует рассматривать как результат генетически детерминированной активации биосинтеза этого фермента, а падение его активности после
прекращения стрессорных воздействий является результатом снижения скорости биосинтеза фермента до исходного уровня.
Весьма существенно, что увеличение активности тирозингидроксилазы в гипертрофированных надпочечниках при адаптации к по
вторным стрессорным воздействиям соответствует повышению содержания в них катехоламинов. Следовательно, физиологический
резерв этого важного стресс-реализующего органа увеличен.
Таким образом несомненно, что повторные стрессорные воздействия на определенном этапе приводят к увеличению возможностей
ресинтеза и наличного резерва в головном мозге и надпочечниках.
Казалось бы, это явление при стрессорной ситуации должно привести к возникновению увеличенной стрессорной реакции. Фактически, однако, увеличение мощности стресс-реализующих систем
в процессе адаптации организма к повторным стрессорным ситуациям парадоксальным образом сопровождается торможением процесса мобилизации этих систем и угасанием стресс-реакции в ответ
на стрессорную ситуацию.
-
-
6.3.2. Регуляторное лимитирование мобилизации
стресс-реализующих систем
Торможение функции стресс-реализующих систем в условиях покоя находит свое выражение в более медленном обмене катехоламинов в мозге, а конкретно в том, что содержание адреналина и норадреналина после ингибирования синтеза этих аминов путем подавления активности дофамин-β-гидроксилазы фузаровой кислотой
снижается у адаптированных к стрессу животных значительно медленнее, чем в контроле, – катехоламины, синтез которых приостановлен, медленнее расходуются. При эмоционально-болевом стрессе та же самая черта регуляции имеет более яркое выражение и состоит в том, что стресс-реакция на стрессорную ситуацию либо
вообще не реализуется, либо реализуется в незначительной степени.
57
Существенно, что адаптивное угасание стресс-реакции при повторных стрессорных воздействиях проявляется не только в уменьшении ее интенсивности (снижении гормональных ответов и реакции органов мишеней), но также в уменьшении длительности этих
ответов.
Таким образом, в результате адаптации к многократным, коротким стрессорным воздействиям развивается состояние, которое выражается, с одной стороны, увеличением мощности стрессреализующих систем, а с другой – постепенным уменьшением интенсивности и длительности стресс-реакции даже на весьма интенсивные, заведомо повреждающие стрессорные ситуации.
6.3.3. Явление десенситизации
Явление десенситизации при адаптации к повторным стрессорным воздействиям продемонстрировано в исследованиях последних
лет в форме снижения количества β-адренорецепторов и уменьшения чувствительности аденилциклазной системы мозга и периферических тканей к катехоламинам.
Снижение количества и эффективности функционирования адренорецепторов, т. е. в конечном счете адренореактивности, чем бы
оно ни было вызвано, – важный фактор повышения резистентности
исполнительных органов к стрессорному повреждению.
Адаптация к стрессорным ситуациям среды обеспечивается тем,
что реакция стресс-реализующих систем, несмотря на увеличившу
юся их мощность, не реализуется – стресс-реакция в процессе адаптации угасает. Одновременно чувствительность органов-мишеней
(от постсинаптических нейронов до исполнительных органов) снижается – реализуется десенситизация.
Следует отметить две существенные черты процесса адаптации.
Во-первых, данный процесс происходит в условиях, когда выход из
стрессорной ситуации за счет внешней поведенческой адаптации невозможен и представляет собой своеобразную внутреннюю адаптацию к безвыходным на первый взгляд ситуациям, – вероятный физиологический эквивалент того, что в просторечии обозначается как
терпение или выдержка. Во-вторых, прекращение возбуждения
стресс-реализующих систем, развивающееся в процессе адаптации
к стрессорным ситуациям, означает уменьшение концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов, действующих на органы-мишени, и в сочетании с десенситизацией уменьшает вероятность стрессорных повреждений внутренних органов.
На основе этих достаточно общих соображений можно предположить, что одним из важных механизмов адаптации к стрессорным
-
58
ситуациям окружающей действительности является активация центральных регуляторных механизмов, которые при действии эмоционально-болевых и других аналогичных раздражителей тормозят выход рилизинг-факторов и, как следствие, выход кортикостерона и катехоламинов. В головном мозге системы тормозных нейронов
осуществляют синтез и выделение тормозных медиаторов: гаммааминомасляной кислоты (ГАМК), допамина, серотонина, глицина
и опиоидных и других тормозных пептидов.
Эти системы ограничивают стресс-реакцию и играют роль в адаптации организма к повторяющимся безвыходным на первый взгляд
ситуациям. Аналогичным образом на периферии действуют не менее
важные регуляторные системы адениннуклеотидов, простагландинов, антиоксидантные системы, которые, выступая в роли модуляторов, могут ограничивать чрезмерные эффекты катехоламинов и
других факторов, становятся, таким образом, основой десенситизации и предупреждают стрессорные повреждения.
Очевидно, что изучение этих центральных и периферических механизмов, ограничивающих стресс-реакцию, имеет большое значение, так как в конечном счете оно позволяет использовать метаболиты подобных стресс-лимитирующих систем и их синтетические аналоги для предупреждения и устранения стрессорных повреждений.
Иными словами, существует возможность использования принципа подражания стресс-лимитирующим системам организма для
профилактики стрессорных повреждений.
6.4. Адаптация к стрессорным ситуациям как фактор
предупреждения повреждения организма
6.4.1. Патогенетическая цепь стрессорного повреждения
Короткие и не слишком интенсивные стрессорные ситуации могут, как известно, обеспечивать мобилизацию резервов организма и
повышение его резистентности к разным факторам. Выяснилось, что
многократное повторение подобных ситуаций – адаптация к ним –
существенно повышает резистентность организма к тяжелым и длительным стрессорным воздействиям, предупреждая таким образом
стрессорные повреждения. Для того чтобы оценить этот теоретически и практически важный феномен, целесообразно вначале кратко
рассмотреть основные звенья патогенетической цепи стрессорного
повреждения, которая каким-то образом оказывается блокированной в результате адаптации к стрессорным ситуациям.
Стрессорное повреждение сердца при длительном эмоциональноболевом стрессе явилось в последнее время предметом комплексных
59
физиологических, биохимических и цитологических исследований.
При стрессорных ситуациях возбуждение высших вегетативных центров, детерминирующих стрессорную реакцию, составляет первое
звено процесса и приводит к многократному увеличению действующей на сердце концентрации катехоламинов и активации аденилциклазы (второе звено). Это влечет за собой три наиболее существенных
сдвига, составляющих, на наш взгляд, ключевое, третье звено процесса, а именно: увеличение вхождения в кардиомиоциты Са2+, мобилизацию и уменьшение резерва гликогена и, наконец, реализацию
липидной триады.
Липидная триада слагается из активации перекисного окисления
липидов, активации фосфолипаз, липаз и детергентного действия
жирных кислот. Именно липидная триада составляет наиболее вероятную основу повреждения лизосомальных мембран, в результате
которого из лизосом освобождаются протеолитические ферменты
(четвертое звено).
В результате эффекта липидной триады, действия лизосомальных
ферментов и нарушений в системе гликолиза развиваются повреждения мембран сарколеммы, саркоплазматического ретикулума, ответственных за транспорт кальция, нарушается функционирование
катионных насосов, увеличивается проницаемость сарколеммы для
Са2+ и возникает избыток этого катиона в саркоплазме (пятое зве-
но). Одновременно под влиянием свободнорадикальных продуктов
ПОЛ возникают разрывы в молекулах ядерной ДНК. В большинстве
ядер эти разрывы устраняются посредством репарации, а в немногих – приводят к разрушению ДНК и гибели клеток. В дальнейшем
в результате нарушения работы Са-насоса нарастает избыток кальция в саркоплазме кардиомиоцитов. Этот важный сдвиг имеет два
следствия. Во-первых, он может активировать совокупность процессов, составляющих липидную триаду, и, таким образом, замыкает
порочный круг, углубляющий повреждение миокарда. Во-вторых,
избыток Са2+ обладает самостоятельным повреждающим действием – вызывает внутри клеток развитие комплекса сдвигов (кальциевая триада), слагающегося из контрактуры миофибрилл, нарушения
функции митохондрий, перегруженных кальцием, и активации миофибриллярных протеаз и митохондриальных фосфолипаз; это усугубляет повреждение (шестое звено). В результате возникают необратимая контрактура, некробиоз отдельных групп кардиомиоцитов
и выраженные, но вполне обратимые нарушения сокращения и расслабления сердца в целом (седьмое звено).
При оценке вышеизложенных звеньев патогенеза стрессорного
повреждения сердца следует иметь в виду по меньшей мере три обстоятельства.
60
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]