Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Педиатрия. Учебное пособие
.pdf
Нефритогенность антител зависит от класса иммуноглобу-
линов (Ig) и их способности активировать комплемент.
Анти-ГБМ-антителозависимая болезнь (синдром Гудпасчера) – наиболее яркий пример нефритогенного ответа на аутоантитела. При этом заболевании реактивным эпитопом является
-цепь молекулы коллагена IV типа.
α
3
Гломерулярная базальная мембрана состоит из коллагенов
(тип IV и V) и неколлагеновых компонентов, включающих ламинин, протеогликан, энтактин и компонент амилоида P, а также
множества белков клеточного окружения типа фибронектина.
Гетерологические анти-ГБМ-антитела после введения в достаточных количествах в течение первых 24 ч вызывают острое повреждение ГБМ, проявляющееся протеинурией. Антитела к отдельным компонентам ГБМ, таким, как коллаген типа IV, ламинин и энтактин, иногда обнаруживают при СКВ, однако эти антитела обладают только мягким нефритогенным эффектом.
На антигенные свойства ГБМ влияют инфекции, токсическое воздействие СО и табачного дыма, но главная причина
продукции аутоантител, вероятно, срыв аутотолерантности.
Целью для нефритогенных антител могут быть молекулы,
ассоциированные с гломерулярными клетками. Примером может являться механизм повреждения мезангиальных клеток.
Гломерулярные мезангиальные клетки располагаются в клубочке, где находятся в контакте с сосудистым содержимым через решетчатую эндотелиальную выстилку. Установлено, что
мезангиальные клетки могут фагоцитировать нейтрофилы,
претерпевшие апоптоз, ИК и вещества, являющиеся антигенами (например, двуспиральную ДНК). Антитела, реактивные к
веществам, фагоцитированным мезангиальными клетками,
способны приводить к повреждению этих клеток. Показано
также, что мишенью для антител могут являться мезангиальные клетки, инфицированные вирусом гепатита или цитомегаловирусом. Присутствие антител против эндотелиальных клеток обнаружено у пациентов с СКВ и васкулитами.
Нельзя полностью отрицать роль ЦИК в патогенезе ГН. Иммунные комплексы производят многочисленные системные
эффекты. Факторы, от которых зависит накопление ИК в гломерулах, можно разделить на внешние и внутриклубочковые
(внутренние).
От внешних факторов зависит количество и класс антител
(G, M), валентность Ag
(Ag–Ab). Эти факторы определяют размер ИК, его реакцию с
и авидность связи антитело–антиген
x
351
комплементом и клиренс. Большие иммунные комплексы
Ag
выводятся быстрее, чем маленькие Ag1Ab1, или Ag1Ab2.
2Ab5
В норме большинство иммунных комплексов выводятся из
циркуляции посредством связывания с эритроцитами (фрагмент ИК С3b связывается с CR1 на поверхности эритроцита).
Только небольшие количества ИК остаются в крови в свободном виде и могут депонироваться в тканях. У пациентов с СКВ
в период обострения определяется уменьшение экспрессии
CR1. Клиренс ЦИК у них коррелирует с активностью поражения почек.
Внутренние факторы также вносят вклад в накопление ИК.
Они включают:
● гемодинамические параметры потока крови (1/5 части кро-
ви направляется в почки, в сутки фильтруется примерно 180 л);
● мезангиальный клиренс ИК (макрофаги мезангия захва-
тывают ЦИК);
● положительный заряд (например, анти-ДНК-антитела
являются катионами, поэтому комплексы, в которые они включаются, также приобретают положительный заряд).
Морфологические изменения в клубочке, а вследствие этого клиническая картина и прогноз во многом зависят от места
депонирования ИК:
● низкомолекулярные катионные ИК – чаще локализуются
субэндотелиально;
● ИК, в состав которых входят катионные антигены с большой молекулярной массой, могут первоначально локализоваться в субэндотелиальном пространстве, но позже появляться субэпителиально;
● анионные ИК чаще оседают в мезангии.
Связывание антитела с антигеном базальной мембраны,
клеточной поверхности, межуточного вещества, антигеном,
попавшим в клубочек извне (т.е. формирование ИК in situ) или
фиксация в клубочке ЦИК запускает ключевой эффекторный
механизм повреждения гломерулы – активацию комплемента.
Независимо от пути активации процесс заканчивается формированием мембраноатакующих комплексов (МАК).
Мембраноатакующие комплексы повреждают мембраны
клеток и ГБМ, а также активируют фосфолипазу A2, что приводит к выбросу эйкозаноидов. Повреждение ГБМ проявляется гематурией.
Компоненты C5a и C3a, высвобождающиеся при активации
системы комплемента, взаимодействуя с тучными клетками и
352
тромбоцитами, стимулируют продукцию вазоактивных аминов, которые увеличивают сосудистую проницаемость и вызывают протеинурию, стимулируют синтез простагландина E мезангиальными клетками, а также являясь хемоаттрактантами,
привлекают лейкоциты.
Нейтрофилы, мигрирующие в участки локализации комплекса антиген–антитело, производят активные формы кислорода и ферменты, которые повреждают клубочки и базальные
мембраны. Моноциты (макрофаги) вызывают повреждение за
счет активных форм кислорода, простагландинов, IL-1 и
TNF-α, протеиназ, трансформирующего и эпидермального
факторов роста. Последний стимулирует пролиферацию мезангия и фибробластов, вызывая склеротические изменения.
Нейтрофилы, моноциты, базофилы и мезангиальные клетки выделяют фактор активации тромбоцитов (PAF) – вещество,
обладающее мощным сосудосуживающим действием, повышающее сосудистую проницаемость и стимулирующее отложение фибрина. Его эффекты приводят к уменьшению гломерулярной гемодинамики. Активация тромбоцитов способствует развитию гломерулярного тромбоза.
Внутриклубочковая коагуляция с отложением фибриновых
депозитов играет важную роль в процессе почечного повреждения. Накопление фибрина связано с повышенным его образованием и нарушением фибринолиза. Прокоагулянтная активность в клубочке коррелирует с инфильтрацией моноцитами и
T-лимфоцитами и индуцируется иммунными комплексами,
бактериальными липополисахаридами, IL-1 и TNF.
Депозиты фибрина в гломерулярных капиллярах и пространстве Боумана могут привести к формированию полумесяцев и склерозу (фиброзу) клубочков. Продукты деградации фибрина являются хемоаттрактантами для нейтрофилов и изменяют почечный кровоток и сосудистую проницаемость.
Гематурия свидетельствует о том, что патологический процесс сопровождается выраженной лейкоцитарной инфильтрацией и обширными воспалительными повреждениями клубочков. Эффекторные клетки, главным образом нейтрофилы, выделяют ферменты и активные формы кислорода, вследствие
чего нарушается целостность базальной мембраны. Появление
полулуний свидетельствует о повышении свертываемости и
снижении фибринолиза.
Протеинурия (без гематурии) – следствие повышения проницаемости базальной мембраны. Обычно обусловлена влия-
353
нием медиаторов воспаления и цитокинов, которые снижают
заряд базальной мембраны. Этот вариант свидетельствует о
низкой клеточной инфильтрации.
Классификация. В настоящее время отсутствует классифи-
кация, полностью удовлетворяющая всем требованиям. В России достаточно широко используется комбинированная клиническая классификация по С.И. Рябову, Е.М. Тарееву, Н.А. Мухину и др., в которой учитывается течение, этиология, эпидемиологические особенности, клинические варианты, период
заболевания, осложнения и характер исхода ГН. Недостатком
этой классификации является ее «громоздкость» и «региональность».
Целесообразнее использовать классификацию ГН, представленную в МКБ-10. В ее основу положен двухуровневый
принцип: клинический и морфологический уровни уточняют и
дополняют друг друга.
►Первый уровень (рубрики) – характеристика клинических проявлений с выделением основного клинического синдрома, а также характеристика течения заболевания.
N00. Острый нефритический синдром.
N01. Быстро прогрессирующий нефритический синдром.
N02. Рецидивирующая и устойчивая гематурия.
N03. Хронический нефритический синдром.
N04. Нефротический синдром.
N05. Нефритический синдром неуточненный.
N06. Изолированная протеинурия с уточненным морфоло-
гическим поражением.
N07. Наследственная нефропатия, не классифицированная
в других рубриках.
Кроме того, выделена отдельная рубрика N08. «Гломерулярные поражения при болезнях, классифицированных в других рубриках». Подрубрики этой рубрики классифицируют
гломерулярные поражения при:
● инфекционных и паразитарных болезнях (N08.0);
● новообразованиях (N08.1);
● болезнях крови и иммунных нарушениях (N08.2);
● диабете (N08.3) и других нарушениях обмена веществ
(N08.4);
● системных болезнях (N08.6).
►Второй уровень (подрубрики) – характеристика морфо-
логических изменений.
0. Незначительные гломерулярные нарушения.
354
1. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения.
2. Диффузный мембранозный ГН.
3. Диффузный мезангиальный пролиферативный ГН.
4. Диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН.
5. Диффузный мезангиокапиллярный (мембранозно-проли-
феративный ГН, типы I и III).
6. Болезнь плотного осадка (мембранозно-пролифератив-
ный ГН, тип II).
7. Диффузный серповидный ГН (экстракапиллярный ГН).
8. Пролиферативный ГН БДУ.
9. Неуточненное изменение.
Эти подрубрики теоретически могут быть отнесены к любой из рубрик, определяющих гломерулярные повреждения, в
диапазоне N00–N08.
Очевидно, что диагностическая рубрика устанавливается
по двум критериям: основному клиническому синдрому (нефротический или нефритический) и характеру течения заболевания.
Нефротический синдром
Нефротический синдром проявляется «тяжелой» протеинурией (концентрация белка в моче свыше 3 г/л, потеря
белка с мочой более 50 мг/кг·сут или более 40,0 мг/м
2
·ч). Протеинурия ведет к гипопротеинемии (общий белок ниже 55 г/л),
гипоальбуминемии (менее 25 г/л), гиперхолестеринемии
(более 6 ммоль/л). Массивные отеки при нефротическом синдроме возникают не только вследствие снижения онкотического давления, вызванного потерей плазменных белков, но также
от гипоосмолярности, связанной с повышенной реабсорбцией
жидкости (рис. 4). Задержка жидкости проявляется олигурией.
При микроскопическом исследовании в моче обнаруживаются так называемые овальные жировые тельца. В поляризованном свете они имеют специфический вид – форму мальтийского креста. Овальные жировые тельца – маркеры нефротической протеинурии.
Ежегодно нефротический синдром выявляют у 2–3 пациентов из 100 000 детей до 16 лет, наиболее часто – в 2–4 года (в
75% случаев – у детей до 5 лет). У мальчиков нефротический
синдром встречается несколько чаще, чем у девочек.
У детей нефротический синдром обусловлен болезнью минимальных изменений (в возрасте до 5 лет – 85%). На 2-м ме-
355
Рис. 4. Механизм формирования отеков при потере белка
сте по частоте встречаемости – центральный или сегментарный гломерулосклероз, на 3-м – мембранозная гломерулопатия.
Болезнь минимальных изменений (БМИ)
Этиология. Заболевание часто ассоциировано с эпизодами
аллергии, например реакциями на укусы насекомых, может
возникать после прививок, часто сопутствует опухолям, например болезни Ходжкина, причем химиотерапия опухоли
приводит к исчезновению проявлений гломерулопатии.
Патогенез. Патогенез не ясен, но значение иммунных на-
рушений несомненно. У пациентов с БМИ стабильно определяется снижение продукции колониестимулирующего фактора
T-лимфоцитами, а в сыворотке – увеличение концентрации
циркулирующих иммунных комплексов, растворимых рецепторов к IL-2, IgM, IgE и снижение IgG. У пациентов с БМИ
часто определяются антигены B8, B12, DR3, DR7.
Клиническая картина. Заболевание протекает с клиниче-
скими проявлениями нефротического синдрома. Наличие макрогематурии, гипертензии, снижение уровня C3, неселективная протеинурия, развитие нефротического синдрома в возрасте до 1 года или старше 10 лет, а также неэффективность кортикостероидной терапии (отсутствие эффекта в течение 8 недель
лечения) свидетельствуют против диагноза БМИ. В таких случаях показана биопсия почки.
Диагностика. Дифференциальный диагноз следует проводить между БМИ и преходящей протеинурией, тубулоинтерстициальным нефритом, ортостатической протеинурией.
356
Преходящая протеинурия всегда вторична, бывает при лихорадке, дегидратации, физических нагрузках, переохлаждении, состояниях, сопровождающихся усилением обмена веществ, сердечной недостаточности, инфекции мочевых путей
и т.д. Характеризуется небольшой (до 500 мг/сут) потерей белка в период разгара основного заболевания. Прекращается после исчезновения симптомов основного заболевания.
Тубулоинтерстициальный нефрит, токсическое поражение
почек также сопровождаются умеренной протеинурией, но
обычно более стойкой и склонной к рецидивированию.
Для исключения ортостатической протеинурии исследуют
мочу, собранную утром и после полудня. При ортостатической
протеинурии белка в утренней порции нет. Состояние не свидетельствует о заболевании почек и не требует лечения.
Точный диагноз можно установить только на основании характеристики морфологических изменений в клубочках почки
Гистологически при БМИ характерны минимальные микроскопические находки и отсутствие патологии. Иногда может быть легкая мезангиальная пролиферация в нескольких
долях. Любое склерозирование, лейкоцитарная инфильтрация,
некроз или другие существенные структурные изменения в
клубочке исключают диагноз гломерулопатии с минимальными изменениями.
Ультраструктурные признаки гломерулопатии – укорочение
висцеральных эпителиальных отростков и трансформация
эпителиальных микроворсинок. Однако эти изменения не
специфичны и могут определяться при существенной протеинурии любой этиологии. Поэтому диагноз гломерулопатии
с минимальными изменениями строится на исключении, т.е.
эти ультраструктурные изменения должны присутствовать при
отсутствии микроскопических, иммуногистологических или
других ультраструктурных проявлений, любой другой причины протеинурии.
Лечение. При БМИ проводится симптоматическое лечение,
направленное на ликвидацию отеков, и специфическая патогенетическая терапия.
При отеках показана диета с низким содержанием поваренной соли (1–2 г/м
2
), способствующая уменьшению жажды и
сокращению приема жидкости. При значительных отеках прием жидкости ограничивают до объема, равного сумме суточного диуреза и скрытых потерь воды. Физическую активность не
ограничивают.
357
Диуретики и альбумин применяют при значительном накоплении отечной жидкости (асцит, отек мошонки) или сопутствующей инфекции. Вслед за медленной внутривенной инфузией 20% раствора альбумина (0,5–1 г/кг) вводят фуросемид
из расчета 1 мг/кг. Слишком быстрое введение альбумина может вызвать отек легких.
Необходимо как можно раньше выявлять и активно лечить
бактериальные инфекции с использованием антибиотиков. До
открытия антибиотиков инфекционные заболевания были ведущей причиной смерти больных нефротическим синдромом.
В качестве профилактичекого средства рекомендуется вакцинация против пневмококка. При заболевании вирусной инфекцией необходимо контролировать анализ мочи, так как в этот
период высок риск рецидивов.
Учитывая патогенетическое значение нарушений в системе
свертывания и фибринолиза в качестве антиагрегантов назначают аспирин или гепарин.
Пациенты должны постоянно принимать препараты кальция (400 мг/сут) и витамин D (800 МЕ/сут).
Средством выбора при проведении специфической терапии
являются кортикостероиды. Обычно используют преднизолон
в дозе 2 мг/кг·сут внутрь в несколько приемов (максимальная
суточная доза 80 мг). Через 6–8 недель после прекращения
протеинурии дозу уменьшают до 1–1,5 мг/кг·сут через день в
течение месяца, после чего препарат постепенно, на протяжении 2–3 недель отменяют. При частых рецидивах преднизолон
дается в комбинации с левамизолом.
Алкилирующие препараты (например, циклофосфамид –
2 мг/кг·сут или хлорамбуцил – 0,2 мг/кг·сут внутрь) или цитостатики назначают больным со стойким рецидивирующим нефротическим синдромом. Эти препараты удлиняют ремиссию
при частых рецидивах и необходимости длительных многократных курсов кортикостероидов; однако при устойчивости к
кортикостероидам они малоэффективны.
Цитостатики (циклоспорин А) назначают в случае стероидоустойчивости только после биопсии почки.
При устойчивости к стероидам у 1/3 пациентов будет достигнута полная ремиссия, 1/3 пациентов останется с протеинурией, у 1/3 пациентов разовьется ХПН с высоким риском
рецидивов в случае почечной трансплантации. В последнем
случае назначают ренопротекторы (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина, β-адреноблокаторы).
358
Прогноз. При нефротическом синдроме, обусловленном бо-
лезнью минимальных изменений в начале заболевания, кортикостероиды эффективны у 80–90% детей, но позже у 80% из
них наблюдаются рецидивы. Частота рецидивов снижается после 10 лет от начала заболевания. Если в течение 3–4 лет рецидивов не отмечено, то с вероятностью 95% ремиссия сохранится и в дальнейшем. Но после единственного рецидива последующее течение заболевания непредсказуемо. Число рецидивов
само по себе не влияет на исход заболевания.
Сегментарный и фокальный (очаговый)
гломерулосклероз
Сегментарный и фокальный (очаговый) гломерулосклероз (СОГ) – вторая по частоте причина нефротического син-
дрома у детей (у дошкольников – 3–5%, у подростков – 15–20%).
Этиология. Как правило, СОГ – это вторичное заболева-
ние. Его возможные причины пузырно-мочеточниковый рефлюкс, ожирение, прием анальгетиков, вторичный нефросклероз, серповидно-клеточная анемия, трансплантация, васкулиты, СПИД, злоупотребление героином, IgA нефропатия, мезангио-пролиферативный ГН.
В тех случаях, когда причину установить не удается, говорят о первичном (идиопатическом) СОГ.
Патогенез. В отдельном участке клубочков развивается
ограниченное поражение. Морфологически оно представлено
гиалинозом, склерозом или в тяжелых случаях спадением (коллаптоидная форма).
Основную роль в патогенезе, по-видимому, играют ИК, образованные in situ в сосудистых петлях клубочка, в состав кото-
рых входит, главным образом, IgМ и С3-фракция комплемента.
Клиническая картина. В клинической картине доминиру-
ет нефротический синдром, но могут появляться и гематурия,
а также признаки прогрессирующей почечной недостаточности. Характерно снижение уровня IgG в крови. Дифференциальный диагноз такой же, как и при БМИ.
Лечение. Принципы лечения такие же, как и при БМИ.
Важно выявить причину, вызвавшую поражение клубочка (при
вторичном СОГ), и попытаться ее устранить.
Прогноз. В целом прогноз неблагоприятный. При пер-
вичном СОГ в течение 10 лет хроническая почечная недостаточность развивается у 85% больных, особенно плохой
359
прогноз при коллаптоидной форме – терминальная стадия
почечной недостаточности у 50% больных развивается в течение 2 лет.
Мембранозный гламерулонефрит
Мембранозный гламерулонефрит (МГН) является причиной нефротического синдрома у детей старше 5 лет, к 15 годам его частота составляет 5–7%, у взрослых – около 10%.
Этиология. Возможными причинами вторичного МГН яв-
ляются опухоли (карцинома, лимфома), аутоиммунные болезни (волчанка, тиреоидит), инфекционные заболевания (гепатит
B, гепатит C, малярия), длительный прием некоторых лекарственных средств (препараты золота, нестероидные противовоспалительные препараты, пеницилламин, каптоприл), отравление ртутью, трансплантация почек, саркоидоз.
Если причина не установлена, говорят о первичном (идиопатическом) МГН.
Патогенез. При этой форме ГН типичным является отло-
жение ИК-депозитов субэпителиально в виде шипов. Их накопление приводит к изменениям в базальной мембране (утолщению и вакуолизации). При иммунофлюоресцентном анализе установлено, что в состав депозитов главным образом входят IgG и C3, редко им сопутствуют IgM и IgA (при первичной
форме МГН). Считается, что антитела при МГН вырабатываются либо на неизмененный почечный антиген вследствие
срыва толерантности (первичный МГН), либо на измененный
почечный антиген (вторичный МГН).
Клиническая картина. Клинически МГН обычно проявля-
ется персистирующей протеинурией и классическим нефротическим синдромом.
Диагностика. Дифференциальный диагноз такой же, как
при БМИ.
Лечение. Принципы лечения такие же, как и при БМИ. По-
ложительный эффект в отношении протеинурии и прогноза
дает лечение с применением высоких доз глюкокортикоидов,
которые необходимо чередовать с цитостатиками (препаратом
выбора является хлорамбуцил). Продолжительность курса –
не менее 6 месяцев. Важно выявить причину, вызвавшую поражение клубочка (при вторичном МГН) и попытаться ее
устранить.
360
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]