Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции

Ряд синдромов и симптомов могут быть обусловлены осложнениями рака желчного пузыря, особенно запущенных форм:

-гнойный холангит;

-абсцессы печени;

-подпеченочные абсцессы;

-механическая желтуха;

-толстокишечная непроходимость;

-дуоденальная непроходимость;

-перфорация желчного пузыря (является следствием распада опухоли у 92% больных и приводит к смерти).

Клинико-патологические проявления неэпителиальных злокачественных опухолей желчного пузыря не имеют специфических черт. Мнение о более агрессивном клиническом течении неэпителиальных опухолей желч- ного пузыря по сравнению с раком желчного пузыря вряд ли является правильным.

Клинико-патологические проявления и прогноз APUDом желчного пузыря в значительной степени коррелируют с эндокринными проявлениями, например, синдромом Иценко-Кушинга и со степенью гистологической дифференцировки опухоли. При высокодифференцированных опухолях прогноз лучше, при низкодифференцированных – хуже.

Локализация процесса (дно, тело, шейка желчного пузыря) также влияет на клинические проявления заболевания. Наиболее благоприятной локализацией рака является дно желчного пузыря, поскольку опухоль относительно долго бывает ограничена желчным пузырем. Прогностически худшей локализацией является шейка желчного пузыря (у 16% больных). В этом случае опухоль рано инфильтрирует протоки и сосуды гепатодуоденальной связки, печень, органы панкреатодуоденальной области. Осложняется механической желтухой. Становится неоперабельной.

Инвазия печени – характерная черта рака желчного пузыря и отмечается по секционным данным у 88,6% умерших больных, страдавших раком желчного пузыря. Распространению на печень способствует тесная связь между лимфоидной сетью печени и желчного пузыря.

Метастазирование рака желчного пузыря

Лимфогенное метастазирование рака желчного пузыря – вначале поражаются лимфоузлы гепатодуоденальной связки, затем лимфоузлы вокруг головки поджелудочной железы (панкреатодуоденальные), далее лимфоузлы вокруг чревного ствола и верхних брыжеечных сосудов, парааорталь-

429

ные лимфоузлы. Парааортальные лимфоузлы могут быть поражены и без метастазов в лимфоузлах вокруг чревного ствола и верхней брыжеечной группы.

Гематогенное метастазирование – чрезвычайно характерны для рака жел- чного пузыря метастазы в печень, они отмечаются у 50-85% больных. Чаще всего определяются множественные метастазы в обеих долях печени. Несколько реже диагностируются ме-тастазы по брюшине, в брыжейке тонкой и поперечной ободочной кишки (25%). Далее по частоте пораженных метастазами органов стоят легкие и плевра – 30%. Метастазы в окружающих желчный пузырь органах встречаются в 55% случаев.

При раке желчного пузыря не редкость первичная множественность опухолевого поражения: рак яичников, рак молочной железы, фолликулярный рак щитовидной железы.

Классификации рака желчного пузыря Международная ТNМ – классификация (6 редакция, 2002г.)

Т – первичная опухоль

Òõ – недостаточно данных для оценки опухоли; Т0 – первичная опухоль не определяется;

Òis – carcinoma in situ

Ò1 – опухоль прорастает в базальную мембрану и мышечный слой; Т1à – опухоль прорастает в базальную мембрану;

Ò1b – опухоль прорастает в мышечный слой;

Ò2 – опухоль прорастает в околомышечную соединительную ткань без распространения на серозный слой или печень;

Ò3 – опухоль перфорирует серозный слой (висцеральный перитонеум) и/или непосредственно прорастает в печень и/или в один соседний орган или структуру, такие как желудок, двенадцатиперстная кишка, ободочная кишка, поджелудочная железа, сальник или внепеченочные желчные пути; Т4 – опухоль прорастает основную ветвь воротной вены или печеноч- ной артерии или поражает два и более внепеченочных органов или структур.

N – регионарные лимфоузлы:

Регионарными лимфатическими узлами являются узлы пузырного протока, общего желчного протока, ворот печени, перипанкреатические (только вокруг головки), перидуоденальные, перипортальные, брюшные и верхние брыжеечные.

Nõ – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;

430

N0 – нет признаков поражения регионарных лимфатических узлы; N1 – наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;

М – отдаленные метастазы

Ìõ – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов; M0 – нет данных за наличие отдаленных метастазов;

M1 – наличие отдаленных метастазов.

Патоморфологическая классификация рТNМ

•категории pT, pN, pM соответствуют категориям T, N, M;

•pN0 – материал для гистологического исследования после регионарной лимфаденэктомии должен включать не менее 3 лимфатических узлов.

G – гистопатологическая градация

Gõ – степень дифференцировки не может быть установлена G1 – высокая степень дифференцировки

G2 – средняя степень дифференцировки

G3 – низкая степень дифференцировки

Жалобы. Отсутствие специфических жалоб затрудняет диагностику. Основные жалобы – это боль (у 80% больных), желтуха, плохой аппетит, тошнота и рвота (45-55%), похудание или слабость (30%), зуд или объемное образование в животе (15%).

Физикальное исследование. Подозрение на рак должно возникнуть при определенном сочетании симптомов – например, учащении и усилении приступов холецистита у пожилого человека. Объемное образование в правом подреберье или увеличение печени на фоне общих симптомов могут говорить о РЖП.

Лабораторные исследования. Изменения в общем клиническом и биохимическом анализах крови неспецифичны и отмечаются лишь в запущен-

431

ной стадии заболевания. Так, повышение активности ЩФ и гамма-ГТ при раке желчного пузыря указывает на инвазию печени или внепеченочных желчных протоков. В последнем случае отмечается повышение общего билирубина за счет прямой фракции. Анемия и лейкоцитоз при раке желчного пузыря также характерны для запущенного процесса, осложненного холециститом, холангитом и другими проявлениями. Часто бывает повышение активности ЩФ при нормальном уровне билирубина, у 40% таких больных опухоль опера-бельна.

Иммунохимические маркеры рака желчного пузыря. СА-19-9 (норма – до 37 Ед/мл), СА-50 (норма – до 25Е/мл). При плоскоклеточном раке желчного пузыря определенное значение может иметь SCC (норма – до 2нг/мл). Концентрация маркеров прямо пропорциональна массе опухоли. Специфичность иммуногистохимических маркеров ограничена их повышенной концентрацией в крови при других опухолях и неопухолевых заболеваниях. Это в свою очередь обусловливает их роль как метода мониторинга больных и оценки эффективности лечения. Их диагностическое значение невелико.

Инструментальные методы играют важную роль в диагностике рака желчного пузыря.

1. УЗИ брюшной полости выявляет отклонения примерно у 98% больных. Чаще это камни в желчном пузыре, утолщение его стенки, объемное образование. Однако лишь в 20% случаев УЗИ четко указывает на рак.

УЗИ – базовый метод диагностики рака желчного пузыря. Неизмененный желчный пузырь при эхографии визуализируется как удлиненное, грушевидное или овоидной формы эхонегативное образование, расположенное в правой верхней части живота под правой долей печени. В норме контуры желчного пузыря ровные, четкие, просвет пузыря свободен от внутренних структур. Размеры желчного пузыря в поперечнике 2-3,5см, длина 4-11см, толщина стенки не более 0,3см. Дно желчного пузыря не должно выступать из/под печени более, чем на 2см. Пузырный проток в виде труб- чатого образования диаметром от 0,4см расположен почти перпендикулярно к правой воротной вене.

Эхографические признаки рака желчного пузыря:

1)нечеткая визуализация стенки желчного пузыря в зоне опухоли, вплоть до ее анэхогенности;

2)локальное утолщение стенки желчного пузыря с фестончатостью ее контуров в этой зоне при эндофитном росте опухоли и выявление неподвижного эхопозитивного образования с неровными контурами в полости желчного пузыря при экзофитном росте опухоли;

432

3) увеличение размеров лимфоузлов гепатодуоденальной связки, расширение печеночных желчных протоков при распространении опухоли на гепатодуоденальную связку, метастазы в печень. Неравномерность эхосигналов в ткани печени в области ложа желчного пузыря соответствует инфильтрации опухолью печени. Современные методики УЗИ, ЦДК и эхоконтрастирование, позволяют оценить характер васкуляризации образования желчного пузыря, если его размеры не менее 1см.

2.Компьютерная томография – позволяет поставить диагноз в половине случаев РЖП. Рентгеноконтрастная томография (РКТ) позволяет распознать метастазы опухоли в регионарные лимфоузлы и паренхиму печени, карциноматоз брюшины, причину обструкции внепеченочных желчных протоков (прямая инвазия опухоли желчного пузыря или метастазы в лимфати- ческие узлы ворот печени). РКТ не позволяет отличить распространение опухоли желчного пузыря на ВЖП от первичного поражения проксимального отдела ВЖП опухолью.

Спиральная компьютерная томография в режиме бесконтрастного сканирования и с контрастным усилением позволяет получить изображение опухоли желчного пузыря, печеночных артерий, воротной вены, что принципиально необходимо для оценки резектабельности рака желчного пузыря.

3.МРТ. Магнитно – резонансная холангиография и ангиография чрезвычайно информативный метод, решающий практически все вопросы, связанные с природой изменений (опухоль или не опухоль) желчного пузыря, местной распространенностью опухоли, поражением печени, органов билиопанкреатодуоденальной зоны, сосудов и протоков в гепатодуоденальной связке.

4.Чрезкожная чрезпеченочная холангиография (ЧЧХГ) выявляет отклонения (у 80% больных и позволяет поставить диагноз у 40%). ЧЧХГ применяется при механической желтухе и всегда сопровождается ЧЧХС. Рентгенография с прямым антеградным контрастированием лучше всех других методов указывает проксимальный уровень стеноза желчных протоков с максимальной вероятностью правильно устанавливает природу стеноза. При местнораспространенном раке желчного пузыря, осложненном механической желтухой, методом выбора купирования холестаза является ЧЧХС.

5.Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) указывает на отклонения у 75% больных, у 25% удается взять биопсию для верификации диагноза. ЭРХПГ информативна в оценке распространения опухоли на желудок, 12ПК и уровня дистальной границы инвазии внепече- ночных протоков.

433

6.Ангиография (АГ) – позволяет обнаружить распространение опухоли желчного пузыря на сосуды гепатодуоденальной связки, то есть, подтвердить нерезектабельность процесса. При выявленных метастазах в печени, других отдаленных метастазах или асците АГ нецелесообразна.

7.ÏÝÒ – позитронно-эмиссионная томография. Несмотря на положительные отзывы, указывающие на высокую специфичность данного метода

âдиагностике опухолей желчного пузыря и ВЖП, опыт применения ПЭТ невелик. Роль и место данного исследования уточняется.

8.Пункционная биопсия (ПБ) – имеет принципиальное значение во всех случаях, когда опухоль нерезектабельна. ПБ желательна при местнораспространенном РЖП, не исключающем вероятность хирургического лечения.

9.Исключение отдаленных метастазов (рентгенологическое исследование легких, средостения).

10.Лапароскопия имеет большое значение в диагностике и лечении больных РЖП. При диагностированном РЖП этот метод позволяет осмотреть брюшину, печень и структуры, прилежащие к желчному пузырю, чтобы оценить операбельность. Не менее важная роль лапароскопии обусловлена большим распространением эндоскопических холецистэктомий. При случайном обнаружении рака в желчном пузыре, удаленном во время лапароскопической операции, дальнейшая тактика будет зависеть от глубины инвазии опухолью стенки желчного пузыря.

При наличии предварительных инструментальных данных (УЗИ+РКТ/ МРТ), заставляющих подозревать I или II стадию РЖП, от лапароскопической холецистэктомии следует отказаться. В данном случае целесообразна лапаротомия, интраоперационная диагностика, включающая интраоперационное УЗИ, экспресс – биопсию, и адекватная по объему операция. До операции РЖП удается установить в 68% случаев.

Дифференциальную диагностику РЖП проводят с осложненными формами желчекаменной болезни и полипозом желчного пузыря.

Лечение больных раком желчного пузыря

Хирургическое лечение.

Удельный вес радикальных операций составляет всего 32%. Радикальная операция выполняется при I, II, III стадии.

При раке желчного пузыря, прорастающем стенку органа до мышечного слоя и глубже, и отсутствии отдаленных метастазов (T1b-T4,N0-N1,M0) выполняется холецистэктомия вместе с резекцией IVb и V сегментов печени и удалением фасциально-клеточных футляров, содержащих лимфоидные эле-

434

менты, общей печеночной артерии и всех трубчатых структур гепатодуоденальной связки, включая заднюю группу панкреатодуоденальных лимфоузлов. При инвазии прилежащих органов осуществляется их резекция.

Максимальная по объему операция, выполняемая по поводу рака желч- ного пузыря с инвазией печени, ВЖП, включая устье левого печеночного протока, 12ПК с метастазами в регионарные лимфатические узлы, подразумевает выполнение правосторонней (или левосторонней) расширенной гемигепатоэктомии, резекцию левого печеночного протока, панкреатодуоденальную резекцию.

Стандартная холецистэктомия – допустимая операция только при раке in situ и инвазии в пределах слизистой оболочки желчного пузыря (T1àN0M0) без метастазов в регионарные лимфоузлы. Такая распространенность рака желчного пузыря может быть определена только при патологоанатомическом исследовании удаленного органа и до операции установлена точно быть не может. Если в результате патологоанатомического исследования желч- ного пузыря, удаленного в результате холецистэктомии, обнаружен рак жел- чного пузыря с инвазией в мышечный слой и глубже, показана резекция IV и V сегментов печени и лимфаденэктомия в объеме, указанном выше. Местное распространение опухоли предусматривает комбинированное вмешательство: резекция печени, прилежащих органов (ободочная кишка, желудок, 12ПК) и операция на путях лимфооттока. Уровень осложнений – 4067%. Летальность – 11-12%. Длительность подобных операций может составить 12 часов.

Гепатопанкреатодуоденальная резекция – особенно тяжело переносимая операция (удаление помимо желчного пузыря и большей части ВЖП, правой или левой полупечени, панкреатодуоденального комплекса) – осложнения развиваются у 100% больных, летальность – 28-43%. При одновременной резекции и пластике сосудов летальность достигает 67%. Несостоятельность панкреатодигестивного соустья – 28,6%, кровотечение в области операции – 42,9%, почечная недостаточность – 71,4%. Плохая переносимость – главная причина, сдерживающая более широкое применение таких операций.

Паллиативные операции выполняют при III и IV стадии, они включа- ют циторедуктивную холецистэктомию с криодеструкцией или электрокоагуляцией ложа желчного пузыря. Паллиативные циторедуктивные операции по поводу рака желчного пузыря с определенными метастазами в пече- ни не продлевают жизнь больным.

Симптоматические операции выполняют при IV стадии РЖП, они направлены на отведение желчи в случаях обтурационной желтухи.

435

Микроскопически радикальные операции (отсутствие резидуальной опухоли, метастазов в лимфоузлы, печень и других отдаленных метастазов) производятся менее чем у 20% оперированных больных. В большинстве своем опухоль у них обнаружена случайно при гистологическом исследовании удаленного по поводу холецистита желчного пузыря и ограничена слизистой оболочкой без метастазов в регионарные лимфоузлы и печень – T1àN0M0. Среди последних 5 – 10-летняя выживаемость достигает 92%.

Для стадии T2N0M0 – 5-летняя выживаемость 32%.

Для стадии T3N0M0 – 5-летняя выживаемость 11%.

При инвазии сосудов желчного пузыря и гепатодуоденальной связки 5- летней выживаемости нет.

Комбинированное лечение больных раком желчного пузыря

Комбинированное лечение больных раком желчного пузыря показано пациентам с большей распространенностью опухоли, чем T1àN0M0, но при отсутствии отдаленных метастазов. Основано на совместном использовании хирургического и лекарственного лечения.

Хирургический этап – резекция IV и V сегментов печени с холецистэктомией и опе-рацией на путях регионарного лимфооттока.

В дальнейшем – химиотерапия противоопухолевыми препаратами (несколько курсов на основе фторурацила, митомицина, доксорубицина, препаратов платины). Адъювантная химиотерапия изучена недостаточно. Описаны случаи успешного применения внутриартериальной химиотерапии.

Лучевая терапия после операции, по-видимому, мало эффективна. Облучение проводят в дозе 50-100Гр дробно через 4 недели после операции. Возможна сочетанная лучевая терапия – дистанционная в дозе 50Гр в соче- тании с введением по чрезпеченочному дренажу в желчные протоки 192Ir на срок от 21 до 100 часов. Облучение ослабляет болевой синдром.

Наилучшие отдаленные результаты обусловливает комбинированное лечение местнораспространенного рака желчного пузыря (без отдаленных метастазов), состоящее из хирургического удаления опухоли (расширенная холецистэктомия с резекцией печени, микроскопически радикальная операция) с дооперационной или послеоперационной дистанционной радиотерапией мелкими фракциями до СОД не менее 54Гр и химиотерапией фторурацилом, 5-летняя выживаемость – 64%.

При местнораспространенном нерезектабельном раке желчного пузыря возможно химиолучевое лечение. После купирования механической желтухи проводится дистанционная гамматерапия мелкими фракциями до СОД не менее 40Гр, далее – химиотерапия.

436

Системное лекарственное лечение больных раком желчного пузыря

При диссеминированных формах рака желчного пузыря применяется комбинированная цитостатическая химиотерапия.

Преимущественно применяются схемы на основе доксорубицина: AF1 (доксорубицин + фторурацил )

AF2 (доксорубицин + фторурацил )

FAM (доксорубицин + фторурацил + митомицин) FtAB (тегафур + доксорубицин + кармустин).

Ниже приведены основные режимы лекарственной терапии рака жел- чного пузыря.

Объективный эффект отмечается у 20-25% больных (Гарин А.М. и Хлебнов А.В., 1995).

2. Другие схемы лечения:

гемцитабин – 1000 мг/м2 в/в в течение 30 мин. 1 раз в неделю каждые 3 нед., перерыв – 1 нед. (до 10 циклов). Объективный эффект зафиксирован у 36% больных, у 25% больных отмечена стабилизация процесса, у 40% – прогрессирование. Медиана продолжительности жизни – 7 мес.

Профилактика и прогноз РЖП

Профилактика заключается в холецистэктомии. Из 100 удаленных желч- ных пузырей в одном находят рак, однако летальность при холецистэктомии также может достигать 1%, включая случаи гангрены желчного пузыря на фоне сахарного диабета, а также больных с холангитом и панкреатитом.

437

Прогноз в целом неудовлетворительный. Пятилетняя выживаемость в условиях комплексного лечения не превышает 7-8%. Средняя продолжительность жизни больных, подвергнутых лучевой терапии, составляет 9- 13 месяцев.

Основной прогностический фактор – это стадия заболевания. Прогностические данные по выживаемости больных РЖП по данным японских уче- ных (2002г.) свидетельствуют, что при I – II стадии одногодичная выживаемость достигнута у 92%, 3-летняя – у 90%, 5-летняя у 80% больных. При III стадии одногодичная выживаемость составляет 78%, 3-летняя – 44,5%, 5-летняя – 33%. Медиана выживаемости – 22,4 мес.

Ïðè T4N1M0 одногодичная выживаемость составляет 52%, 3-летняя – 24%, 5-летняя – 17%. Медиана выживаемости – 12 мес.

Ïðè T4N1M1 одногодичная выживаемость составляет 37%, 3-летняя – 7%, 5-летняя – 3%. Медиана выживаемости – 6,6 мес. Медиана выживаемости после паллиативных операций составляет 4,7 месяцев.

438