Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции
.pdfТочный процент наследственных форм РПЖ и наследственных синдромов является значительно меньшим. Однако эти пациенты также являются объектом интенсивных исследований в области патофизиологии, канцерогенеза, а также путей предотвращения рака. Единая тактика наблюдения и лечения таких пациентов все еще не выработана – различные варианты включают в себя как длительное консервативное лечение, так и агрессивный хирургический подход. Оптимальный терапевтический и хирургический подходы в настоящее время разрабатываются.
При раке поджелудочной железы отмечается выраженная цитогенети- ческая гетерогенность опухоли, выявлены более 500 различных хромосомных аномалий. У 60 – 70% больных отмечается прогностически неблагоприятная анеуплодия, у 30% – диплоидный набор хромосом. В 71 – 100% случаев отмечаются мутации онкогена K-ras, кодирующего G-протеин, контролирующий аденилатциклазу. Однако мутации этого онкогена обнаруживаются и при доброкачественной гиперплазии протокового эпителия. При раке ПЖ также выделен белок GDNF – индуцирующий повышенную миграцию опухолевых клеток. Кроме того, увеличение подвижности и усиление инвазивнности опухолевых клеток связано с увеличением экспрессии аберрантного Е-Кадгерина.
Клиническая и морфологическая классификация РПЖ
TNM Клиническая классификация
Т – первичная опухоль
ÒÕ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли. Т0 – первичная опухоль не определяется.
Òis – преинвазивная карцинома.
Ò1– опухоль ограничена поджелудочной железой, до 2 см в наибольшем измерении.
Ò2 – опухоль ограничена поджелудочной железой, более 2 см в наибольшем измерении.
Ò3 – опухоль распространяющаяся на следующие структуры: двенадцатиперстная кишка, желчный проток, ткани возле поджелудочной железы.
Ò4 – опухоль распространяющаяся на следующие структуры: желудок, селезенка, ободочная кишка, прилежащие крупные сосуды.
Примечания: ткани около поджелудочной железы включают ретроперитонеально жировую ткань (ретроперитонеальные мягкие ткани или ретроперитонеальное пространство), включающее мезентерий (мезентериальный жир), мезоколон, большой и малый сальники и брюшину. Прямое
369
распространение на желчные протоки и двенадцатиперстную кишку вклю- чает поражение фатерового соска.
Прилежащими крупными сосудами являются портальная вена, чревный ствол, а также верхняя мезентериальная и общая печеночная артерии и вены (но не селезеночные сосуды).
N – регионарные лимфатические узлы
Nx – нет данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов. N0 – нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов. N1– имеется поражение регионарных лимфатических узлов:
N1à – имеется метастаз в одном лимфатическом узле,
N1b – имеются метастазы в нескольких регионарных лимфатических узлах.
М – отдаленные метастазы
Ìõ – нет данных для оценки наличия отдаленных метастазов. М0 – нет признаков отдаленных метастазов.
Ì1 – имеются отдаленные метастазы.
рТNM – патоморфологическая классификация
Категории рТ, рN, рM сответствуют категория ТNM: pN0 – материал для гистологического исследования после регионарной лимфаденэктомии должен включать не менее 10 лимфоузлов.
G – степень дифференцировки опухоли
Gõ – степень дифференцировки не определена. G1 – высокая степень дифференцировки.
G2 – средняя степень дифференцировки.
G3 – низкая степень дифференцировки. G4 – недифференцированный рак.
Группировка по стадиям
Морфологическая классификация РПЖ
При РПЖ головка поджелудочной железы бывает поражена опухолью в 75%, тело – в 18%, хвост – в 7% случаев. Современная патолого-анатоми-
370
ческая классификация опухолей поджелудочной железы (Solcia E. et аl. 1997) предполагает следующие формы экзокринного рака поджелудочной железы: протоковая аденокарцинома (включает 5 микроскопических форм); гигантоклеточная опухоль; серозная цистаденокарцинома; муцинозная цистаденокарцинома; внутрипротоковая папиллярно-муцинозная карцинома; ацинарноклеточный рак; панкреатобластома; солидный псевдопапиллярный рак, смешанные карциномы. Среди эндокринных злокачественных опухолей выделяют высоко- и умереннодифференцированные (инсулинома, гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома и т.д) и низкодифференцированные (мелкоклеточный активный и нефункционирующий рак).
Различные микроскопические формы экзокринного рака имеют неодинаковые биологически обусловленные особенности патологической анатомии, клинического течения и, как следствие, разный прогноз. Поскольку данная классификация учитывает эти различия, в этом заключается ее преимущество перед предшествующими.
В структуре экзокринного рака поджелудочной железы доля различных форм протоковой аденокарциномы составляет около 97%, примечательно, что для этой формы РПЖ характерна крайняя биологически детерминированная агрессивность течения.
Метастазирование РПЖ
Богатое кровоснабжение органов панкреатодуоденальной зоны, близость магистральных сосудов, густая сеть анастомозов между лимфати- ческими сосудами и узлами, наряду с биологическими особенностями опухоли, способствуют раннему лимфогенному и гематогенному метастазированию. Лимфогенные метастазы вначале появляются в регионарных лимфоузлах, расположенных вокруг головки ПЖ и по ее верхнему краю. В дальнейшем появляются метастазы в воротах печени, в самой печени и желчном пузыре. Часты имплатационные метастазы по брюшине с развитием асцита.
Гематогенные метастазы наиболее часто поражают печень, легкие, кости, возможны метастазы Вирхова (в надключичный лимфоузел слева), Шнитцлера (брюшина таза), Крукенберга (яичник).
Клиника РПЖ
Рак поджелудочной железы относится к группе опухолевых заболеваний протекающих в ранних стадиях бессимптомно.
В дальнейшем, клиническая картина заболевания определяется локализацией и распространенностью опухолевого процесса.
371
Наиболее характерны для РПЖ следующие симптомы:
–боли в верхней половине живота, иррадиирующие в поясницу;
–ухудшение аппетита, отвращение к мясной пище и прогрессирующее похудание;
–диспептические проявления (тошнота, отрыжка, рвота);
–механическая желтуха;
–увеличение печени с развитием симптома Курвуазье;
–наличие пальпируемой опухоли;
–асцит;
–множественные тромбозы или желудочно – кишечные кровотечения;
–глюкозурияидругиефункциональныенарушенияподжелудочнойжелезы. Следует обратить внимание на то, что клинические проявления, как
правило, сопутствуют распространеному опухолевому процессу, кроме того, большинство из указанных симптомов встречаются и при панкреатите.
Плотная опухоль, как правило, окружена зоной воспаленных тканей, что приводит к сдавлению и растяжению протоков железы, вплоть до развития ретенционных кист. Рост опухоли часто (75 –85% случаев) приводит к сдавлению общего желчного протока, с последующим расширением его просвета до 2 – 2,5 см и развитием механической желтухи. При дальнейшем распространении опухоль может прорастать в желудок, двенадцатиперстную кишку, толстую кишку, правую почку, нижнюю полую вену. Сдавление или проращение воротной вены и верхнебрыжеечных сосудов может привести к их тромбозу, сдавление селезеночной вены – к спленомегалии или кровотечению из варикозно-расширенных пищеводных вен. Поражение нервных стволов приводит к развитию болевого синдрома.
По мере распространения опухоли за пределы железы появляются боли: длительные, тупые, чаще локализующиеся в эпигастрии, иррадиирующие в поясницу и, что считается особенно характерным, приобретающие опоясывающий характер. Зачастую боли и диспептические расстройства появляются за несколько недель до развития желтухи.
Одним из частых симптомов РПЖ является ухудшение аппетита и прогрессирующая потеря массы тела. Почти у трети больных с распространенным процессом отмечаются тошнота и рвота.
Клиника, в определенной степени, зависит от локализации опухоли. Для опухолей головки ПЖ характерно развитие механической желтухи, сопровождающейся кожным зудом, причиной которой является обструкция желчевыводящих путей в результате проращения или сдавления опухолью. При этом больной обращает внимание на обесцвечивание кала и темную
372
окраску мочи. Боли и кишечный дискомфорт могут предшествовать развитию желтухи, но в ряде случаев желтуха бывает первым и единственным симптомом заболевания. В большинстве случаев появление механической желтухи свидетельствует о наличии местно-распространенного процесса.
Одним из симптомов опухоли хвоста ПЖ можно считать наличие в левом подреберье безболезненной пальпируемой опухоли. В то же время болевой синдром при опухолях хвоста ПЖ может быть более выраженным. Остальные симптомы встречаются так же часто, как и при раке головки ПЖ.
Достаточно часто определяется асцит, причинами которого могут быть портальная гипертензия или опухолевая диссеминация по брюшине.
Анемия при РПЖ встречается у трети больных, в большинстве случаев как следствие кровотечений при проращении стенок желудка, кишки и т.д.
Клинические проявления РПЖ в ранних стадиях.
В начальных стадиях рак ПЖ в большинстве случаев протекает совершенно бессимптомно. Клиническая картина заболевания в ранних стадиях неспецифична и больные, даже при наличии жалоб, длительно наблюдаются по поводу хронического гастрита, панкреатита, холецистита. В ряде случаев в I –II стадиях заболевание, протекая бессимптомно, выявляется как «случайная находка» при обследовании по поводу другой патологии.
Диагностика РПЖ
Методы скрининга рака поджелудочной железы не разработаны. При подозрении на опухоль поджелудочной железы, для своевременной диагностики заболевания, необходимо комплексное обследование, включающее ряд сложных методов инструментальной диагностики:
–ультразвуковую компьютерную томографию (УЗКТ),
–фиброгастродуоденоскопию (ФГДС),
–рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ) и/или магнитно– резонансную томографию (МРТ),
–ангиографию,
–холангиографию и/или эндоскопическую ретроградную холангио-пан- креатографию (ЭРХПГ) при опухолях головки поджелудочной железы;
–биопсию опухоли с целью ее морфологической верификации;
–исследование уровня опухолевых маркеров в крови. Первоначальной целью обследования является выявление опухоли, оп-
ределение ее органной принадлежности и морфологическая верификация. Дальнейшие исследования направлены на определение общей распространенности процесса и степени опухолевой инвазии в прилежащие сосуды и органы. Стадия заболевания имеет первостепенное прогностическое значе-
373
ние и окончательно устанавливается после морфологического исследования. Отсутствие признаков отдаленных метастазов далеко не всегда свидетельствует о возможности выполнения радикальной операции. В ряде слу- чаев только при лапаротомии выясняется, что имеет место распро-странен- ный неоперабельный опухолевый процесс. Пробная (диагностическая) лапаротомия, как завершающий метод дианостики, далеко не безразлична, так как ухудшает состояние больного и существенно увеличивает риск летальных осложнений.
Ультразвуковая компьютерная томография(УЗКТ) позволяет выявить опухолевый узел размерами более 1,5 – 2 см, определить его локализацию, форму, размеры, контур, структуру и отношение к прилежащим органам. Современная УЗКТ дает возможность исследования уровня васкуляризации опухолевых образований поджелудочной железы с применением цветового допплеровского картирования и определить их взаимоотношение с магистральными сосудами. Характерным признаком злокачественной опухоли ПЖ является наличие неоднородного гипоэхогенного образования (на фоне гиперэхогенной интактной ткани) с неровными контурами. В структуре опухоли иногда определяются немногочисленные гиперэхогенные включения. При поражении головки ПЖ может быть отмечено расширение вирсунгова протока, или, в ряде случаев, наблюдается расширение общего желчного протока с расширением внутрипеченочных желчных протоков и увеличением размеров желчного пузыря. Расширение общего желчного и вирсунгова протоков является признаком указывающим на сдавление или прорастание ампулы большого дуоденального соска.
Важное значение имеет эндоваскулярная УЗКТ для определения распространенности опухоли ПЖ на прилежащие магистральные сосуды ( верхняя брыжеечная артерия, чревный ствол и его ветви). Наличие сдавления или проращения сосудов диагностируется на основании локального изменения кровотока, который приобретает турбулентный или пропульсивный характер с увеличением скорости и изменением интенсивности окрашивания просвета артерий.
Чувствительность метода при оценке распространенности опухоли на селезеночную вену сопоставима с ангиографией и даже превосходит ее (85,7% и 71,4% соответственно). Под контролем УЗКТ возможно выполнение пункционной биопсии опухоли в наиболее оптимальной зоне, при этом точность верификации достигает 92–98% .
Еще более информативной является интраоперационая УЗКТ, которая позволяет более точно определить истинные границы опухоли и ее эхоструктуру; выявить небольшие узлы, не визуализируемые при трансабдоми-
374
нальном сканировании; выявить инвазию опухоли в прилежащие сосуды; обнаружить увеличение регионарных лимфатических узлов; выполнить прицельную интраоперационную пункционную биопсию.
Широко применяется эндоскопическая УЗКТ (введение датчика в двенадцатиперстную кишку), которая позволяет визуализировать опухоли размерами от 5 мм. Метод наиболее эффективен для определения распространения опухоли головки ПЖ на общий желчный проток.
Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) является обязательным методом обследования больных с подозрением на РПЖ. При раке головки ПЖ во время дуоденоскопии определяется сдавление двенадцатиперстной кишки извне или прорастание опухолью ее стенки. При поражениях кишки, обусловленных раком ПЖ, морфологически чаще обнаруживаются изменения воспалительного характера. Кишка при этом резко деформирована, в ее просвете определяется плотная, бугристая, легко кровоточащая опухоль, на слизистой оболочке могут наблюдаться также обширные плоские ригидные язвы. Перистальтика на этих участках не прослеживается. Может наблюдаться картина эрозивного эзофагита и гастрита, связанного с нарушением эвакуации содержимого желудка из-за сужения просвета двенадцатиперстной кишки.
Эндоскопическая холангиопанкреатография является дополнительным методом диагностики, позволяющим дифференцировать опухолевые или воспалительные изменения в головке ПЖ и дистальном отделе холедоха. На ретроградных панкреатикограммах при раке ПЖ могут быть выявлены обтурация вирсунгова протока, его стенозирование и неровность контуров. Кроме того, современные эдоскопические методики позволяют также выполнить предоперационную билиарную декомпрессию в виде папиллосфинктеротомии или ретроградное дренирование холедоха при раке его дистального отдела или головки ПЖ.
Рентгеновская компьютерная томография (РКТ), особенно спиральная и мультиспиральная, является одним из наиболее информативных методов диагностики РПЖ и, как правило, используется как дополнительный метод (после УЗКТ) для уточнения местного распространения опухолевого процесса. РКТ позволяет оценить состояние внепеченочных желчных протоков, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, перипанкреатической жировой клетчатки и регионарных лимфатических узлов. РКТ с внутривенным контрастированием, при шаге 5 мм – точнее, чем УЗКТ. По литературным данным, точность метода РКТ в оценке резектабельности опухолей ПЖ составляет 89–100%. Важным преимуществом РКТ является возможность выявления опухолевой инвазии двенадцатиперстной кишки. Для
375
этого используется контрастное исследование с пероральным введением водорастворимого контрастного вещества для визуализации просвета кишки. В сочетании с УЗКТ, РКТ повышает точность диагностики опухолей ПЖ с 80 до 90%, при условии, что их размеры превышают 1,5 см.
Меньшие по размерам опухоли можно выявить с помощью магнитнорезонансной томографии (МРТ), которая применяется также для дифференциальной диагностики опухолевой и воспалительной патологии поджелудочной железы. Типичными МРТ проявлениями рака ПЖ можно счи- тать узловое гипоинтенсивное образование с нечеткими контурами. Достоверным признаком опухолевого процесса является симптом неравномерного «кольцевого» или «лучистого» усиления по периферии опухоли в артериальную фазу контрастирования.
МРТ позволяет эффективно диагностировать редкую первичную лимфому ПЖ, что имеет принципиальное значение, поскольку прогноз и дальнейшее лечение этого заболевания отличается от лечения рака ПЖ. Наличие кальцинатов и некроза – достоверный признак для исключения лимфомы ПЖ.
Ангиография играет важную роль в оценке степени распространенности опухолевого процесса, вовлечения в опухолевый процесс магистральных артериальных и венозных сосудов и позволяет определить анатоми- ческие варианты кровоснабжения, что необходимо для планируемой операции. Обычно производится целиакография и верхняя мезентерикография, при необходимости дополняемые суперселективной артериографией.
Рак поджелудочной железы сопровождается различными внутри- и внеорганными сосудистыми изменениями:
–наличие патологических сосудов в зоне опухоли;
–опухолевая инфильтрация (симптомы «узурации», «культи») и смещение артерий;
–увеличение пораженной части поджелудочной железы;
–аваскулярные зоны или гиперваскуляризация тела и хвоста железы. Однако следует иметь в виду, что в литературе имеются сообщения о том, что приблизительно в половине случаев при хроническом панкреатите также имеются различные изменения артерий ПЖ которые трудно дифференцировать между опухолевыми и атеросклеротическими изменениями.
Информативность ангиографии в определенной мере зависит от размеров опухоли, при размерах до 5 см (когда опухоли еще потенциально операбельны) диагностические возможности достигают 55%, при опухолях 5–10 см – 73%, а при размерах опухоли более 10 см – 87%. Точность диагностики поражения крупныхсосудовприангиографиидостигает96%,втовремякакприКТ–9,4%.
376
Рентгеновское исследование желудка и двенадцатиперстной кишки является вспомогательным при подозрении на опухоль РПЖ, но может в ряде случаев, дополнить общую клинико-диагностическую картину.
При опухолях головки ПЖ в зависимости от степени и характера патологического процесса выявляются некоторые рентгенологические симптомы поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако специфические рентгенологические симптомы отсутствуют.
В комплекс диагностических мероприятий при дифференциальной диагностикеопухолейголовкиПЖсегодняобязательновходитопределениеуровня опухолевогомаркераСА19–9радиоиммуннымметодом.Многократноеувели- чение уровня этого маркера в крови – в 60–85% случаев достоверно свидетельствует о развитии рака ПЖ. Специфичность этого маркера ограничена тем, что егоуровеньможетбытьповышенприостромхолангите,остромихроническом панкреатите, холестазе, опухолях желудка, печени и толстой кишки.
Повышение уровня РЕА отмечается у 46-90% больных РПЖ и коррелирует с распространенностью и степенью дифференцировки опухоли, однако практическое применение маркера ограничено в связи с повышением его уровня при ряде опухолевых и неопухолевых заболеваний.
На сегодняшний день возможно использование указанных маркеров для мониторинга больных с диагностированным РПЖ.
Радиоизотопное исследование с октреосканом (аналог соматостатина с определяемой радиоактивностью) применяется при диагностике нейроэндокринных опухолей ПЖ. Октреоскан соединяется с рецепторами соматостатина и позволяет достаточно точно обнаружить опухоль ПЖ.
Механическая желтуха при РПЖ
Развитие механической желтухи (МЖ) у больных со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы значительно отягощает тече- ние основного заболевания и требует принятия неотложных мер, направленных на декомпрессию желчевыводящей системы.
Среди злокачественных опухолей, осложняющихся развитием механи- ческой желтухи, наиболее частыми являются: поражение поджелудочной железы – 45 – 47%, рак желчных протоков 18 – 20%, опухоли фатерова соска и рак желчного пузыря 12 – 15%.
Развитие механической желтухи, как правило, свидетельствует о значи- тельной распространенности опухолевого процесса и уменьшает вероятность выполнения радикальной операции до 2,0 – 2,5%. Однако, это положение не является абсолютным, так как у ряда пациентов после ликвидации механической желтухи удается выполнить радикальные операции.
377
В настоящее время арсенал оперативных методов ликвидации МЖ включает в себя следующие вмешательства:
–эндоскопическую папиллосфинктеротомию (ЭПСТ);
–эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ)
èназобилиарное дренирование;
–чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков (ЧЧДЖП) с чрескожной чреспеченочной холангиографией (ЧЧХГ);
–различные варианты эндопротезирования желчных протоков;
–холецистостомию под контролем УЗИ, КТ или лапароскопа;
–интраоперационные методы декомпрессии желчных протоков при проведении паллиативных и радикальных операций.
Течение механической желтухи редко сопровождается болевым синдромом, однако часто осложняется проявлениями холангита, интоксикацией различной степенивыраженностииразвитиемпеченочнойнедостаточности.Всвязисэтим хирургические вмешательства у больных с МЖ сопровождаются большим чис- ломосложнений,алетальностьдостигает15–30%,чтовнесколькоразвыше,чем в тех случаях, когда МЖ удается ликвидировать до операции. Поэтому своевременнаяликвидациябилиарнойгипертензииотноситсякчислупервоочередных задач при лечении больных со злокачественными новообразованиями.
Адекватная декомпрессия желчевыводящей системы предполагает всестороннее дооперационное обследование пациентов, которое должно вклю- чать в себя оценку распространенности опухолевого процесса и функционального состояния печени, выявление уровня блока желчевыводящих путей. Для этого используются современные неинвазивные (УЗИ, КТ, МРТ, эндоскопия)
èинвазивные (ЧЧХГ, лапароскопия, интраоперационная ревизия) методы исследования. В связи с тем, что большинство больных РПЖ поступают в поздние сроки от появления МЖ, многие исследователи считают оптимальным проведение лечения в два этапа. На первом этапе выполняется временная наружная или внутренняя декомпрессия билиарной системы, а на втором, после ликвидации МЖ, выполняется плановая радикальная операция.
Подобная тактика позволяет снизить количество послеоперационных осложнений и уровень общей летальности.
В настоящее время наиболее предпочительными считаются малоинвазивные способы декомпрессии желчевыводящих путей, прежде всего эндоскопические и чрескожные.
Эндоскопические методы коррекции механической желтухи
Эндоскопическая коррекция механической желтухи осуществляется после выполнения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии
378