Hepatology-I-1

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 471

XI. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

Статус 7 — не кандидат в связи с интеркуррентной инфекцией Статус 4 — амбулаторный пациент Статус 3 — пациент, требующий периодической госпитализации

Статус 2 — пациент, требующий постоянной госпитализации Статус 1 — пациент отделения интенсивной терапии Подготовка пациента к трансплантации связана с уменьшением числа

осложнений и достижением максимального улучшения функционального резерва печени.

При развитии варикозного пищеводно желудочного кровотечения ле чение проводится по разработанным стандартам. Особенности связаны с предпочтением процедуры эндоваскулярного формирования внутрипече ночного портосистемного шунта (TIPS). Основные преимущества методи ки связаны с малоинвазивностью, хорошими непосредственными резуль татами, отсутствием хирургических манипуляций в брюшной полости. По этому процедура TIPS в настоящее время рассматривается как «мост к трансплантации» (bridge to transplantation). При необходимости выполне ния хирургического портосистемного шунтирования отдают предпочтение формированию мезокавального шунта, разобщение которого в ходе транс плантации не связано с техническими проблемами. Дистальное спленоре нальное шунтирование следует выполнять только больным с хорошим функциональным резервом печени (Child A), когда ожидается продолжи тельный дотрансплантационный период жизни.

С вступлением в трансплантационную эру требует переосмысления отношение к целому комплексу малоинвазивных вмешательств: эндова скулярной эмболизации печеночной артерии, баллонной окклюзии нижней полой вены, висцеро и оментопексиям. Одним из главных патогенетиче ских направлений этих вмешательств является индукция ангиогенеза. Обильная диффузная васкуляризация печени существенно затрудняет ге патэктомию у реципиента, увеличивает кровопотерю и совокупный риск для пациента. Постэмболизационный тромбоз печеночной артерии может создать проблемы при формировании артериального анастомоза. Таким образом, современная хирургическая методология требует при планирова нии лечебной программы всегда рассматривать больного циррозом печени как потенциального кандидата для трансплантации в будущем.

Пациентам с острой абдоминальной инфекцией при спонтанном бак териальном асцит перитоните печень не трансплантируется. Транспланта ция может быть выполнена при 2–3 дневном безлихорадочном периоде на фоне терапии антибиотиками.

У больных с асцитическим синдромом, включенных в лист ожидания, необходимо по возможности избежать перитонеовенозного шунтирова

471

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 472

РУКОВОДСТВО ПО ХИРУРГИИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

ния, также как при гидротораксе — дренирования плевральной полости или плевродеза. Предпочтение должно отдаваться консервативной тера пии с использованием высоких доз диуретических препаратов. Однако вы сокие дозы мочегонных и лапароцентез могут спровоцировать развитие ге паторенального синдрома.

До трансплантации следует оптимизировать нутритивную поддержку, хотя данный фактор не имеет решающего значения. Сложности нутритив ного обеспечения больных циррозом печени связаны с нарушением всех видов обмена веществ: углеводного, белкового и жирового.

Нарушения углеводного обмена при циррозе печени

изменение уровней и эффектов глюкагона и инсулина, истощение печеночных запасов гликогена;

стойкое повышение гюконеогенеза;

относительная непереносимость углеводов, повышение толе рантности к экзогенной глюкозе при относительной инсулиното лерантности.

Нарушения белкового обмена при циррозе печени

гипопротеинемия, диспротеинемия;

специфические изменения аминокислотного спектра: повышение ароматических аминокислот ААК (тирозин, триптофан, фенила ланин, метионин, глутамат, аспрагинат), снижение аминокислот с разветвленной цепью АКРЦ (лейцин, изилейцин, валин), сниже ние индекса Fisher до 1–1,5 (АКРЦ/ААК N=3–3,5).

Нарушение жирового обмена при циррозе печени

усиление липолиза;

незавершенный метаболизм длинноцепочных жирных кислот, на копление кетоновых тел;

накопление жирных кислот с короткой цепью (энцефалопатия);

ограничение возможностей использования жира как источника энергии;

Нарушение трофического гомеостаза при циррозе печени

лишение организма основных источников энергии на фоне гипер катаболизма;

зависимость от глюконеогенеза из аминокислот;

472

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 473

XI. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

периферический энергодефицит;

аминокислотный дисбаланс (увеличение синтеза ложных нейро трансмиттеров).

Операция

Операция трансплантации печени включает вмешательство у донора и операцию у реципиента. Операция у реципиента может быть разделена на 3 части: гепатэктомия у реципиента, осуществление вено венозного шунтирования (bypass) и имплантация аллотрансплантата.

Существенного улучшения результатов трансплантации печени уда лось добиться после внедрения для консервации при мультиорганном за боре раствора Висконсинского университета (UW solution). Компоненты UW раствора позволяют: существенно уменьшить клеточный отек за счет поддержания высокого внеклеточного онкотического давления (лактобио нат), снизить анаэробный кликолиз (раффиноза), поддерживать клеточ ный метаболизм (аденозин), противодействовать процессам перекисного окисления липидов (глутатион, аллопуринол). Использование UW кон сервирующего раствора позволило увеличить продолжительность «холо довой» ишемии трансплантата печени (время консервации) до 24 часов.

Вмешательство у реципиента начинается с предоперационной подго товки хирургической и анестезиологической бригад.

Варианты доступов для инфузионной терапии должны обеспечивать скорость возможной реинфузии до 2 л/мин.

Торакоабдоминальный доступ удобнее для выполнения транспланта ции, особенно для наложения верхнего кавакавального анастомоза. Высо кая травматичность доступа заставляет большинство центров использо вать различные варианты лапаротомии. Т. Starzl выполняет крестообраз ный разрез, состоящий из поперечной лапаротомии на уровне Х ребер и верхнесрединной лапаротомии от мечевидного отростка до пупка. R. Calne применяет билатеральную подреберную лапаротомию в комбинации с верхней срединной лапаротомией.

Выделение пораженной печени — наиболее травматичный этап опе рации, сопровождается высокой кровоточивостью. Разделяются связки печени. Осуществляется диссекция структур в воротах печени. Перевязы вают и пересекают печеночную артерию и общий желчный проток.

Во время выполнения гепатэктомии к трансплантации подготавлива ют донорский аллотрансплантат. При множестве артерий осуществляют реконструкцию таким образом, чтобы осуществить один артериоарте риальный анастомоз.

473

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 474

РУКОВОДСТВО ПО ХИРУРГИИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Прекращение кровотока по нижней полой и воротной венам может сопровождаться выраженными гемодинамическими нарушениями. Вто рым этапом осуществляется бедреннояремное и портояремное венозное шунтирование или искусственное кровообращение по общепринятой ме тодике. Ряд пациентов хорошо толерантны к прекращению кровотока по нижней полой вене. Некоторые центры добились хороших результатов без использования шунтирования во время беспеченочного периода.

После удаления печени реципиента проводится ревизия печеночной ямки с тщательным гемостазом. Особое внимание уделяется задним ве твям нижней полой вены, впадающим в ее позадипеченочный отдел. Все обнаруженные ветви лигируются для профилактики эмболии и кровотече ния. Донорская печень помещается в печеночную ямку.

Аллотрансплантация печени включает формирование 4 сосудистых и одного билиарного анастомоза. Первым формируется верхний кавока вальный анастомоз. Задняя губа анастомоза сшивается первой, начиная с левого полюса вены и захватывая в шов двухмиллиметровую манжетку ди афрагмы, специально сохраненную на донорской культе. До завершения нижнего анастомоза трансплантат перфузируется холодным консервирующим раствором (около 1 л). Затем выполняется портопортальный анастомоз «конец в конец». При использовании портояремного шунтирования послед нее прерывается и сохранятся периферический бедреннояремный «bypass».

В некоторых центрах вторым выполняется портальный анастомоз. По завершении воротного анастомоза при закрытом верхнем кавальном ана стомозе первые порции крови пропускают через трансплантат и подпече ночную вену в системный кровоток. В этом случае анастомоз подпеченоч ного отдела нижней полой вены конструируется третьим по порядку, когда печеночная перфузия осуществляется через верхний кавальный анастомоз.

Реперфузия печени является наиболее опасным этапом операции: возможно развитие брадиаритмии, гемодинамической нестабильности, остановки сердца. Причины «реперфузионного синдрома» до конца не вы яснены. Преполагается влияние быстрого поступления в системный кро воток охлажденной крови с низким pH и высокой концентрацией калия.

Затем формируется артериальный анастомоз. Обеспечение адекват ного артериального кровотока печени играет большую роль в раннем пост трансплантационном периоде.

Чревный ствол с аортальной заплатой или печеночную артерию трансплантата анастомозируют с общей печеночной артерией реципиента. При антомических вариантах, затрудняющих выполнение анастомоза предварительно вполняют реконструктивный этап с использованием подвздошных сосудов донора.

474

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 475

XI. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

Билиарная реконструкция осуществляется в вариантах: холедоходуо деностомии, холедохоеюностомии и холедохохоледохостомии. В большин стве центров Америки используется холедохохоледохостомия «конец в конец». Ганноверская группа считает анастомозом выбора холедохохоледохосто мию «бок в бок». Остальные европейские центры пользуются соединением общих желчных протоков донора и реципиента «конец в конец». Билиоди гестивные анастомозы используются в случае: значительного несоответ ствия размеров желчных протоков донора и реципиента, при малом диаметре желчного протока (билиарная атрезия), воспалительных изменениях желчных протоков реципиента. Применение микрохирургической техники для билиарной и артериальной реконструкции способствовало улучшению результатов трансплантации. До 30% всех хирургических осложнений после трансплантации печени (желчеистечение, стеноз) связаны именно с анастомозированием желчных протоков (G. Otto, C. Herfarth, 1991).

Тромбоз воротной вены реципиента не рассматривается в настоящее время как противопоказание к трансплантации печени. При частичном тромбозе возможен вариант тробэктомии для обеспечения портопорталь ного анастомоза. Если тромбоз полный и воротная вена не пригодна для анастомозирования, сосудистая вставка из подвздошной вены донора сое диняет воротную вену трансплантата и верхнюю брыжеечную вену реци пиента.

Различия анатомических параметров донора и реципиента определя ют целесообразность сохранения в составе трансплантата вставки нижней полой вены. При этом формируется анастомоз между нижней полой веной донора и манжеткой, образованной основаниями печеночных вен реципи ента. Эта техника получила название «Pyggyback technique». Важным преимуществом подобного подхода является возможность избежать пол ного прекращения кровотока по нижней полой вене реципиента и обход ного шунтирования.

При выраженном несоответствии размеров печени донора и реципи ента может потребоваться резекция трансплантата с целью уменьшения его размеров. Для реципиентов детского возраста чаще используют левую долю трансплантата.

Анестезиологическое пособие с контролем за больным во время пересадки — очень важный фактор успеха операции. Желательно, чтобы отделение трансплантации печени имело свою группу анестезиологов в со ставе анестезиологической службы центра. Выделяется вопрос об инфу зионной терапии у реципиентов ортотопических аллотрансплантатов пече ни. Кровопотеря у больного во время пересадки составляет от 2 до 18 л, в среднем — около 10 л крови.

475

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 476

РУКОВОДСТВО ПО ХИРУРГИИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Большой объем оперативного вмешательства требует особого подхо да к составляющим анестезиологического пособия. Необходимо логичное обоснование выбора методики и тактики ведения анестезии, опираясь на всю совокупность клинических и лабораторно инструментальных данных. Нельзя назвать обычным и требование к технической поддержке такого рода операций.

Основные трудности работы анестезиологической бригады связаны с длительной предшествующей функциональной несостоятельностью пече ни, большим риском возникновения массивной кровопотери, отеком всех тканей, в большей степени из за гипоальбуминемии. Особую опасность представляет отек головного мозга, легких, миокарда. Обширная хирурги ческая травма, являющаяся причиной системного воспалительного син дрома, утяжеляет течение послеоперационного периода. У пациентов с ос трой печеночной недостаточностью нередко имеются сопутствующие во спалительные заболевания, нарушения функции почек, анемия.

При выборе метода анестезии и фармакологических средств для ане стезии следует опираться не на выраженность печеночной недостаточности, а на функциональное состояние других органов и систем. Считается, что до норская печень достаточно быстро проявит свою физиологическую актив ность после разрешения реперфузионного повреждения. Поэтому печеноч ный метаболизм препаратов страдает не длительно. Предоперационная оценка функциональной деятельности органов, страдающих от дисфункции печени, требует скрупулезности, поскольку недостаточная компенсация их деятельности может увеличивать вероятность неблагоприятного исхода.

Значительную роль в успехе операции играет уровень подготовки анестезиологической бригады. Ее состав следует усилить вторым анесте зистом или вторым анестезиологом реаниматологом с интраоперацион ным разделением функциональных обязанностей.

Функция аллотрансплантата

Послеоперационная функция трансплантата может быть оценена по трем разделам: белковосинтетическая, экскреторная и метаболическая.

Белковосинтетическая функция аллотрансплантата позволяет повы сить уровень факторов свертывания крови, что имеет большое значение при завершении операции транплантации. Ранняя нормализация уровня протромбина является хорошим прогностическим фактором. При отсут ствии восстановления показателя в раннем послеоперационном периоде требуется переливание свежезамороженной плазмы.

Продукция желчи печенью является одной из важных проявлений эк скреторной функции. Изменение уровня билирубина в раннем послеопе

476

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 477

XI. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

рационном периоде не является однозначным проявлением экскреторной функции пересаженной печени. Гипербилирубинемия не только связана с недостаточной функцией трансплантата, но и может являться следствием массивных гемотрансфузий. Резкое падение уровня билирубина может возникнуть в результате гемодиллюции. Через 24–48 часов после транс плантации изменения уровня билирубина более четко отражают функцио нальное состояние печени. В раннем периоде информативна качественная и количественная оценка синтезируемой желчи. В типичном случае желчь темная с золотисто коричневым оттенком и вязкая. Осветление желчи или «водяная» желчь свидетельствуют о серьезном повреждении печеночной паренхимы трансплантата. Среди причин ранней экскреторной дисфунк ции наиболее частыми являются: неадекватная консервация, ранняя реак ция отторжения или сосудистые осложнения.

Другая сторона проявления экскреторной функции печени связана с выведением фармакопрепаратов для анестезии. Раннее пробуждение ре ципиента является хорошим прогностическим признаком.

В отделении интенсивной терапии метаболическая функция оценива ется по уровню лактата и температуре тела. Печень является мощным ге нератором тепла в организме, а стойкая гипертермия отражает снижение функционального резерва трансплантата.

Клиренс молочной кислоты — показатель функции трансплантата. При хорошей функции трансплантата уровень лактата должен нормализо ваться в течение первых 48 часов послеоперационного периода.

Менее зависим от функции трансплантата уровень глюкозы в сыво ротке крови. Чаще всего после трансплантации наблюдается гиперглике мия, что не коррелирует с дисфункцией трансплантата. Гипогликемия мо жет сопровождать тяжелую реакцию отторжения.

Повышение уровня трансаминаз в раннем послеоперационном пе риоде обычно связано с консервационным повреждением печени.

Посттрансплантационный мониторинг больного требует многофак торного анализа лабораторных показателей в динамике и сопоставления их с клиническими данными.

Принципы иммуносупрессивной терапии

Значительный прогресс трансплантологии был связан с совершенство ванием иммуносупрессивной терапии. Внедрение в 1979 г. в клиническую практику циклоспорина существенно улучшило результаты трансплантации печени. Если до использования этого иммуносупрессора однолетняя выжи ваемость не превышала 25%, то при использовании циклоспорина в сочета нии со стероидами показатель увеличился до 70–80%.

477

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 478

РУКОВОДСТВО ПО ХИРУРГИИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Механизм действия циклоспорина связан с блокированием митоге ниндуцированной секреции интерлейкина 2.

Побочные эффекты циклоспорина включают нефро и гепато и ней ротоксичное действие, гирсутизм, гингивальную гипертрофию. Большин ство эффектов носят дозозависимый характер. Основной проблемой, свя занной с назначением циклоспорина, является почечная недостаточность. Проявления побочных эффектов циклоспорина не гарантирует достиже ние адекватной иммуносупрессии и не исключает возможность развития отторжения.

Режим назначения циклоспорина предполагает поддержание опти мального уровня вещества в сыворотке крови. Многие центры имеют раз ные стандарты по данной позиции.

Кортикостероидные гормоны приводят к подавлению действия прово спалительных цитокинов и пролиферации лимфоидных клеток. Протокол назначения кортикостероидов характеризуется высокими дозами препара та с момента трансплантации с проградиентным снижением в дальнейшем. Побочные эффекты гормональной терапии хорошо известны и включают нарушение толерантности к глюкозе и других видов обмена веществ, осте опороз, инфекционные осложнения, ожирение.

Азатиоприн играет вспомогательную роль в протоколах иммунос упрессивной терапии. Его значение возрастает при вынужденном сниже нии доз циклоспорина из за развития побочных эффектов последнего. Ос новной механизм действия азатиоприна связан с цитотоксическим эффек том в отношении активно делящихся клеток. Главным побочным эффектом препарата является возникновение лейко и тромбоцитопении.

Начиная с 1984 г появился новый препарат ОКТ3, представляющий собой антитела к CD3 рецепторам лейкоцитов, который оказался высоко эффективным в лечении стероид резистентной реакции отторжения. Ряд центров при исходной почечной дисфункции заменяют циклоспорин на ОКТ3 в начале иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты препа рата связаны с активацией цитокинов и медиаторов воспаления: бронхо спазм, гипотензия, лихорадка, озноб, миалгия, анафилактическая реакция. Ацетоминофен и кортикостероиды позволяют уменьшить выраженность побочных эффектов.

Препарата FK 506 (такролимуса) явился альтернатиивой циклоспо рину. По механизму действия циклоспорин и такролимус схожи препараты блокирует митогениндуцированную секрецию интерлейкина 2. Результаты иммуносупрессии с использованием циклоспорина и FK 506 сопоставимы. В последнем случае реже наблюдается развитие стероид резистентной ре акции отторжения. Побочные эффекты такролимуса выражены в большей

478

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 479

XI. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

степени и включают: нефротоксичность, головную боль, невралгию, тош ноту, рвоту, диарею и гипергликемию.

При успешном функционировании трансплантата иммуносупрессия проводится пожизненно. На поздних сроках наблюдения обычно проводит ся монотерапия циклоспорином или такролимусом.

Несмотря на то что протокол иммуносупрессивной терапии стандар тизирован в каждом центре, требуется большой клинический опыт для адекватного реагирования на индивидуальные изменения клинико имму нологического статуса пациента после трансплантации.

Искусство иммуносупрессии состоит в достижении баланса воздей ствий против отторжения трансплантата и прогрессирования инфекционных осложнений. Побочные эффекты иммуносупрессивной терапии обладают кумулятивным эффектом и осложнения могут возникнуть позднее, когда возможность реагирования дозировками уже упущена. В последние годы при возникновении тяжелой реакции отторжения трансплантационные центры предпочитают выполнять ретрансплантацию печени, а не усили вать иммуносупрессивную терапию.

Дальнейший прогресс трансплантации связан с разработкой и вне дрением новых иммунодепрессантов. Получены обнадеживающие резуль таты использования мафетил микофенолата, рапмицина, брекуинара нат рия, ингибиторов различных цитокинов.

Реакция отторжения

Отторжение — это иммунозависимое повреждение аллотрансплантата. Несмотря на успехи в развитии иммуносупрессивной терапии, проявления реакции отторжения наблюдаются в более чем 70% случаев. Реакцию оттор жения классифицируют как сверхострую, острую и хроническую. Данные термины отражают не столько временные интервалы проявления отторже ния, сколько активность основного иммунопатологического процесса.

Сверхострое отторжение развивается в сроки от нескольких часов до нескольких дней после операции. Медиатором реакции являются антитела против антигенов донорских эндотелиальных клеток. Гистологически это проявляется отеком, кровоизлияниями с развитием некрозов печеночной паренхимы. Фактором риска развития сверхострого отторжения является несовместимость донора и реципиента по системе ABO. Прогноз неблаго приятный. Плазмаферез малоэффективен. В большинстве случаев требу ется ретрансплантация печени.

Острая реакция отторжения — потенциально обратимый процесс. Реакция связана с функцией Т клеточного звена иммунитета. Встречается на любом сроке наблюдения. Наиболее типично — в первые два месяца.

479

Hepato_2003_Last_With_Index.qxd 10.02.2003 18:39 Page 480

РУКОВОДСТВО ПО ХИРУРГИИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Специфических клинических проявлений реакции отторжения не суще ствует. Обычно развивается общее недомогание, лихорадка, может по явиться и нарасти асцит. При наличии наружного билиарного дренирова ния может быть отмечено посветление желчи и уменьшение ее вязкости. Диагностика осложнения основывается на гистологическом анализе биоп тата трансплантата. Клиссическими гистологическими проявлениями реак ции отторжения являются инфильтрация портальных трактов, повреждение желчных протоков и эндотелиит. Признаки повреждения желчных протоков могут наблюдаться при холангите, внепеченочном холестазе, тромбозе пече ночной артерии, что требует проведения дифференциальной диагностики.

Лечение острого отторжения включает дополнительное болюсное введение кортикостероидов в суточной дозе до 500–1000 мг (в пересчете на солюмедрол) в течение 1–3 дней с последующим снижением дозиров ки. При отсутстви эффекта проводится терапия препаратом ОКТ3, или пе реход к схемам с такролимусом.

Хроническая реакция отторжения считается необратимым процес сом. На патоморфологическом уровне реакция проявляется прогресси рующей дуктопенией. Хроническое отторжение может развиться на любом сроке наблюдения. Проявления реакции в первые два месяца наблюдает ся редко — 2–20% всех случаев. Ранним проявлениям хронической реак ции отторжения обычно предшествует несколько эпизодов острой реакции отторжения.

Клинические проявления хронического отторжения очень скудные и чаще включают признаки внутрипеченочного холестаза.

Лечение данного осложнения представляет собой серьезную пробле му. Есть основания полагать, что такролимус может оказаться эффектив нее циклоспорина в лечении хронического отторжения трансплантата. При прогрессировании дисфункции трансплантата требуется ретранс плантация печени.

Сосудистые осложнения

Сосудистые осложнения после трансплантации печени включают тромбоз печеночной артерии, воротной и печеночных вен.

Тромбоз печеночной артерии — наиболее частое сосудистое ослож нение после трансплантации печени. Частота его развития выше у детей (5–10%), чем у взрослых. Частота портального тромбоза не превышает 1%. Тромбоз печеночных вен развивается редко и преимущественно у больных с исходным гиперкоагуляционым статусом.

Диагностика тромбоза печеночной артерии основывается на данных цветного дуплексного исследования. Диагноз может быть подтвержден ан

480