Друга фаза - кон’югація – приєднання до проміжних метаболітів ендогенних молекул, таких як глутатіон, глюкуронова і сірчана кислоти та ін.

Індуктори ферментів метаболізму ксенобіотиків

Індукція ферментів – це явище посилення синтезу молекул фермента під впливом його субстратів. Організм приймає міри для швидшого видалення чужорідної речовини. Ефект індукції лежить в основі явища ослаблення дії лікарських засобів при їх довготривалому використанні: снодійні препарати швидко втрачають здатність викликати сон, а щоб приспати алкоголіка потрібно в декілька разів збільшити дозування засобів для наркозу.

Індуктори: барбітурати, стероїдні гормони, поліциклічні вуглеводні (бензпірен, метилхолантрен), етиловий спирт, ацетон, тютюновий дим.

Інгібітори ферментів метаболізму ксенобіотиків Конкурентні. Наприклад, етанол - інгібітор метаболізму метанолу чи етиленгліколю.

Неконкурентні (пригнічують активність ензиму, модифікуючи останній, але не подібні до субстрату). Наприклад, дисульфірам (антабус) - інгібітор альдегіддегідрогенази, обумовлює зростання вмісту ацетальдегіду і токсичну реакцію у людини, яка вживає етанол. Цей ефект використовується для лікування алкоголізму.

Метаболічна активація ксенобіотиків

Біотрансформація може супроводжуватись посиленням біологічної активності ксенобіотика: утворюється реактивний метаболіт. Загальною властивістю реактивних метаболітов є їх висока електрофільність. Вони реагують із багатими на електрони нуклеофільними молекулами – білками та нуклеїновими кислотами. Так, хлороформ, відомий засіб для наркозу, перетворюється на бойову отруйну речовину (фосген), а парацетамол (анальгетик) – на N-ацетилпарабензохінонемін, який викликає центролобулярний некроз печінки. До речовин, здатних утворювати токсичні метаболіти, відносяться канцерогени (бензпірен, нітрозамін), мутагени, гепатотоксини.

Наприклад, в процесі окислення і деметилювання нітрозодиметиламіну утворюється карбкатіон, здатний алкілювати ДНК, перетворюючи гуанін на метилгуанін. Зміна структури ДНК – це мутація, і якщо репарація ДНК не відбувається, то може виникнути рак.

І фаза метаболізму ксенобіотиків

Більшість реакцій І фази метаболізму ксенобіотиків проходить в ендоплазматичному ретикулумі (ЕПР) печінки, легенів, слизової оболонки тонкого кишківника.

При руйнуванні клітини цистерни ЕПР розриваються, утворюється замкнений пухірець - мікросома, звідси і назва – мікросомальні ферменти. Вони каталізують реакції окислення, гідроксилування, декарбоксилування, дегалогенування, відновлення, гідроліз ефірів тощо.

І фаза метаболізму ксенобіотиків локалізована в мембранах ЕПР - система цитохрому Р-450, яка включає декілька функціональних білків, об’єднаних у два електроннотранспортні ланцюги, в яких цитохром родини Р-450 є головним діючим елементом.

До складу 1-го ланцюга входить НАДФН-цитохром-P450-редуктаза, яка переносить електрони і протони від НАДФН на флавінові коферменти (ФАД та ФМН). Потім електрони переходять на цитохром Р-450, який віддає їх на кисень. Молекула О2 відновлюється до атомарного кисню (О), що вмонтовується в ксенобіотик за участю ферменту монооксигенази, та іону кисню (О2-), який сполучається з протонами з утворенням води.

Другий ланцюг складається з НАДН-цитохром-b5-редуктази, яка переносить електрони і протони від НАДН на ФАД. Утворений ФАДН2 переносить електрони на цитохром b5, який