Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции

Основные схемы полихимиотерапии:

1.Метотрексат,циклофосфамид,5-фторурацил (CMF)–классическаясхема.

2.Больным с высоким риском развития рецидива рекомендуется схема: циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил (CAF). Эффективность ее применения у больных с метастатическим раком молочной железы составляет 65-80%.

3.Альтернативные схемы для больных с метастазирующим раком вклю- чают: доксорубицин, эпирубицин, тиоТЭФ, винбластин, высокие дозы циспластина, митомицин, митоксантрон, таксотер, паклитаксел и другие химиопрепараты.

Методики разработанные в Донецком областном противоопухолевом центре (ДОПЦ).

В ДОПЦ под руководством академика Бондаря Г.В. разработана эффективная методика лечения РМЖ с применением адъювантной регионарной полихимиотерапии через систему внутригрудной артерии, которая позволяет

даже при местнораспространенном раке (Т 3-4 N 1-2 M 0) добиться регрессии опухоли в 84,7 % случаев и создать условия для выполнения радикальной, в том числе функциональнощадящей операции, а при неоперабильной опухоли достичь стабилизации опухолевого процесса. Концентрация химиопрепаратов

âопухоли при внутриартериальном введении увеличивается в два раза, а в ткани лимфатических узлов в 1,5 раза по сравнению с внутривенным введением. Курс внутриартериальной ПТХ по модифицированной схеме CMF начинают со второго дня после операции, наиболее оптимальным является введение химиопрепаратов по принципу: «один день – один препарат», ежедневно в режиме непрерывной длительной инфузии с использованием инфузомата вводится 1/3 курсовой дозы каждого препарата. Длительность курса составляет девять суток, интервалы между курсами – 3 недели.

Другим альтернативным методом химиотерапии, разработанным в Донецком областном противоопухолевом центре, является эндолимфатическая химиотерапия в режиме непрерывной длительной инфузии, позволяющая за счет повышения терапевтической концентрации препарата в крови, при одновременном снижении частоты токсических осложнений, улуч- шить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных. Химиопрепараты вводятся эндолимфально путем катетеризации лимфатических сосудов внутренней поверхности бедра, перерывы между курсами составляют 3 недели, через установленный катетер удается провести несколько повторных курсов лечения. Эндолимфатическая антибиотикохимиотерапия наиболее эффективна при отсложненных, отечных и вторично – инфильтративных формах РМЖ.

469

Гормональная терапия РМЖ

Датой начала применения гормонотерапии в лечении РМЖ следует считать 1896 г., когда английский хирург George Beatson впервые осуществил удаление яичников при лечении распространенного рака молочной железы у больной в пременопаузе. Постепенно эволюционируя, гормональное лечение РМЖ прошло путь от простой овариэктомии к заместительной андрогенотерапии. Современные достижения в молекулярной и генетической онкологии позволили обосновать применение антиэстрогенной терапии на основании определения экспрессиирецепторовэстрогеновипрогестерона(ER/PR)вопухоли,выявленияроли трансформирующегофакторароста-альфа(TGFб),геновпролиферативнойактив- ности(HER-2/neuиKi-67),экспрессиирегулирующихбелковр53ит.. д.

Âнастоящее время гормонотерапия, наряду с хирургическим, лучевым, химиотерапевтическим и другими известными методами лечения РМЖ, является одним из основных компонентов комплексной терапии этого заболевания. Изучены механизмы действия гормональных препаратов, выделены факторы прогноза гормоночувствительности, важнейшими из которых является возраст больной, ее менструальный статус и уровень рецепторов стероидных гормонов в клетках опухоли. Доказано, что высокое количество рецепторов эстрогенов и прогестерона является благоприятным прогностическим фактором течения РМЖ, в подобных случаях. антиэстрогенная терапия позволяет достоверно увеличить показатели выживаемости больных.

Выбор гормонального лечения базируется на его безопасности и малотоксичности, внедрение эффективных гормональных препаратов позволило отказаться от хирургических вмешательств: ингибиторы ароматазы (летрозол, экземестан) заменили адреналэктомию, аналоги рилизинг-гормонов (гозерилин, лейпрорелин) заменили овариэктомию, антиэстрогены (тамоксифен, торемифен) заменили применение эстрогенов в постменопаузе, а прогестины (провера, депо-провера) – отчасти заменили андрогены.

Âпоследние годы определены основные факторы чувствительности опухоли к гормонотерапии, среди них: степень дифференцировки опухоли, гистологическая степень злокачественности, наличие полового хроматина, рецепторы стероидных гормонов. Определение рецепторов стероидных гормонов в значительной степени облегчает определение показаний к гормонотерапии, прогностическая значимость этого параметра сохраняется независимо от вида гормонотерапии. В настоящее время ER и PR являются важнейшими параметрами, которые характеризуют гормоночувствительность клеток РМЖ, по литературным данным, общий процент положительных опухолей молочной железы по обоим видами рецепторов варьирует от 49,8% до 82,3%. Экспрессия PR может свидетельствовать о функциональной

470

активности ER. Доказано, что опухоли молочной железы, положительные как по ER, так и по PR, как правило, реагируют на эндокринную терапию лучше, чем опухоли, отрицательные по PR или по обоим видами рецепторов.

Высокий уровень количества рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER+PR+)позволяетпредположитьвысокуюэффективностьгормонотерапииу 73-79% больных, однако в 21-27% случаев этот вид терапии все-же оказывается неэффективным, несмотря на позитивный гормональный статус опухоли.

При отсутствии рецепторов стероидных гормонов в клетках рака молочной железы (ER-PR-) эффективность эндокринной терапии, то есть полный или частичный эффект, может наблюдаться всего у 6-11% больных.

Положительный лечебный эффект, при противоположном количестве двух видов рецепторов, отмечается у 25-31% больных с ER+PRопухолями и у 43-48% больных – с ER-PR+ опухолями, что также говорит о большей гормоночувствительности и более благоприятном течении прогестеронпозитивных новообразований молочной железы.

Эффективность гормонотерапии у больных пременопаузального возраста достигает 62-70% при неизвестном рецепторном статусе опухоли и до 73-81% – при эстрогенпозитивных опухолях. Сопоставление результатов применения тамоксифена и овариэктомии у этих больных не выявило различий ни в эффективности, ни в выживаемости.

С целью лечения гормонотерапию применяют в тех случаях, если опухоли являются позитивными к рецепторам эстрогенов и/или прогестерона, если у больных выявлено поражение только костных или мягких тканей или диагностировано ограниченное бессимптомное висцеральное поражение. У пациенток, которые раньше не подвергались влиянию антиэстрогенов, антиэстрогенная терапия является лучшей формой гормонотерапии.

Женщинам в менопаузе, которым раньше проводилось лечение антиэстрогенами, рекомендуется применение ингибиторов ароматазы, использование прогестинов, андрогенов, эстрогенов в высоких дозах. Овариоектомия (медикаментозная, хирургическая или радиотерапевтическая) выполняется у больных с сохраненной репродуктивной функцией. Тем больным, которые в ответ натакоегормональноелечениереагируютуменьшениемразмеровопухоли,или продолжительной стабилизацией заболевания, в случае начала прогрессии заболевания должна проводиться дополнительная эндокринная терапия.

Новая версия клинического пособия по лечению РМЖ – National Comprehensive Cancer Nеtwоrк’s (2005) содержит определение термина «менопауза», поскольку новые методы лечения с использованием ингибиторов ароматазы возможны только при полном прекращении синтеза гормонов яичниками. Критериями для определения наличия менопаузы являются:

•хирургическое удаление яичников;

•возраст 60 лет и старше;

471

•в возрасте до 60 лет (без проведения химиотерапии или гормонотерапии) – отсутствие менструаций в течение 12 и более месяцев или случаи, когда содержание ФСГ и ЛГ в крови отвечает лабораторным нормам для менопаузы;

•в возрасте менее 60 лет на фоне антиэстрогенной терапии содержание ФСГ и ЛГ в плазме крови отвечает лабораторным нормам для менопаузы;

•невозможно определение состояния менопаузы пациенткам, которые получают лечение аналогами ËÃ-ÐÔ.

Женщины в пременопаузе к началу адъювантного лечения не могут быть отнесены к менопаузальным на основании отсутствия менструаций, поскольку после отмены препаратов функция яичников восстанавливается. И хотя в ряда женщин на фоне химиотерапии прекращаются менструации, по мнению R.Carlson, «в их организме, как и прежде, может вырабатываться эстрадиол в количестве, которое превышает уровень менопаузального состояния, что лишает смысла применение ингибиторов ароматазы».

Больным с опухолями, которые не имеют рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также больным с симптоматическими метастазами во внутренние органы или при наличии резистентности к гормонотерапии, должна проводиться химиотерапия.

Рекомендации ESMO по гормональной терапии РМЖ:

1. Подавление функции яичников облучением или овариоэктомией приводит к неоднозначным результатам; в отдельных подгруппах больных отмечают продолжительные периоды улучшения состояния.

2. Гормональное лечение. Позитивный ответ на гормональную терапию вероятен при следующих условиях: длительный период без метастазирования (более 5 лет), пожилой возраст, наличие метастазов в костях, региональные метастазы и минимальные метастазы в легких, гистологи- ческие подтвержденная злокачественность 1 и 2 степени, длительная ремиссия в результате предшествующей гормонотерапии. Антагонист эстрогенов тамоксифен задерживает наступление рецидивов, улучшает выживаемость и предпочтительнее для больных в постменопаузе с ER-пози- тивной опухолью. Препарат неэффективен либо оказывает слабое воздействие на ER-негативные опухоли.

Гормональное лечение метастазирующего РМЖ

Гормональное лечение применяют у больных с подкожными метастазами, вовлечением в процесс лимфоузлов, наличием плеврального выпота, метастазами в кости и нелимфогенными легочными метастазами.

Больным с метастазами в печень, лимфогенными метастазами в легкие, перикард и другими опасными для жизни метастазами следует проводить химиотерапию.

472

3.Больные с ER -позитивными первичными опухолями положительно реагируют на гормональное лечение по меньшей мере в 30% случаев. Нали- чие в опухоли одновременно эстрогенных и прогестероновых рецепторов повышает лечебный эффект до 75%.

4.Больные с неизвестным рецепторным статусом опухоли могут реагировать на лечение гормонами при высокодифференцированных опухолях или при наличии интервала в 1-2 года между появлением первичной опухоли молочной железы и развитием метастазов.

Следует отметить некоторые особенности применения различных видов гормонотерапии:

–овариэктомия эффективна только у женщин с сохраненной менструальной функцией или в течение ранней менопаузы;

–ингибиторы ароматазы и эстрогены эффективны только у больных в естественной или индуцированной постменопаузе;

–аналоги релизинг-гормонов эффективны только у больных репродуктивного возраста;

–ингибиторы ароматазы более эффективны при диссеминированных формах РМЖ.

Ближайшие и отдаленные результаты лечения РМЖ

По данным ESMO при операбельных формах РМЖ 5 – летняя выживаемость у рецепторпозитивных пациенток составляет около 70%, у рецепто- ро-негативных – 50-55%. При анализе многоцентровых рандомизированных исследований доказано что органосохраняющее лечение резко увели- чивает частоту местного рецидивирования, однако практически не влияет на показатели 5 и 10 летней выживаемости.

При местнораспространенном РМЖ пятилетняя выживаемость составляет менее 30%, а наличие отдаленных метастазов на момент первичного обращения определяет пятилетнюю выживаемость не более 14 %.

Исследование проведенные на базе ДОПЦ показали, что использование режима непрерывной длительной инфузии химиопрепаратов в бассейне внутренней грудной артерии у подавляющего большинства больных с

запущенными формами РМЖ позволило увеличить сроки безрецидивного периода и повысить среднюю продолжительность жизни до 4,52+0,6 лет.

Качество жизни больных

Вполне естественно, что качество жизни больных РМЖ напрямую зависит от объема проведенных оперативных вмешательств и стадийности процесса.

Ñвнедрением в клиническую практику органосохраняющих операций

èрегионарной химиотерапии качество жизни больных существенно улуч- шилась. Для улучшения качества жизни больных и достижения эстетичес-

473

кого эффекта нами разработан и внедрен в клиническую практику вариант выполнения подкожной мастэктомии с одномоментным эндопротезированием при начальных формах рака молочной железы.

Основные принципы хирургической, медицинской и социальной реабилитации

Сохранение молочной железы, пораженной раковой опухолью, представляется в идеале тем способом лечения , который не подвергает заболевшую двойному шоку «психологическому коллапсу», обусловленному утратой женственности и утратой наде-жды на сохранение привычного образа жизни. Длительная клиническая практика убеждает, что инстинкт сохранения женственности у значительной части заболевших выше инстинкта самосохранения. В ряде стран введена система психосоциальной адаптации женщин подвергшихся операциям на МЖ. Такая система включает в себя несколько этапов: внутрибольничная реабилитация, индивидуальные посещения психолога, посещение специальных клубов и пансионов, изготовление и ношение одежды позволяющей скрыть косметические дефекты и др. В настоящий момент в маммологическом отделе ДОПЦ с больными РМЖ работает психолог, который проводит самостоятельные беседы и участвует в беседах лечащих врачей с больными. По словам больных, сам факт внимания врачей к данной проблеме внедряет веру в выздоровление и помогает наладить правильные взаимоотношения пациентки и врача.

Диспансеризация больных РМЖ

Каждый онкологический больной подлежит диспансеризации. За каждым больным РМЖ ведется диспансерное наблюдение, для чего на каждого больного заводится контрольная карта в которой регистрируются данные методов диагностики, диагноз, проведенное и планируемое лечение, эффективность лечения, данные контрольных осмотров и даты предстоящих осмотров. С 1995 года внедряется компьютеризированные методы диспансеризации и учета больных в маммологическом отделе ДОПЦ, что позволяет значительно сокращать время нахождения данных и оптимизировать сбор информации.

474

ГЛАВА XIX

РАК ПОЧКИ

Профессор Борота А.В., доцент Кудряшев А.Г.

Введение

Впервые опухоль почки, обнаруженную им при вскрытии, описал Konig в 1826г. В настоящее время опухоли почки у взрослых составляют 2 – 3% среди всех опухолевых заболеваний, а среди злокачественных новообразований органов мочеполовой системы занимают 3 место, несколько уступая по частоте раку предстательной железы и мочевого пузыря. Среди онкологических заболеваний вообще рак почки (РП) занимает 10 место.

Заболеваемость

Âпоследние годы отмечается значительный рост заболеваемости (РП), при этом мужчины заболевают почти в 2 раза чаще женщин. Так в Финляндии этот показатель составляет, соответственно – 11,8 и 6,4 на 10000 жителей, в Германии – 12,2 и 5,5; в США – 6,0 и 2,5; в Бельгии – 6,1 и 4,4; в Великобритании – 4,4 и 2,2; в Австрии – 13,9 и 7,7; Греции – 4,2 и 1,5; Испании – 5,3 и 1,9, в России – 8,3 и 4,3; в Белоруссии – 11,0 и 5,2; в Казахстане – 5,5 и 1,3; в Азербайджане 3,1 и 1,5 на 100 тыс. взрослого населения. Средний возраст больных составляет около 60 лет: 59,3 у мужчин и 61,8 у женщин.

ÂУкраине за последние 7 лет (1999 – 2005гг.) заболеваемость РП увели- чилась на 23,8%.(с 8 до 9,8%). Наибольшие показатели заболеваемости зарегистрированы в г. Севастополе – 18.3, наименьшие в Черновицкой области – 6,1 на 100 тыс. населения. Неутешительно выглядит и показатель одногодичной летальности в Украине, в течении года умирают 27.5% заболевших. При этом специальному лечению подвергаются 68,4% больных (50,7% хирургическому и 35,7% комплексному).

Этиология рака почки

По современным представлениям РП является полиэтиологичным заболеванием, на возникновение которого влияют генетические, гормональные, химические, иммунологические и другие факторы. В 1947 г. W. Matteus доказал влияние гормонального фактора. Он вызывал РП у экспериментальных животных вводя им гормональный препарат стильбестрол. Л.М.Шабад, В.С.Турусов в эксперименте вызывали РП у крыс с помощью химического канцерогена диметилнитрозоамина. Отмечена и возрастная зависимость, заболеваемость почечно-клеточным раком увеличивается с возрастом и достигает максимума к 70 годам.

475

На сегодняшний день доказано, что курение табака является одним из наиболее значимых факторов риска развития различных злокачественных новообразований и, в том числе, РП. Риск появления опухоли почки у курильщиковобеихполовыхгруппвозрастаетс30до60%посравнениюснекурящим населением. При отказе от курения вероятность развития заболевания снижается. По данным международных многоцентровых исследований, в течение 25 лет после отказа от курения риск появления РП снижается на 15%.

Во многих исследованиях подтверждено неблагоприятное влияние чрезмерной массы тела на вероятность развития РП. Ожирение приводит к увеличению частоты заболеваемости почечно-клеточным раком на 20%. Колебание веса, а также значительное увеличение массы тела у взрослых являются независимыми факторами риска развития данной патологии. Механизм влияния ожирения на развитие РП до сих пор не ясен. Возможно, это связано с увеличением концентрации эндогенных эстрогенов или с проявлением биологической активности инсулиноподобных факторов роста.

Âнескольких эпидемиологических исследованиях было отмечено увели- чение риска развития рака почки у больных артериальной гипертензией на 20%. Однако вопрос, является – ли причиной развития почечно-клеточного рака собственно гипертензия или развитие опухоли потенцируется применением разнообразных гипотензивных препаратов – остается неясным.

Многие авторы связывают возникновение почечно-клеточного рака с использованием диуретических препаратов. Риск развития опухоли у больных, получавшихмочегонныесредствапоразличнымпоказаниям,составляетболее 30%. Установлено, что в значительной степени риск развития РП увеличивают препараты, содержащие амфетамин. Имеются немногочисленные литературные сообщения о том, что вероятность возникновения опухоли почки увеличи- ваетприеманальгезирующихсредствсодержащихфенацетин.

Âбольших эпидемиологических исследованиях не было выявлено достоверного увеличения частоты заболеваемости РП у больных мочекаменной болезнью и пациентов с кистами почек. В то же время отмечен повышенный риск развития почечно-клеточного рака при терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

Âряде работ отмечается увеличение заболеваемости почечно-клеточ- ным раком у больных, страдающих сахарным диабетом. Однако показатели смертности от рака почки в данной группе аналогичны таковым в популяции. Тесная взаимосвязь между сахарным диабетом, ожирением и гипертензией затрудняет оценку истинного влияния каждого из этих заболеваний на частоту развития опухолей почки.

476

Возможное патогенетическое влияние гормональных факторов на развитие РП доказано на животных моделях: например в здоровой и опухолевой тканях почки у животных выявлены рецепторы половых гормонов, имеются также данные о возможности развития эстроген-индуцированной аденомы и карциномы почки у хорьков.

В эпидемиологических исследованиях отмечена определенная корреляция частоты возникновения РП с употреблением мяса, растительных продуктов, а также маргарина и масла. Однако достоверного влияния конкретных продуктов питания на заболеваемость почечно-клеточным раком не выявлено. Возможно, патогенетическое значение имеют не сами исходные продукты, а вещества, образующиеся при приготовлении пищи или содержащиеся в ней. Доказанным канцерогенным эффектом обладают, в частности, гетероциклическиеамины,вырабатывающиесяпривысокотемпературнойобработке мяса. Употребление овощей и фруктов, по данным большинства авторов, способствуетснижениюрискаразвитияРП.Влияниеупотребленияалкоголя,кофе и чая на заболеваемость опухолями почки не изучено.

Почечно-клеточный рак не считается профессиональным заболеванием. Однако, опубликованы данные о повышенном риске его развития у лиц, занятых в ткацком, резиново-каучуковом, бумажном производстве, имеющих контакт с промышленными красителями, нефтью и ее производными, промышленными ядохимикатами и солями тяжелых металлов.

Анатомия почек

Почки являются парными органами и располагаются в забрюшинном пространстве на уровне 12 грудного и 1 и 2 поясничных позвонков, причем левая достигает 11 позвонка. Правая почка прилежит к нижнему краю пече- ни, вертикальному колену 12-перстной кишки, восходящей кишке и нижней полой вене. Левая почка прилежит к нижней поверхности селезенки, хвосту поджелудочной железы, нисходящей кишке и аорте.

Почки покрыты собственной капсулой, затем паранефральной жировой клетчаткой. Снаружи находится фиброзная капсула (фасция Герота).

Кровоснабжение почек осуществляется почечными артериями отходящими непосредственно от аорты и впадающими в почки в области их ворот. Отток крови осуществляется по почечным венам которые выходят из ворот почки и впадают в нижнюю полую вену. Почечная артерия справа проходит под полой веной, а почечная вена слева проходит над аортой. Следует иметь в виду то, что у 1/3 людей имеются дополнительные почеч- ные сосуды располагающиеся чаще ниже почечной ножки.

Почечная лоханка располагается по задней поверхности почек, причем в 1/3 случаев она находится внутри почки. Мочеточники отходят от самой глубокой части лоханок, проходят в забрюшинном пространстве, пересека-

477

ют общие подвздошные артерии выше их бифуркации и впадают в в заднюю стенку мочевого пузыря, располагаясь внутристеночно на протяжении 1 см. На своем протяжении мочеточник имеет 3 физиологических сужения: у места выхода из лоханки, в месте прохождения над подвздошными артериями и в области впадения в мочевой пузырь.

Лимфоотток от почек осуществляется по лимфатическим сосудам к узлам, расположенным в воротах почки и далее к паракавальным и ретрокавальным узлам справа и к ретро- и параортальным и аортокавальным лимфоузлам слева. При метастатическом поражении лимфоузлов отток лимфы изменяется и направляется по другим лимфатическим путям.

Доброкачественные новообразования почек. К доброкачественным опухолям почек относятся аденомы, липомы, фибромы, лейомиомы, ангиомы, гемангиомы, лимфангиомы. Помимо этого существуют и очень редко встречающиеся доброкачественные опухоли: остеомы, хондромы, миксомы, дермоиды, шваномы и др. К предраковым перечисленных можно отнести аденомы, особенно кистозные, которые наиболее часто подвергаются малигнизации. Липомы являются доброкачественными опухолями, но нередко достигают больших размеров, они часто сочетаются с гемангиомами. Фибромы обычно бывают небольших размеров и редко малигнизируются. Лейомиомы зачастую достигают больших размеров и напоминают по своему строению лейомиосаркому. Лимфангиомы близки к ангиомам, но имеют кавернозное строение, их максимальные размеры не превышают 3 см. При разрезе из лимфангиомы вытекает лимфа.

Морфологическая классификация рака почки (2002г.)

Современные классификации опухолей почки учитывают данные морфологических, цитогенетических и молекулярных исследований и выделяют пять видов РП:

–светлоклеточный – 60-68%.

–хромофильный (папиллярный) – 7-14%.

–хромофобный – 4-10%.

–онкоцитарный – 2-5%.

–рак собирательных протоков – 1-2%.

Метастазирование рака почки

Рак почки метастазирует гематогенным и лимфогенным путем. На момент установления диагноза метастазы обнаруживаются у 25% пациентов. Следует отметить, что наличие лимфогенных метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором, средняя продолжительность жиз-

478