Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Физиология адаптационных процессов. Учебное пособие
.pdf
Во-первых, доказанные экспериментально нарушения метаболизма, структуры и функции были обнаружены после того, как стрессорная ситуация миновала; они представляют собой не просто реакцию на стрессор, а относительно стойкие последствия повреждения,
возникшего во время стресса. Этот факт в совокупности с обширными данными клиники о роли эмоционального стресса в этиологии
заболеваний системы кровообращения дает основания думать, что
именно такие относительно стойкие нарушения метаболизма
и функции, сохраняющиеся после того, как сам процесс миновал,
и накапливающиеся от одного стрессорного эпизода к другому, могут играть роль в постепенном развитии тяжелых форм так называемого первичного некоронарогенного кардиосклероза и хронической
сердечной недостаточности, которые нередко возникают у людей,
не страдавших ранее заболеваниями системы кровообращения.
Во-вторых, многое свидетельствует, что патогенетическая цепь
реализуется не только в кардиомиоцитах, но также в миоцитах артерий и артериол и составляет основу стойкого спазма этих сосудов.
Такой контрактурный по своему существу спазм играет, как теперь
показано, определенную роль в типичных для клиники стрессорных нарушениях коронарного, мозгового, периферического кровообращения и в развитии стрессорных повреждений, а именно язвенных повреждений слизистой желудка. Эти язвы теперь однозначно оцениваются как результат переваривания ишемических
некрозов слизистой, вызванных стойким спазмом артериол.
Таким образом, изучаемая патогенетическая цепь реализуется не
только в миокарде, а имеет определенное значение для понимания
наиболее частых – сосудистых – повреждений при стрессе.
Третье следствие связано с обнаруженным в экспериментах фактом, что основные звенья рассматриваемой патогенетической цепи
реализуются не только в системе кровообращения, но также и в других органах. Это прежде всего относится к такому ключевому звену
стрессорного повреждения, как активация перекисного окисления
липидов, т. е. процессу ПОЛ, чрезмерная активация которого играет
важную роль в повреждениях клеточных мембран.
В связи с этим существенное значение приобретают факторы,
с помощью которых можно осуществить избирательное ингибирование каждого из звеньев патогенетической цепи стрессорного повреждения сердца. Можно видеть, что ингибирование возбуждения
центров головного мозга, детерминирующих стресс-реакцию, например с помощью тормозного метаболита – гамма-оксимасляной
кислоты, блокада индералом адренорецепторов сердца, через которые реализуется эффект катехоламинов, блокада липидной триады ингибиторами перекисного окисления липидов, фосфолипаз
61
и липаз, ингибирование лизосомных ферментов и блокада вхождения Ca2+ в клетки – эти пять групп факторов могут предупредить
или ограничить стрессорные повреждения.
Интересно, что все эти факторы представлены естественными –
эндогенными – метаболитами стресс-лимитирующих систем и во
вторую очередь – современными фармакологическими препаратами, аналогами таких метаболитов или активаторами их синтеза. По
существу, именно активность стресс-лимитирующих систем составляет внутренний механизм интересующей нас в настоящем изложении адаптации к стрессорным ситуациям. Соответственно мы вначале рассмотрим само явление этой адаптации, а затем регуляторные
системы, составляющие ее основу.
6.4.2. Адаптация к стрессорной ситуации
как фактор предупреждения повреждений сердца
Возможность предупреждения стрессорного повреждения сердечной мышцы с помощью предварительной адаптации к достаточно
мягким стрессорным воздействиям впервые была доказана в экспериментах на изолированном предсердии предварительно адаптированных, а затем подвергнутых тяжелому стрессорному воздействию
животных.
Из полученных данных вытекают по меньшей мере три положения.
Первое положение состоит в том, что длительный иммобилизационный стресс вызывает снижение сократительной функции, оцениваемой по ИФС, для миокарда в 2 раза, а для воротной вены – в 3,5 раза.
Второе положение состоит в том, что интенсивная адаптация имеет цену, т. е. сама по себе вызывает заметное снижение сократительной функции мышц. При этом интересно отметить, что цена адаптации оказывается для вены почти вдвое большей. Это является еще
одним свидетельством большей уязвимости воротной вены к стрессу по сравнению с миокардом.
Третье положение состоит в том, что стресс не вызывает достоверных повреждений органов животных, адаптированных к коротким
стрессорным воздействиям: предварительная адаптация обладает достоверным защитным эффектом.
Результаты, полученные при изучении щадящего режима адаптации, свидетельствуют, что такая адаптация не вызывает какого-либо
снижения сократительной функции как сердца, так и воротной вены, т. е. не имеет заметной физиологической цены. Защита является
практически полной; длительный стресс при таком режиме адаптации даже у высокочувствительной к его повреждающему действию
62
воротной вены вызвал лишь недостоверное снижение параметров
сократительной функции.
Адаптация к коротким стрессорным воздействиям действительно
предупреждает активацию ПОЛ и клеточные повреждения, возникающие в сердечной мышце при длительном стрессе.
Предварительная адаптация к коротким стрессорным воздействиям, особенно в ее щадящем, близком к оптимуму режиме, предупреждает стрессорное нарушение функции митохондрий и намечающееся истощение резерва гликогена.
Адаптация к повторным коротким стрессорным воздействиям сама по себе не оказывала влияния на сократительную функцию изолированного сердца, но вместе с тем предупреждала нарушения сократительной функции сердца, возникающие после длительного
стресса.
Таким образом, совокупность представленных данных свидетельствует, что щадящий, близкий к оптимальному режим адаптации не
только сопряжен с меньшей тратой ресурсов организма, т. е. имеет
минимальную цену, но и обладает большим защитным эффектом.
Оценивая изложенное, надо иметь в виду, что адаптация к стрессорным ситуациям предупреждает не только стрессорные повреждения сердца. Это состояние повышенной резистентности к стрессорным воздействиям характеризует организм в целом и соответственно
обеспечивает предупреждение самых различных стрессорных повреждений.
6.4.3. Адаптация к коротким стрессорным воздействиям
как фактор предупреждения депрессии
противоопухолевого иммунитета
Роль стресс-реакции в этиологии второй по значению группы неинфекционных болезней человека, а именно в этиологии опухолей,
давно уже привлекала внимание благодаря эмпирическому опыту
клиники, который получил затем отражение в систематических эпидемиологических исследованиях.
Выяснилось, что раком чаще заболевают люди с неустойчивой
психикой, склонные относительно легко впадать в депрессию от житейских стрессорных ситуаций, а холодные люди, склонные к аналитической оценке окружающего, которых автор называет «суперустойчивыми», заболевают раком реже. Эти исследования сами по
себе не решают вопроса о роли стресса в этиологии рака. В дальнейшем было показано, что избыток глюкокортикоидов при стрессе может вызвать инволюционные изменения в органах иммуногенеза
63
и развитие иммунодефицитных состояний. Это, в свою очередь, потенцирует развитие онкогенных вирусов и, таким образом, приводит
к появлению многообразных вирусных опухолей.
Эти данные создают определенную предпосылку для понимания
роли затянувшейся стресс-реакции в патогенезе вирусных опухолей.
Не менее существенно для понимания роли стресса в этиологии ра
ка установленное недавно положение, что большинство известных
в настоящее время химических и физических канцерогенов – от циклических углеводов до ионизирующей радиации и пластмасс – обладают способностью, подобно стрессу, активировать перекисное
окисление и, таким образом, повреждать клеточные мембраны. Значение этого положения можно оценить в свете теории онкогенеза,
развиваемой в последние годы Меклером и рядом других исследователей.
В соответствии с этой теорией исходным пунктом образования
злокачественной опухолевой клетки является слияние друг с другом
двух соматических клеток, имеющих различную дифференцировку.
Данное событие происходит в результате повреждения плазматической мембраны контактирующих клеток и приводит к образованию
гибридной клетки, обладающей всеми свойствами клетки раковой.
В плане нашего изложения существенно, что эта теория рассматривает эпизоды, связанные с повреждением плазматических мембран
многих клеток, как фактор, увеличивающий вероятность образования первичной гибридной, раковой клетки и начало бластоматозного роста. Стресс, как показано выше, приводит к накоплению гидроперекисей липидов, повреждающих клеточные мембраны, и возникновению выраженной ферментемии, являющейся надежным
доказательством того, что такое повреждение действительно происходит. Это дает основание думать, что стрессорные повреждения клеток могут оказаться одним из факторов, предопределяющих раковую
гибридизацию и появление первой раковой клетки. Разумеется, данное предположение требует экспериментальной проверки, но вместе
с тем оно является одним из возможных объяснений того, что в клинике и эксперименте тяжелые стрессорные ситуации нередко предшествуют началу злокачественного роста. В плане нашего изложения
существенно, что независимо от того, вызвано ли появление первой
раковой, чужеродной в иммунологическом плане, клетки онкогенными вирусами или физико-химическим эффектом факторов-мутагенов, судьба этой клетки, т. е. ее своевременная ликвидация или,
напротив, развитие раковой опухоли, в высокой степени решается
состоянием механизмов иммунологического надзора, т. е. противоопухолевого иммунитета.
-
64
Установлено, что тяжелый и достаточно длительный стресс, активирующий рост имплантированных опухолей, подавляет вместе с тем
важные звенья физиологической системы иммунитета. Так, показано
стрессорное снижение функции наиболее важного звена противоопухолевого иммунитета, а именно Т-лимфоцитов. Это выражается
в снижении реакции бластной трансформации на различные митогены, в уменьшении литической активности цитотоксических
Т-лимфоцитов по отношению к соответствующим опухолевым клеткам-мишеням, в снижении литической активности К-клеток, а также
в существенной депрессии функции цитотоксических макрофагов.
В целом эти данные соответствуют развитому выше представлению, что реализуемая самим организмом адаптация к стрессорным
ситуациям – мощный фактор самозащиты, в основе которого должны лежать конкретные системные, клеточные и молекулярные механизмы.
Изложенное однозначно свидетельствует, что защитный эффект
адаптации к коротким стрессорным воздействиям простирается на
самые различные органы-мишени: сердце, желудок, воротную вену,
противоопухолевую систему иммунитета. Данный эффект поэтому
нельзя объяснять исключительно местными изменениями в определенных органах. Это указывает, что защитный эффект адаптации
в значительной мере может реализоваться на уровне стресслимитирующих систем.
6.5. Перекрестные эффекты адаптации
к стрессорным воздействиям
Адаптация к коротким стрессорным воздействиям, как было показано, закономерно приводит к увеличению физиологической мощности адренергической регуляции, поскольку мобилизация этой регуляторной системы составляет, по существу, первое и вполне необходимое звено адаптации к основным факторам среды, например
к физическим нагрузкам, холоду, гипоксии. Вместе с тем возбуждение стресс-реализующих систем, и в частности адренергической системы, оказывается ограниченным – стресс-реакция постепенно
угасает при повторных встречах организма со стрессорными ситуациями и другими достаточно сильными воздействиями среды. Такое
угасание является результатом увеличения эффективности неких
тормозных стресс-лимитирующих систем. Это означает, что адапта
ция к стрессорным ситуациям должна обладать выраженным перекрестным эффектом, т. е. увеличивать совершенство адаптивных реакций организма в ответ на действие различных факторов среды.
65
-
Под этим углом зрения целесообразно рассмотреть некоторые
примеры эффектов адаптации к стрессорным ситуациям на реакции,
вызываемые другими факторами, и примеры обратного значения.
Так, выяснилось, что адаптация к коротким иммобилизационным
стрессорным воздействиям влияет на сократительную функцию левого желудочка сердца in vivo и его резистентность к максимальной
нагрузке.
Полученные результаты позволяют отметить два основных положения. Первое из них состоит в том, что адаптация к коротким иммобилизационным стрессорным воздействиям не вызывала достоверных изменений сократительной функции левого желудочка сердца в условиях относительного физиологического покоя. Второе
положение состоит в том, что адаптация к коротким стрессорным
воздействиям существенно повысила резистентность сердца к максимальной нагрузке, вызванной пережатием аорты.
Таким образом, сердце животных, адаптированных к коротким
стрессорным воздействиям, обладает существенно повышенной
устойчивостью к максимальным нагрузкам, и явление это с большой
долей вероятности может быть объяснено увеличенной мощностью
адренергического регуляторного аппарата сердца и тормозных систем, которые обеспечивают его экономное функционирование.
Адаптация к физическим нагрузкам, так же как и к гипоксии, может повысить резистентность к повреждающему действию стресса,
а адаптация к коротким стрессорным воздействиям может повысить
устойчивость сердца к максимальной нагрузке. В обоих этих эффектах совершенно определенным образом играет роль угасание стрессреакции при повторных воздействиях внешних факторов на организм, т. е. процесс, обеспеченный стресс-лимитирующими системами.
Возможность защиты от стрессорного повреждения с помощью
адаптации и других факторов, т. е. перекрестная адаптационная антистрессорная защита, может играть роль не только в сфере патологии сердца. Этот принцип вполне приложим к нарушениям противоопухолевого иммунитета.
Предварительная, постепенно нарастающая по интенсивности
адаптация к гипоксии в условиях барокамеры несомненно является
фактором, эффективно предупреждающим стрессорное подавление
синтеза белка в клетках иммунокомпетентных органов и депрессию
активности нормальных киллеров. Механизм этого защитного эффекта может быть связан как с центральным действием адаптации,
уменьшающим величины стресс-реакции, так и с ее влиянием на
иммунокомпетентные органы; вопрос этот заслуживает дальнейшего изучения.
66
В плане нашего изложения существенно, что феномен перекрестной адаптации, подобно известному феномену перекрестного иммунитета, может играть роль в повышении резистентности здорового организма к агентам, с которыми он ранее не сталкивался, т. е. в его более
совершенном приспособлении к широкому спектру факторов среды.
Контрольные вопросы и задания к главе 6
1. Какими внешне воспроизводимыми явлениями выражается адаптация к стрессорным ситуациям?
2. Как происходит повреждающая стрессорная ситуация и адаптация
к ней?
3. Приведите примеры увеличения мощности стресс-реализующих
систем.
4. Как осуществляется регуляторное лимитирование мобилизации
стресс-реализующих систем?
5. В чем заключается явление десенситизации?
6. На конкретном примере охарактеризуйте основные звенья патогенетической цепи стрессорного повреждения.
7. В чем особенности адаптации к стрессорной ситуации как фактора
предупреждения повреждений сердца?
8. Почему адаптация к коротким стрессорным воздействиям является
фактором предупреждения депрессии противоопухолевого иммунитета?
9. Приведите примеры феномена перекрестной адаптации к стрессорным воздействиям.
ГЛАВА
7
СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ
ОРГАНИЗМА И ХИМИОПРОФИЛАКТИКА
СТРЕССОРНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ
Адаптация к повторным стрессорным воздействиям, как можно
было видеть в предшествующем изложении, во-первых, ограничивает стресс-реакцию на уровне ее центральных механизмов и, вовторых, может блокировать чрезмерный эффект стрессорных гормонов на уровне органов-мишеней.
Ниже рассмотрены некоторые из центральных и периферических
стресс-лимитирующих систем, а также роль метаболитов этих систем
в предупреждении стрессорных повреждений.
7.1. Роль ГАМК-ергической тормозной системы головного
мозга в ограничении стрессорных повреждений
Нейроны, синтезирующие тормозной медиатор – ГАМК, локализованы главным образом в черной субстанции, хвостатом ядре,
бледном шаре и, в меньшем количестве, в других отделах головного
мозга. Эта ГАМК-ергическая система обеспечивает выделение ГАМК
в синаптические структуры коры и нижележащих отделов, причем
ГАМК обладает пре- и постсинаптическим тормозными действиями.
Напомним, что ГАМК образуется из глютамата в результате действия глутаматдекарбоксилазы (ГДК). Реализуя свой тормозной эффект, ГАМК разрушается другим ферментом–ГАМК-трансаминазой
(ГАМК-Т). В итоге этой последней реакции возникает янтарный полуальдегид, который может либо превратиться в янтарную кислоту,
используемую в цикле трикарбоновых кислот, и таким образом уйти
из ГАМК-ергической тормозной системы, либо под действием специального фермента НАДФН-зависимой дегидрогеназы янтарного
полуальдегида превращается в один из конечных тормозных метаболитов этой системы – гамма-оксимасляную кислоту (ГОМК).
ГОМК, как теперь показано, действует самостоятельно, а не через
ГАМК; она обладает прямым сильным тормозным действием и в
больших дозах вызывает сон. В отличие от ГАМК ГОМК хорошо
68
проникает через гематоэнцефалический барьер и на этой основе широко используется в анестезиологии и психиатрии. В плане нашего
изложения важен не фармакологический аспект использования
ГОМК, а возможность того, что при стрессе активация ГАМКергической тормозной системы может привести к увеличенному образованию этого тормозного метаболита и, таким образом, своевременно ограничить стресс-реакцию, а может быть, и предупредить
стрессорные повреждения.
Поскольку антистрессорный эффект ГОМК реализуется на уровне высших вегетативных центров головного мозга и состоит в предупреждении чрезмерного возбуждения стресс-реализующих систем,
вероятно, что с помощью ГОМК можно уменьшить или предотвратить стрессорные повреждения самых различных органов, в частности стрессорные повреждения сердца. Опираясь на рассмотренные
выше данные о патогенетической цепи такого повреждения, последовательно оценивали влияние предварительного введения ГОМК
на активацию перекисного окисления, состояние лизосом в сердечной мышце, уровень постстрессорной ферментемии и постстрессорные нарушения сократительной функции сердца.
Введение перед стрессорной ситуацией ГОМК ограничивает возбуждение САС и ГГНС и, как следствие, предотвращает или уменьшает стрессорную активацию перекисного окисления липидов в различных органах, лабилизацию лизосом, ферментемию, нарушения
сократительной функции сердца и язвенные поражения слизистой
желудка. Эта совокупность фактов указывает на то, что активация
ГАМК-ергической системы, которая означает увеличение образования ГОМК, является естественным физиологическим механизмом
ограничения стресс-реакции и профилактики стрессорных повреждений.
В целом эксперименты однозначно указывают на активацию
ГАМК-ергической системы головного мозга при различных стрессорных воздействиях. Они свидетельствуют также о том, что один из
конечных метаболитов ГАМК-системы – ГОМК – предупреждает
чрезмерную активацию САС и ГГНС и повреждения внутренних органов при стрессе.
Это дает основание полагать, что ГАМК-ергическая система играет роль неспецифического тормозного механизма, ограничивающего стресс-реакцию и предупреждающего стрессорные повреждения
при действии на организм различных стрессорных ситуаций и повреждающих факторов окружающей среды. Она представляет собой
неизбежный спутник стресс-реакции – неспецифический, как и сам
стресс, тормозной механизм ограничения этой реакции и естественной профилактики стрессорных повреждений.
69
Таким образом, ГАМК-ергическая система и ее конечный продукт составляют реальный антистрессорный и антиишемический
фактор.
7.2. Роль системы тормозных пептидов в предупреждении
стрессорных повреждений
Открытие опиоидных пептидов в головном мозге оказалось возможным на основе общей идеи, что наличие там ранее установленных фармакологами опиатных рецепторов связано с существованием эндогенных лигандов, по химической структуре и действию подобных морфию и играющих важную роль в регуляции функций
мозга. Однако даже после установления химической структуры и
распределения в мозге эндорфинов и энкефалинов вопрос об их значении в конкретных физиологических реакциях организма был во
многом неясным. Так, например, известно, что β-эндорфин и энкефалины выделяются в кровь при стрессе и при определенных стрессорных ситуациях могут накапливаться в мозге. Однако до последнего времени было неясно, как изменяется содержание этих опиоидных пептидов в мозге при адаптации к повторным стрессорным
воздействиям. В связи с этим недавно были выполнены исследования, позволившие определить содержание β-эндорфина и энкефалинов в различных отделах головного мозга и надпочечниках после
трех различных воздействий, а именно: после длительного иммобилизационного стресса, после инфаркта миокарда и, наконец, после
длительной постепенной адаптации к коротким стрессорным воздействиям.
Установлено, что острое стрессорное воздействие, в частности
инфаркт миокарда, и еще в большей мере адаптация к коротким
стрессорным воздействиям закономерно приводили к накоплению
опиоидных пептидов в мозге и надпочечниках. Аналгезирующее
действие этих нейропептидов, а также их влияние на психоэмоциональную сферу позволяют считать, что увеличение резерва опиоидных пептидов в организме повышает его резистентность к последующим стрессорным воздействиям и играет важную роль в описанных выше защитных эффектах адаптации к коротким стрессорным
воздействиям, т. е. в адаптационном предупреждении стрессорных
повреждений сердца, сосудов, системы противоопухолевого иммунитета и т. д.
Существенную роль в ограничении чрезмерных стресс-реакций
и предупреждении стрессорных повреждений могут играть другие
тормозные пептиды.
70
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]