мод3

372

непрямого действия, подавляющие синтез факторов свертывания - неодикумарин, фенилин, синкумар (назначается за 2-3 дня до отмены гепарина, средняя доза 0,9-1 мг / кг / сутки - под контролем протромбинового индекса 1 раз в 5-7 дней.

Мочегонные препараты

При отеках применяют все группы мочегонных препаратов (приложение 1), однако при значительном отечным синдромом предпочтение отдается инфузионной терапии. Применяются растворы реосорбилакт, реополиглюкин, реоглюмана (10-15 мл / кг), декстрана (10-40 мл / кг), 10 - 20-50% раствор альбумина 0,5-1 мг / кг. Инфузию проводят со скоростью 20-25 капель в минуту, в конце довенно вводится лазикс.

При длительных отеках назначаются петлевые диуретики в прерывистом режиме (через 1-3 дня). При исчерпанных возможностях диуретической терапии возможно применение ультрафильтрации.

Использование фитопрепаратов из мочегонным эффектом, как правило, малоэффективно, но может быть альтернативой в лечении резистентных отеков.

При применении мочегонных препаратов следует помнить:

подбор дозы и пути введения проводится индивидуально в зависимости от состояния пациента, ответы на инициальную дозу;

диуретики менее действенные при условии низкого онкотического давления и отека интерстиция почки;

увеличение дозы препарата при отсутствии эффекта следует осуществлять постепенно, контролируя диурез, гематокрит, уровень калия крови;

предпочтение отдается дробном введению диуретиков для равномерного распределения жидкости в организме;

желательно, чтобы максимум действия препарата не приходился на ночь;

на 7-10 день применения глюкокортикоидов может появиться диуретический эффект.

Гипотензивные препараты

Как правило, гипотензивные препараты назначаются при уровне диастоличного давлении выше 95 мм рт.ст. и при симптомах энцефалопатии. Препаратами выбора являются диуретины, ингибиторы АПФ, БКК. При появлении судорожного синдрома рекомендуется дом мышечной 0,5% раствор седуксен из расчета 0,3-0,5 мг / кг или натрия оксибутирату (100-150 мг / кг).

Подробнее о гипотензивное терапию см. в "Протоколе лечения ГН, с артериальной гипертензией и протоколе лечения ренальной гипертензии.

Патогенетическое программное лечение

При диагностике ГН включает глюкокортикоиды, цитостатики и альтернативные препараты к которым относятся антикоагулянты и антиагреганты, гипохолестеринемическими и гипотензивные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты.

Гипохолестеринемическое средства (липидал, пробукол, статины) используются при сохранении высокой активности патологического процесса в почках на фоне программной терапии.

При гормонорезистентних и гормононегативних вариантах НС, быстро прогрессирующем ГН применяются перед началом медикаментозной терапии эфферентные методы (см. в следующем разделе). Медикаментозное лечение

Патогенетическое программное лечение основного заболевания (ГН с НС)

Препараты назначаются в максимальной дозе, затем переходят на поддерживающую терапию. Глюкокортикоиды (ГК).

При отсутствии морфологической верификации диагноза рекомендуется лечение, начинается с применения ГК (преднизолона или метипреда) в дозе 1 мг / кг массы перорально в течение 4-6 нед (див.табл) дальнейшем дозу снижают до 0,5 мг / кг, добавляют цитостатики хлорбутин (0,2 мг / кг) или циклофосфамид (2 мг / кг) в течение 6 нед. Через 12 нед. от начала лечения дозу ГК уменьшают и назначают 0,5 мг / кг через день с отменой по 5 мг каждый месяц. Дозу хлорбутину снижают до 0,1 мг / кг.

Преднизолон назначается с учетом циркадного ритма работы надпочечников в первую половину дня, во время еды, запивая молоком.

Если эффект от лечения ГК отсутствует в течение 4-6 недель, дозу последних снижают до 0,5 мг / кг, добавляют циклофосфамид 2 мг / кг в течение 8-10 нед, затем ГК назначают по 0,5 мг / кг через день, уменьшая по 5 мг каждого следующего месяца, параллельно продолжается лечение цитостатиками (хлорбутином (вместо циклофосфамида) в дозе 0,1 мг / кг / сут).

Целесообразность применения пульс-терапии, антикоагулянтов, антиагрегантов, плазмафереза или лимфосорбции определяют в каждом конкретном случае. Прогнозировать эффективность патогенетического лечения острого гломерулонефрита, а следовательно - уточнять показания к нему можно полнее при условии определения морфологического типа ГН.

373

Таблица - Правила применения преднизолона при лечении ГН, НС

* При присоединении интеркуррентных инфекций в гормончутливих больных преднизолон назначается в дозе 12,5- 20 мг / сут 10-15 дней с одновременным возвращением к исходной поддерживающей дозы.

"Пульс"-терапия (целесообразна у отдельных больных при гормонорезистентности, при быстропрогрессирующих ГН)

Цитостатики.

При первичной терапии ГН цитостатические препараты назначаются:

в случае доказанной гормонорезистентности (полной или частичной) в последовательном режиме (одновременно с началом снижения максимальной дозы преднизолона после 4 недель лечения);

при прогнозируемой гормонорезистентности;

при наличии противопоказаний применения ГК: язва, сахарный диабет, ожирение, высокое артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца.

Плазмаферез, лимфосорбция, плазмосорбция, гемосорбция в лечении ГН, НС

К использованию медикаментов в адекватных дозах при любой клинической форме ГН с высокой активностью заболевания, в комплексной терапии необходимо применять один из аппаратных эфферентных методов лечения (плазмаферез, лимфосорбция, плазмосорбция, гемосорбция).

Противопоказания к использованию аппаратной еференции: концентрация гемоглобина ниже 80 г / л, артериальная гипотензия, тромбоцитопения (менее 100Х10 6), лейкопения (менее 4х10 9), аллергия на белковые препараты, геморрагические осложнения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Плазмаферез (ПФ) (любую его модификацию) выполняют 5-7 раз, удаляя 30-40 мл плазмы на 1 кг массы тела за сеанс, с интервалом сеансов в 2-3 дня. С целью плазмозамищення используют белковые препараты (прежде свежезамороженную плазму или 5-10% раствор альбумина, солевые растворы, поли-и реополиглюкин т.д.

При концентрации белка в плазме крови больного более 50 г / л белковые плазмозаменители должны составлять 50% устранены плазмы, по концентрации, меньшей 50 г / л, - больше.

Если применение плазмафереза невозможно, используют лимфосорбцию (ЛС). Потребуется задренуваты грудную лимфатическую пролив Выводится 500-2000 мл центральной лимфы, 50% которой сорбируется через сорбент

иреинфузуеться больному. Средняя продолжительность лимфодренажа - 5-8 дней. При ежедневной потери лимфы более 800 мл билкозаминникы переливают больным так же, как при выполнении плазмафереза.

Гемосорбцию (ГС) используют, если не возможно применение предыдущих методик. Выполняют 5-8 сеансов гемосорбции через день.

Параллельно больные получают глюкокортикоиды (0,5-1,0 мг / кг), цитостатики (циклофосфан - 2-3 мг / кг), гепарин (10000-40000 ЕД), аспирин (300-400 мг), курантил (200-400 мг) в сочетаниях, индивидуальных для каждого больного и обусловленных морфологической формой ГН, показаниями и противопоказаниями к перечисленным препаратам.

1.Allison AC, Eugui EM Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action \ \ Immunopharmacology .- 2000 .- V. 47.-P. 85-118.

2.Колесник М.А., Дударь И.А. Временные отраслевые унифицированные стандарты медицинских технологий диагностико-лечебного процесса стационарной помощи взрослому населению в лечебно-профилактических учреждениях Украины: Раздел "Нефрология" - М., 1999. - С.327-372.

3.Внутренние болезни Ред. Т. Харрисон в 10 томах. Пер. С анг. М.: Мир.-1993

4.Внутренняя медицина: Учебное пособие. Часть 3 Нефрология .- Винница: ВНМУ .- 2007.-272с.

5.Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография .- М. Мед. Пресс.-1999.-312с.

6.Передерий В.Г., Ткач С.М. Клинические лекции по внутренним болезням в 2-х томах Киев: Манускрипт - 1999

7.Денесюк В.И., Денесюк О.В. Доказательная внутренняя медицина - 2008

374

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

«УТВЕРЖДЕНО»

на методическом совещании кафедры внутренней медицины №1 Заведующий кафедры

профессор ________ Станиславчук Н.А. «______»____________ 2010 г.

Методические рекомендации составлены соответственно образовательно-квалификационных характеристик и образовательно-профессиональных программ подготовки специалистов, которые утверждены Приказом МОН Украины от 16.05.2003 г. № 239 и экспериментально учебного плана, который разработан на принципах Европейской кредитно-модульной системы и утвержден Приказом МОЗ Украины от 31.01.2005 г. № 52

Винница – 2010

375

I. Актуальность проблемы

Анемия является одним из самых распространенных заболеваний человечества. Анемии связаны с разными причинами и имеют симптомы, которые напоминают патологию других органов и систем. Поэтому для врачей разных специальностей важно уметь диагностировать анемии и оказывать неотложную помощь при них.

II. Учебные цели.

Научить студентов проводить расспрос пациентов с детализацией жалоб, грамотно распознавать основные симптомы и синдромы при анемиях

Ознакомить студентов с дополнительными методами обследования, которые используются при анемиях, показаниями к их применению, методикой проведения, диагностической ценностью каждого из них.

Научить студентов самостоятельно трактовать результаты проведенных исследований.

Научить студентов правильно выбирать схему основного курса и поддерживающей терапии в зависимости от конкретной клинической ситуации.

Студент должен знать

-этиологию и патогенез анемий;

-классификацию анемий (И.А.Кассирский, Г.А.Алексеев, 1970);

-клинические проявления, возможные осложнение;

-методы диагностики анемий;

-общие и диетические рекомендации больным на анемии, основные фармпрепараты для лечения, варианты поддерживающей терапии

-варианты теченипя.

-сроки и методы контроля эффективности лечения.

Студент должен уметь

-анализировать данные, полученные при проведении опроса, объективного и лабораторного обследования больного

-объяснять возникновение основных симптомов анемии

-приглашать специалистов смежных отраслей медицины к обследованию больному с анемией

-классифицировать анемии по этиологии и степени тяжести

-трактовать данные общего анализа крови, биохимического исследования

-рисовать схемы дифференциальной диагностики анемии с другими внутренними заболеваниями

-составить план обследования и лечения больных с анемиями разной этиологии: ЖДА, мегалобластной, гипопластической

III. Содержание темы

Определение: Анемии – это заболевания, которые характеризуются уменьшением концентрации гемоглобина и эритроцитов в крови.

Классификация: Самой распространенной является этиопатогенетическая классификация анемий (И.А.Кассирский, Г.А.Алексеев, 1970). Согласно нее все анемия разделяют на:

Анемии в результате нарушения кроветворения Анемии постгеморрагические Анемии в результате повышенного кроверазрушения

Железодефицитные анемии

Метаболизм железа в организме. Железо в организм человека поступает с пищевыми продуктами. Лучше всего оно усваивается из продуктов животного происхождения, которые содержат геминовое железо - это мясные и кровяные изделия. Геминове железо из мяса (двухвалентное) всасывается лучше, чем гемосидерин (трехвалентное) из печени. Следует учитывать не столько содержание железа в продукте, сколько его способность к всасыванию. В форме гема всасывается 25—30%, из других животных продуктов (яйца, рыба) — меньше 10—15%, а из растительных (зелень, яблоки, бобовые, рис, чернослив) всасывается лишь 3—5% того железа, которое в них содержится.

Кислотность желудка почти не влияет на усвоение геминового железа, поскольку геминовый комплекс всасывается клетками Слизистой оболочки кишечника в виде целого металлопорфирина без предварительного высвобождения железа. Кислая среда желудка является необходимым условием всасывания негеминового железа для перевода его в растворимую форму и восстановление до двухвалентной формы. Всасывание железа происходит в тонком кишечнике, максимально — в двенадцатиперстной кишке и в начале тощей кишки.

В крови и лимфе железо соединяется с белком, который называется трансферрином. Трансферрин связывает 2 молекулы: одна молекула железа выделяется для эритробластов, другая — для образования запаса железа в печени.

Накопление железа происходит в виде ферритинов и гемосидерина в депо: печень, селезенка, костный мозг. Биологически активные соединения железа разделяются на геминовую и негеминовую группы: к первой относятся

цитохромы, гемоглобин, миоглобин, пероксидаза и каталаза; ко второй — дыхательные ферменты типа железофлавонпротеидов, трансферинов (сидерофилин), железоаскорбиновая кислота и др.

Общее количество железа в организме — 4,0—4,5 г, в т.о. 2,6 г - в составе гемоглобина; 0,4 г – миоглобина и 1,5 г в виде запасов в составе ферритина и гемосидерина.

Потери железа в норме происходят с мочой, калом, отслоившимся эпителием кишечника и кожи, потом, волосами, ногтями и составляет 1 мг в сутки. Женщины детородного возраста теряют железо при менструальных кровотечениях,

376

беременности, родах, лактации. Организм только в незначительной мере может регулировать поступление железа из еды и абсолютно не контролирует его потери.

Этиология и патогенез. Причин возникновения дефицита железа достаточно много. Они связаны:

нарушением поступления, всасывания и транспорта железа;

повышением потерь железа в результате хронических кровотечений;

повышением потребности в железе, повышенными расходами железа.

К причинам, связанным с нарушением поступления железа относятся голодание, молочно-растительная диета. В современных условиях группами риска возникновения ЖДА являются семьи с низким социальным статусом. Извращение при ЖДА вкусовых ощущений и снижение аппетита увеличивают значимость алиментарного фактора и способствуют образованию «патологического круга».

Поскольку состояние желудочной секреции не влияет на всасывание железа, то сейчас не выделяют гастрогенной ЖДА. Доказано, что изменения Слизистой оболочки желудка в виде атрофии и снижения секреции являются вторичными.

Нарушения всасывания железа, в основном, связаны с резекцией желудка, хроническими энтэритами и дисбактериозами, амилоидозом кишечника, синдромом мальабсорбции, резекцией кишечника, обходными анастомозами.

Повышение потерь железа. Потери железа, превышающие норму, происходят в результате хронических кровотечений, поскольку железо входит в состав эритроцитов. Поэтому такую анемию называют хронической постгеморрагической. У женщин хроническая постгеморрагическая анемия чаще всего связана с мено- и метрорагиями. Кровопотеря за одну менструацию 60 мл эквивалентная потере 30 мг железа. Это количество железа способно возобновиться при условии нормального питания и всасывания железа только через 30 дней; женщины с большей кровопотерей или более коротким циклом имеют отрицательный баланс железа, который приводит к возникновению его дефицита. Увеличению кровопотерь способствует существование кист, опухолей женских половых органов, эндометриоза и других заболеваний.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта занимают первое место среди причин хронической постгеморрагической анемии у мужчин и второе место среди причин хронической постгеморрагической анемии у женщин.

Среди других причин хронической постгеморрагической анемии выделяют патологию бронхо-легочной системы с кровохарканьем и бронхиальными кровотечениями, патологию мочевыводящей системы с гематурией, геморрагические диатезы, симптоматические тромбоцитопении.

Клиника. Клиническая картина ЖДА состоит из двух синдромов:

гипоксического, как и при любой анемии;

сидеропеничечкого, вызванного дефицитом железа - специфического именно для ЖДА.

Поскольку железо из тканей используется раньше, чем возникает ЖДА, то сидеропенический синдром появляется раньше гипоксического.

Сидеропенический синдром сопровождается сухостью и шелушением кожи. Волосы становятся ломкими, тусклыми, выпадают, редеют и быстро седеют. Ногти становятся ломкими, расслаиваются, на них появляется поперечная исчерченность, погнутость ногтей - койлонихия. Синеватую окраску склер обнаруживают у 87% больных ЖДА. Из-за нарушения синтеза коллагена склеры истончаются и сквозь них начинают просвечиваться сосудистые сплетения chorioidea, что создает эффект «синевы» склеры (симптом Ослера).

В анализе крови определяется гипохромная (ЦП < 0,8) гипорегенераторная анемия, морфологически определяется гипохромия эритроцитов, микроцитоз. Количество гемоглобина снижено. В зависимости от количества

Количество эритроцитов в пределах нормы или снижено. Цветовой показатель обычно низкий (бывает более низким 0,5). Определяется гмпохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз. Ретикулоциты в норме или снижены, что указывает на недостаточную функцию костного мозга. Поэтому анемия по цветовому показателю гипохромная, а по функции костного мозга гипорегенераторная. Необходимо обратить внимание, что ретикулоциты нужно определять до назначения препаратов железа. Количество тромбоцитов чаще нормально или снижено. Лейкоциты в пределах нормы или сниженные за счет нейтрофилов. Лейкопения и нейтропения, а также умеренная тромбоцитопения являются отражением гипорегенераторного состояния кроветворного костного мозга. СОЭ - немного ускоренная или в пределах нормы.

Количество тромбоцитов в пределах нормы, тромбоцитоз наблюдается после массивной кровопотери, умеренная тромбоцитопения (в результате гипорегенераторного состояния костного мозга), связанная с дефицитом

377

быть связано 100 мл или 1 л сыворотки. В норме она составляет 250-400 мкг% (45-72 мкмоль/л). При железодефицитной анемии общая железосвязывающая способность сыворотки повышается. У некоторых больных она остается нормальной.

дают 500 миллиграмм десферала и определяют железо в суточной моче. В норме выделяется 0,6-1,3 миллиграмм железа на протяжении суток. При железодефицитной анемии - 0,2-0,4 миллиграмма.

Диагноз устанавливается на основании клинических данных и данных лабораторных исследований. При постановке диагноза необходимо установить причину, то есть, патогенез анемии. Для этого нужно исключить кровопотерю (вне зависимости от пола). Неоднократно исследовать кал на скрытую кровь после 3-х дневной подготовки (не употреблять в еде мясо, не чистить накануне зубы) и на яйца глистов. Исследовать желудок и кишечник, включая ФГКС, ирригоскопию, ректороманоскопию, рентгеноскопию. Если больной получал длительно препараты железа без положительного эффекта, то рекомендуется исследовать всасывание с помощью радиоактивного железа.

Практически у 50% больных ЖДА определяется атрофический гастрит. Может наблюдаться гиперкератоз кожи над коленными и локтевыми суставами, мышечная слабость в руках, ногах, недержание мочи при кашле, смехе, зуд вульвы, которые часто расцениваются врачами как симптомы других заболеваний. В результате дефицита ферментов липолиза эти пациенты часто склонны к избыточному весу.

Гипоксический синдром проявляется жалобами на общую слабость, быструю утомляемость, головокружение, головную боль в непроветриваемом помещении, снижение работоспособности, памяти, сонливость, шум и звон в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, обморок, то есть признаками гипоксии центральной нервной системы. Наблюдаются также симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы - одышка и сердцебиение при физической нагрузке, боль по типу кардиалгии. Объективно: бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия, систолический функциональный шум над всеми точками аускультации и на сосудах шеи (так называемый шум «волчка», связанный с турбулентными движениями крови в местах сужения русла в результате снижения ее вязкости и ускорения кровотока, компенсаторная тахикардия, за счет которой минутный выброс сердца увеличивается с 4 до 8—10 л за минуту).

При собирании анамнеза и осмотре больного также обнаруживают симптомы заболеваний, которые повлекли

ЖДА.

Диагностика. Диагностика ЖДА достаточно простая и проводится в два этапа:

1.Доказать дефицит железа;

2.Определить его причину.

Первый этап. В анализе крови определяется гипохромная (ЦП < 0,8) гипорегенераторная анемия, морфологически оказывается гипохромия эритроцитов, микроцитоз. Повышение количества ретикулоцитов возможно, если накануне больной уже принимал препараты железа или перенес массивную кровопотерю. Характерным для ЖДА является снижение среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в одном эритроците.

Количество тромбоцитов в пределах нормы, тромбоцитоз наблюдается после массивной кровопотери, умеренная тромбоцитопения (в результате гипорегенераторного состояния костного мозга), связана с дефицитом железа.

Количество эритроцитов в пределах нормы или снижено. Цветовой показатель обычно низкий (бывает ниже 0,5). Определяется гипохромия, анизоцитоз, пой-килоцитоз. Ретикулоциты в норме или снижены, что указывает на недостаточную функцию костного мозга. Поэтому анемия по цветовому показателю гипохромная, а по функции костного мозга - гипорегенераторная. Необходимо обратить внимание, что ретикулоциты нужно определять до назначения препаратов железа. Количество тромбоцитов чаще нормально или снижено. Лейкоциты в пределах нормы или сниженные за счет нейтрофилов. Лейкопения и нейтропения, а также умеренная тромбоцитопения является отражением гипорегенераторного состояния кроветворного костного мозга. СОЭ - немного ускоренная или в пределах нормы.

б) Определение железа в сыворотке.

в) Определение железосвязывающей способности сыворотки.

г) Определение железа в запасах с помощью десфераловой пробы.

Лечение начинается с диеты. Она должна включать значительное количество мяса и печени, поскольку наибольшее количество железа усваивается именно из этих продуктов. При этом, не следует назначать сырую или полусырую печенку (как это часто бывает), поскольку железо - термостабильный элемент и хорошо сохраняется в жареном или вареном продукте. Необходимо обратить внимание на нерациональность избыточного употребления моркови и других каротинсодержащих овощей и фруктов, поскольку при дефиците железа возможно нарушение обмена

378

каротина и нарушения усвоения железа, которое отражается на эффективности лечения. Однако всасывание пищевого железа при железодефицитной анемии ограничено, поэтому вылечить только продуктами питания, которые содержат железо, невозможно. Основным методом лечения является применение солевых препаратов железа, к тому же усвоение из них в 15-20 раз больше, чем из еды. Переливание крови, эритромассы не должны применяться без специальных показаний. Прежде всего, это связано с возможностью заражения больного сывороточным гепатитом, инфекционным мононуклеозом, СПИДом, иммунизацией организма, а у женщин - опасностью выкидышей, мертворожденных, гемолитической болезни новорожденного. Повышение гемоглобина после гемотрансфузий временно и повторная утилизация железа, которое содержится в перелитой крови, значительно ниже, чем при использовании препаратов железа. Не показаны гемотрансфузии при гемоглобине 80-90 г/л, поскольку при данном уровне обеспечивается удовлетворительное качество жизни больных (анемические симптомы появляются при НЬ 60-70 г/л). По жизненным показаниям гемотрансфузии проводятся при: снижении гемоглобина до 60 г/л и ниже, при необходимости операции, при выраженных гемодинамических нарушениях, связанных с анемией. Необходимо подчеркнуть, что гемотрансфузии беременным женщинам следует применять только по жизненным показаниям. Считается нерациональным шаблонное назначение при железодефицитной анемии препаратов, якобы способствующих кроветворению, таких как антианемин, сирепар, витамин В12, витамины В1, В6, фоллиевая кислота. Основным является лечение препаратами железа до полной нормализации гемоглобина. Чаще назначают препараты для приема внутрь, чем для парентерального введения, поскольку побочные действия последних возникают значительно чаще и протекают намного тяжелее. Из препаратов железа внутрь нужно выбирать наиболее эффективные и лучше переносимые сульфатные формы железа. К ним относится ферроплекс (Венгрия), который в составе имеет аскорбиновую кислоту. Назначается по 2 драже 3 разы в сутки, максимально 8-9 драже; конферон (Венгрия) с янтарной кислотой, назначается по 1 -2 капсулы, максимальные 6 капсул в сутки; феррамид с никотиновой кислотой - по 3-4 пилюли 3 разы в сутки, запивать аскорбиновой кислотой. Хорошо переносимые препараты пролонгированного действия - ферроградумент (Югославия), по 1 -2 пилюли в день за 30 мин к еде; тардиферрон (Швейцария) по 1-2 пилюли в день во время еды. Из этих препаратов железо освобождается медленно и усваивается почти полностью.

В-12 дефицитные анемии (мегалобластные анемии)

Термин «мегалобластные анемии» охватывает анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК в эритроидных клетках, что сопровождается мегалобластическиим типом эритропоэза. Существуют как наследственные, так и приобретенные формы мегалобластных анемий. Основными нозологическими единицами в этой группе является В12-дефицитная и фоллиево-дефицитная анемии; комбинированный дефицит цианокобаламина и фоллиевой кислоты наблюдается при синдроме нарушенного всасывания в кишечнике.

История вопроса. В12-дефицитная анемия наблюдается чаще всего среди всех мегалобластных анемий. В начале XX ст. В12-дефицитна анемия, которую называли пернициозная (злокачественная) анемия, или болезнь Аддисонабирмера, была неизлечимой. Термин «пернициозная», то есть «злокачественная», был предложен Biermer в 1872 г. и в наше время имеет только историческое значение, поскольку заболевание успешно лечится.

В1930 г. Castle предложил гипотезу, согласно которой предполагалось, что в мясе содержится «внешний фактор», который соединяется с «внутренним фактором» и образует вещество, необходимое для гемопоэза. Внешним фактором оказался витамин В12, который выделили в 1948 г. Smith (Великобритания), Folkers (США).

В1956 г. Glass и в 1966 г. Grasbeck независимо друг от друга выделили внутренний фактор. Оказалось, что это термолабильный, стойкий в основаниях гликопротеин (молекулярный вес -50000-60000 КД, а в димерной форме - 119000 КД), секретируемый париетальными клетками фундальной части и тела желудка. Один миллиграмм гастромукопротеина связывает 25 мг витамина. Усвоение витамина В12 происходит лишь в виде комплекса цианокобаламин - гастромукопротеин и всасывается в тонком кишечнике, связываясь со специфическими рецепторами в нижней и средней частях подвздошной кишки.

В плазме крови витамин В12 связывается и транспортируется в костный мозг и печенку транскобаламинами И, I I , I I I , в основном - транскобаламином II, который синтезируется печенью и относится к в-глобулинов. Транскобаламины I, III объединены под названием кобалофилин. Функция кобалофилина, кроме транспортной, заключается в защите витамина В12 от микроорганизмов, для которых он является фактором роста. Считается, что кобалофилин обеспечивает также хранение в организме резервов витамина ВИ2. Депонируется витамин В12 в основном в печени. За сутки всасывается 6—9 мг витамина В12. Суточная потребность — 3—7 мкг. Приблизительно 1 % может усвоиться независимо от внутреннего фактора. Содержания витамина В12 в печени взрослого здорового человека - 2—5 мг. Естественные потери с мочой и калом составляют 2—5 мкг на сутки.

Больше всего витамина ВИ2 содержится в мясе, яйцах, сырые, молоке, печенке, почках в виде дезоксиаденозилкобаламина. Депо витамина В12 достаточно большое и способно обеспечивать потребности организма от трех до шести лет при нарушении всасывания витамина В12.

Этиология. Дефицит витамина В12 может наступить в результате нарушения его всасывания при отсутствии секреции внутреннего фактора, при нарушении транспорта витамина В12 в связи с наследственным дефицитом транскобаламина, при поражении тонкого кишечника, при конкурентном поглощении витамина В12 в кишечнике. Одной из самых распространенных причин анемии является дефицит внутреннего фактора Кастла в результате атрофического гастрита при болезни Аддисона-Бирмера. В развитии атрофических изменений слизистой оболочки

379

желудка принимают участие как генетические факторы, так и аутоиммунные процессы с участием антител против гастромукопротеина и против мембран париетальных клеток.

Отсутствие гастромукопротеина может быть следствием тотальной или субтотальной резекции желудка, атрофии слизистой оболочки желудка, вызванной тяжелыми химическими ожогами, раком желудка. Поскольку всасывание витамина происходит в тонком кишечнике, то следующими в ряду причин следует считать энтэриты, болезнь Иммерслунда-Наймана-Гресбека (системная епителиопатия), резекции и обходные анастомозы, а также конкурентное поглощение витамина избыточной микрофлорой при дивертикулитах, стриктурах, а также при инвазии глистами, чаще всего лентецем широким (Diphyllobotrium latum).

Нарушение транспорта витамина В12 как причина анемии наблюдается в случае наследственного дефицита транскобаламина I I .

Патогенез. Цианокобаламин в виде метилкобаламину играет роль кофермента в синтезе тимидина, входящего в состав ДНК. В условиях дефицита витамина В12 нарушается синтез ДНК, которая предопределяет нарушение процесса деления в клетках. Прежде всего это происходит в активно регенерирующих тканях, в частности, костном мозге.

Основным патогенетическим механизмом развития анемии является замещение в костном мозге нормобластного типа эритропоэза мегалобластным. Поскольку дефицит витамина тормозит образование нуклеиновых кислот, в костном мозге появляются огромные формы клеток всех трех ростков и возникает мегалобластный эритропоэз, который характеризуется образованием больших молодых клеток красного ряда с нежным и необычным расположением хроматину в ядре, задержкой вызревания ядер клеток эритроидного ростка в сравнении с выразительностью гемоглобинизации цитоплазмы, уменьшением продолжительности жизни клеток эритроидного ростка и повышенным распадом мегалоцитов в костном мозге.

В костном мозге преобладают базофильни мегалоциты, поэтому такой костный мозг образно называют «синим». У некоторых больных в костном мозге практически нет оксифильных форм клеток эритроидного ряда. Наблюдаются значительные дегенеративные изменения в ядрах клеток: ядра в форме шелковицы или трефового туза. Усвоение железа костным мозгом лимитируется замедленным дозреваниям эритроцитов, поэтому долечения его уровень может быть даже повышенным. Во время лечения (в результате быстрой утилизации) уровень железа уменьшается. Проявлениями нарушенного нуклеогенеза являются морфологические остатки ядер в эритроцитах в виде телец Жолли и колец Кебота, а также гиперсегментация ядер нейтрофилов. Кроме того, другой кофермент цианокобаламина 5-дезоксиаденозилкобаламин принимает участие в обмене жирных кислот. Нарушение обмена жирных кислот предопределяет дефект образования миелина и патологию нервной системы, которая влечет демиелинизацию нервных волокон с возникновением характерной неврологической симптоматики.

Клиника. Независимо от причин дефицита витамина В12, клиническая картина состоит из трех основных синдромов: анемического, диспепсического и неврологического.

Анемия чаще всего наблюдается у людей зрелого и преклонного возраста , чаще у женщин. Заболевание развивается медленно, поэтому субклинический период его может быть длительным и плохо диагностируется. Больные жалуются на слабость, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, сердцебиение и одышку при физической нагрузке. Одними из первых появляются жалобы со стороны органов пищеварения: отсутствие аппетита, отвращение к некоторым пищевым продуктам (мясо, хлеб), тошнота, боль и жжение языка, слизистой оболочке десен, губ, прямой кишки, тупая боль в эпигастрии после приема еды, отрыжка, нерегулярный стул, когда понос сменяется запором. Диагностическое значение имеют признаки нарушения чувствительности по типу парестезий: слабость в ногах, ощущение холода, «ватных ног», ползания «мурашек», онемения, иногда боль в конечностях и по ходу нервов.

Кожа и слизистые оболочки бледны, часто субиктеричны за счет гемолиза мегалоцитов. Как правило, наблюдается одутловатость лица, отек ног. Геморрагических проявлений нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. Пульс ускорен за счет компенсаторной тахикардии. Прослушивается систолический шум «волчка» над всеми классическими точками аускультации. Со временем, за счет развития анемической миокардиодистрофии, границы сердца расширяются, систолический шум определяется на верхушке и в точке Боткина, может развиться недостаточность кровообращения. Со стороны органов дыхания особенностей нет. Язык ярко красный, гладкий и блестящий, как будто покрыт лаком , в результате воспаления и атрофии слизистой оболочки. Этот симптом называют глосит Гунтера (Хантера). Аналогичные процессы происходят на слизистой оболочке полости рта, горла, глотки. Живот часто вздут, болезненный в эпигастральной области. В некоторых случаях печень и селезенка увеличены.

Особенностью клинической картины является характерная неврологическая симптоматика, в основе которой, - фуникулярный миелоз боковых и задних столбов спинного мозга в результате демиелинизации и последующих дегенеративных изменений нервных волокон в спинном мозге и периферических нервах. У тех больных, у которых преобладают изменения в задних столбах, развивается картина псевдотабеса: потеря глубокой и вибрационной чувствительности, сенсорная атаксия, затруднение при ходьбе, дисфункция тазовых органов по типу недержания, снижения сухожильных рефлексов (вплоть до полной арефлексии), атрофия мышц нижних конечностей, но болевая чувствительность сохраняется. Если же преобладает поражение боковых столбов, то возникает картина спастического

380

спинального паралича: нижний спастический парапарез с повышением тонуса, повышенными рефлексами и клонусами, положительными патологическими рефлексами, дисфункция тазовых органов по типу задержки. Иногда наблюдаются нарушения отдельных периферических и черепных нервов, а также нарушения психики: нарушение памяти, галлюцинации, психозы с депрессивными или маниакальными состояниями. Может иметь место эмоциональная неуравновешенность, раздражительность, агрессивность.

Диагностика. Решающее значение в диагностике имеет исследование крови и костного мозга. В анализе крови определяется гиперхромная (количество эритроцитов снижается в большей степени, чем уровень гемоглобина, цветной показатель всегда больше 1, содержание гемоглобина в каждом эритроците превышает норму) гипорегенераторная анемия, тромбоцитопения и лейкопения за счет нейтропении. Следует отметить, что тромбоцитопения и нейтропения не достигают критических значений, за которыми начинаются клинические проявления геморрагического или инфекционного синдромов. Определяются эритроциты, увеличенные в размере (макроциты), и мегалоциты овальной формы .без просветления в центре, а также эритроциты, которые содержат тельця Жоли и кольца Кебота.

Для анемии характерным является сдвиг вправо нейтрофильных гранулоцитов с появлением гигантских сегментоядерных нейтрофилов и гиперсегментацией ядер. Возможность ретикулоцитоза в анализе крови определяется предыдущим лечением с использованием витамина В12 и является положительным прогностическим и верификационным признаком.

Диагноз В12-дефицитеской анемии устанавливается на основании результатов исследования костного мозга. В миелограмме при нормальной клеточности костного мозга наблюдается выраженная гиперплазия красного ростка, в основном за счет базофильных мегалоцитов. Эритропоез осуществляется по мегалобластическому типу. Характерной особенностью клеток мегалобластного ряда является ранняя гемоглобинизация цитоплазмы и задержка вызревания ядра с сохранением его нежной сетчатой структуры. Нарушение вызревания свойственно и мегакариоцитам.

У больных наблюдается повышенное разрушение мегалоцитов в костном мозге и в периферической крови, следствием чего является повышение билирубина за счет непрямой фракции, уробилинурия, плейихромия желчи и кала.

Во время лечения в результате быстрой утилизации уровень железа уменьшается.

В специализированных лабораториях можно определить уровень цианокобаламина в сыворотке крови (нормальное содержание 200-1000 нг/мл, при дефиците снижается до 10—150 нг/мл), оценить его всасывание, активность гастромукопротеина, обнаружить антитела к нему и повышение выделения метилмалоновой кислоты с мочой после нагрузки гистидином.

Для определения причины анемии проводится фиброгастроскопия с обязательной биопсией фундальной части желудка. В случае болезни Аддисона-бирмера характерны атрофические изменения слизистой желудка и гистаминрезистентная ахилия при анализе желудочного сока. Для исключения других причин показано выполнение фиброколоноскопии, копрограммы, анализа кала на яйца глист, максимально полный поиск онкологических заболеваний всех органов.

Дифференциальная диагностика. Дифференциальная диагностика проводится с фоллиево-дефицитной и другими анемиями.

Дефицит фоллиевой кислоты наблюдается не так часто и только при определенных обстоятельствах (недостаточное поступление у недоношенных детей, однообразное вскармливание порошковым или козьим молоком, нарушение всасывания при проносе, кишечных инфекциях, в результате резекции тонкой кишки, при синдроме слепой петли, алкоголизме, употреблении лекарств, которые являются аналогами или антагонистами фоллиевой кислоты: дифенил, гексамидин, фенобарбитал, аминоптерин, метотрексат, цитозар, повышение потребности в период роста, беременности при хронических гемолитических анемиях), чаще в молодом возрасте, не сопровождается атрофией слизистой оболочки желудка и фуникулярным миелозом. Изменения периферической крови и костного мозга при обоих типах анемий очень похожи.

Диагностическое значение имеет определение уровня фоллиевой кислоты, который при фоллиеводефицитной анемии снижается сначала в сыворотке крови (норма 5—6 мг/мл), а затем и в эритроцитах (норма 160—640 мг/мл). Касс (в 1976 г.) предложил использовать окрашивание костного мозга ализарином красным. При этом окрашиваются мегалобласты, образующиеся при дефиците витамина В12, а не фоллиевой кислоты. Это является важным дифференциально-диагностическим тестом. Повышеное выделение с мочой после нагрузки гистидином форминоглутаминовой кислоты (норма до 2 мг/год.) и метилмалоновой кислоты (норма 0,6—4,7 мг/добу) не считается патогномоническим для дефицита фоллиевой кислоты, поскольку может также повышаться при дефиците витамина В12, туберкулезе, тиреотоксикозе и т. д. Ретикулоцитарный криз возникает только после назначения фоллиевой кислоты, а не цианокобаламина.

Субиктеричнисть кожи и слизистых оболочек, подтвержденные лабораторными признаками гемолитической желтухи, требуют проведения дифференциального диагноза с гемолитическими анемиями. Наличие неврологического и диспепсического синдромов, гиперхромность анемии, мегалоцитоз, а, главное, отсутствие ретикулоцитоза, специфика миелограммы позволяют подтвердить анемию.

Для болезни Маркиафавы-Микелли характерны внутрисосудистый гемолиз с гемосидеринурией, анемия носит нормохромный или гипохромный характер. Позитивные сахарозный и кислотный тесты.

Панцитопения в анализе крови требует проведения дифференциальной диагностики с гипо- и апластическими анемиями. Не смотря на панцитопению в гемограмме, при В12-дефицитний анемии, в отличие от гипо-, апластических

381

анемий, никогда не наблюдается геморрагический и язвенно-некротический синдром. Нормальная клеточность миелограммы позволяет окончательно отличить В12-дефицитную анемию от гипо-, апластическиих анемий.

Определенные трудности возникают при дифференциальной диагностике с острой эритромиелолейкемией, поскольку бластные клетки напоминают мегалобласты. В клинической картине могут определяться присущие лейкемии симптомы: лихорадка, осалгия, геморрагический синдром. Диагноз эритромиелолейкемии устанавливается на основании гиперплазии костного мозга и избытка бластов в миелограмме, отсутствия признаков дозревания и отсутствия эффекта от лечения витамином В12 (отсутствие ретикулоцитарного криза).

Дефицит цинка является распространенным микроэлементозом, что может обусловить возникновение анемии с мегалобластным кроветворением и признаками гемолиза, поскольку цинк влияет на процессы синтеза ДНК и РНК. Клиническими признаками дефицита цинка являются: апатия, депрессия, раздражимость, эмоциональная нестабильность, тремор, атаксия, воспалительные процессы слизистой оболочки ротовой полости, гипогевзия (снижение вкусовой чувствительности), дисгевзия (искажение вкуса), геофагия, анорексия, диарея, гемералопия (нарушение адаптации к темноте), аллопеция, нарушение роста, гипогонадизм, олигоспермия. Диагноз подтверждают определением уровня цинка в плазме крови и его экскрецию с мочой (норма - 1 мкмоль/сут).

Лечение. Лечение начинается только после исследования костного мозга, поскольку даже одна инъекция витамина В12 может обусловить трансформацию мегалобластного кроветворения в нормобластное, что сведет на нет информативность исследования. Терапия проводится препаратами витамина В12 (цианокобаламин или оксикобаламин). Цианокобаламин вводят в/м по 500—1000 мкг/добу ежедневно 7—10 дней, потом дозу уменьшают вдвое и продолжают лечение еще 7—10 дней. С 14—20 дня переходят на введение препарата через день по 500 мкг на протяжении 4-6 недель. Более активно усваивается организмом оксикобаламин, который назначают по 500—1000 мкг через день или ежедневно.

Критерием эффективности лечения является определение ретикулоцитарного криза на 7—10 день курса, прирост гемоглобина и количества эритроцитов, начиная со второй недели лечения, и постепенное достижение полной клинико-гематологической ремиссии через 3-4 недели от начала лечения. После курса лечения назначают закрепляющую терапию: цианокобаламин по 500 мкг 1 раз в неделю на протяжении 2 месяцев, потом постоянно дважды в месяц по 500 мкг. Назначать фоллиевую кислоту и другие витамины группы В нецелесообразно. Переливание эритроцитарной массы не является патогенетическиобоснованным и проводится только по жизненным показаниям.

При фуникулярному миелозе дозы цианокобаламина увеличивают до 1000 мкг на каждое введение ежедневно в сочетании с коферментом (3-кобамидом (500 мкг 1 раз в сутки), который принимает участие в метаболизме жирных кислот и улучшает функционирование спинного мозга и нервных волокон, вплоть до исчезновения клиники фуникулярного миелозу. Фоллиевая кислота при фуникулярному миелозе противопоказана, поскольку может усилить неврологическую симптоматику. В случае пернициозной комы, которая случается достаточно редко, показано переливание эритроцитарной массы и введение больших доз (до 1000 мкг) цианокобаламина. Одновременно проводится лечение заболевания, которое вызвало анемию.

Лечение препаратами цианокобаламина определяет скорую и стойкую ремиссию. Отсутствие эффекта свидетельствует о неправильном диагнозе.

Профилактика. Профилактика заключается в выделении групп риска с профилактическим назначением больным цианокобаламина по 500 мкг 1 раз в месяц. Группами риска являются больные атрофическим гастритом и хроническими энтэритами, пациенты, которые перенесли тотальную или субтотальную резекцию желудка или масштабную резекцию тонкого кишечника. Больные обязательно находятся на диспансерном учете у гематолога и гастроэнтеролога, поскольку в большинстве случаев причину дефицита витамина ВИ2 невозможно устранить. Необходим обязательный контроль раз в полгода анализа крови и фиброгастроскопия.

Прогноз. Прогноз благоприятен для выздоровления. Пример В12-дефицитеской анемии свидетельствует, что научный прогресс, открывая патогенетические механизмы заболеваний, переводит их из категории неизлечимых в категорию благоприятных для лечения.

Гемолитические анемии:

Этиология и патогенез. В патогенезе приобретенной аутоиммунной гемолитической анемии (anaemia haemolytica chronica) основное значение отводится иммуннопатологическим сдвигам, которые заключаются в выработке антител к собственным эритроцитам, - аутоаглютенинов. Спровоцировать такую выработку антител могут некоторые острые инфекции, интоксикации, в том числе и медицинские, особенно тяжелые формы злокачественных лимфом и коллагенозов, а также другие факторы. Эти антитела относятся к фракции иммуноглобулинов и являются неполными, «слабыми», антителами: фиксируясь на поверхности эритроцитов в кровяном русле, они не вызывают агглютинации, но «блокируют» эритроциты, облегчая их оседание в депо ретикулогистиоцитарной системы (прежде всего в венозных синусах селезенки), а затем захват и разрушение макрофагами.

Иногда аутоиммунная гемолитическая анемия связана с возникновением холодових аутоантител, которые вместе с комплементом фиксируются на эритроцитах. Их действие проявляется в периферических участках тела (кончики пальцев, уха) при переохлаждении. У некоторых больных, кроме аутоагглютининов, определяются также аутогемолизины; в этих случаях заболевание может протекать с признаками не только вне-, но и внутрисосудистого гемолиза.