Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции

Комбинированная терапия РПЖ

Клинико-патологоанатомические данные свидетельствуют о том, что при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, после операции, вследствие отрыва опухолевых клеток, быстро наступает инвазия окружающих тканей и опухолевая диссеминация. Поэтому, высокая частота метастазов в печени и локорегионарных рецидивов заставляет сделать вывод о недостаточной эффективности чисто хирургического лечения РПЖ.

Адъювантная радиотерапия и химиотерапия

Комбинированное лечение больных протоковым раком головки ПЖ основывается на сочетании методов хирургического лечения(стандартная ГПДР, ППДР) и применении радио- и химиотерапии в различных режимах.

Лучевая терапия проводится до , во – время или после операции. Чаще применяется продленный послеоперационный курс мелкими фракциями до суммарной очаговой дозы 40–50 Гр. В настоящее время в лучевой терапии рака поджелудочной железы применяются следующие основные методики: дистанционная лучевая терапия в комбинации с радиочувствительными химиотерапевтическими агентами; интра-операционная лучевая терапия; трехмерная конформная лучевая терапия.

Дистанционная лучевая терапия. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) рака поджелудочной железы проводится с четырех тангенциальных полей: переднезадних и контралатеральных. Для визуализации опухоли во время операции титановыми клипсами маркируются границы опухоли. Облучение проводится ежедневно, фракционно, по 2 Гр, до суммарной оча- говой дозы 40–50 Гр. К настоящему времени рядом исследований показана целесообразность дальнейшего совершенствования методов дистанционной лучевой терапии местнораспространенного нерезектабельного рака поджелудочной железы на фоне введения радиосенсибилизирующих препаратов: 5-фторурацила, гемцитабина, доксорубицина, паклитаксела.

Интраоперационная лучевая терапия.

Увеличение дозы при дистанционной лучевой терапии приводит к зна- чительному увеличению числа лучевых осложнений со стороны окружающих здоровых органов и тканей. Исходя из этого были разработаны специальные методики интраоперационной радиотерапии, позволяющие достигнуть более высоких доз облучения первичной опухоли без увеличения лучевой нагрузки на окружающие здоровые органы и ткани. В настоящее время в литературе описаны две основных методики интраоперационной лучевой терапии (ИЛТ): имплантация в опухоль радиоактивных гранул, обеспечивающих низкодозное облучение опухоли до суммарной очаговой дозы

389

120–140 Гр. и интраоперационная лучевая терапия электронами (ИОЛТЭ). Интраоперационная лучевая терапия как правило проводится в комбинации с дистанционной лучевой терапией и химиотерапией. В настоящее время предпочтение отдается ИОЛТЭ, поскольку она является технически более простой и позволяет создать высокодозное поле облучения непосредственно в опухоли. Адъювантная интраоперационная радиотерапия не дает особых преимуществ по сравнению с адъювантной послеоперационной химиоили лучевой терапией, кроме снижения количества лучевых осложнений.

Трехмерная конформная лучевая терапия представляется весьма перспективным методом в лечении местнораспространенного рака поджелудочной железы. Применение трехмерной конформной лучевой терапии с компьютерным контролем дозного поля сложного профиля даст возможность достигнуть более точного совмещения дозного поля и опухоли, с еще большей редукцией дозы в нормальных окружающих органах и тканях.

Применение этой техники при раке поджелудочной железы находится

âстадии разработки. Представляется, что использование конформного облучения позволит улучшить результаты существующего лечения.

Адъювантная радиотерапия может проводиться вместе с химиотерапией 5-фторурацилом в виде пролонгированных инфузий. Однако рандомизированное исследование в рамках EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) показало статистически недостоверное увеличение медианы выживаемости после адьювантной радиохимиотерапии по сравнению с только хирургическим лечением, аналогичные результаты получены и

âгруппе больных после операций с сомнительной радикальностью. Привлекает внимание следующая схема комбинированного лечения:

стандартная ГПДР и послеоперационное облучение ложа удаленной опухоли до СД 45 Гр – 54 Гр, если есть подозрения о нерадикальности операции -проводится химиотерапия с внутрипортальным введением 5-фторурацила по 200–250 мг/м2/сут с 1-го по 7-й день курса лучевой терапии. По литературным данным такая терапия позволяет достичь медианы выживаемости до 32 месяцев. В настоящее время продолжается изучение эффективности различных схем послеоперационной радиохимиотерапии с гемцитабином и другими химиопрепаратами.

Адъювантная системная химиотерапия

Лишь 5% больных РПЖ являются потенциально операбельными, при этом у 80 – 86% больных, подвергшихся только хирургическому лечению, в дальнейшем развивается рецидив заболевания поэтому продолжительность жизни при не превышает, по данным различных авторов, 3–6 мес.

390

Лекарственная терапия РПЖ остается сложным разделом современной онкологии. Анализ имеющихся данных по эффективности ПХТ в большинстве случаев затруднен из-за несовершенства дизайна большинства проведенных в прошлом исследований (небольшие группы больных, большое число пациентов с неизмеряемыми проявлениями болезни, небольшое количество рандомизированных исследований, недооценка влияния прогностических факторов и симптоматической терапии и т.п.).

Вместе с тем не вызывает сомнений, что при диссеминированном РПЖ химиотерапия в сравнении с симптоматическим лечением позволяет увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество. Ретроспективная оценка эффективности различных схем адъювантной химиотерапии 527 больных, лечившихся в период с 1982 по 1988 г., не выявила значимых различий в медиане продолжительности жизни после лечения: 12,4 мес. – среди получавших химиотерапию, 11,5 мес. – среди 127 больных, не получавших химиотерапию. Однако проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности болюсного введения 5-фторурацила с лейковорином с 1-го по 5-й день с интервалом28сут(всего6циклов)послехирургическоголеченияпротоковогоракаПЖ, проведенноев11европейскихстранахврамкахESPAC-1(EuropenStudyGroupfor Pancreatic Cancer) с 1994 по 2000 г, показало, что медиана выживаемости среди получавших адъювантную химиотерапию была достоверно выше, чем без химиотерапии (соответственно 19,7 и 14 мес. (p<0,0005). Преимущество в выживаемости отмечено независимо от типа резекции (R0 èëè R1), состояния лимфатических узлов, степени дифференцировки и размеров опухоли. Проведение интраоперационной или послеоперационной лучевой терапии в сочетании с хи- миотерапией5-фтор-урациломнепривелокдостоверномуулучшениюрезультатов.

В настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование, включающее, помимо двух вышеуказанных групп больных, группу больных с адъювантной химиотерапией гемцитабином – ESPAC-3.

До настоящего времени не существует общепринятых стандартных режимов химиотерапии первой линии при РПЖ. Из препаратов, изучавшихся при этой патологии, определенную эффективность продемонстрировали 5-фторурацил, митомицин С, стрептозотоцин, гемцитабин, доксорубицин и метил-CCNU: частота объективных эффектов при их использовании составляет 15–28%.

5-фторурацил до сих пор остается наиболее популярным и хорошо изу- ченным препаратом. Наиболее известные схемы его введения:

1)1000 ìã/ì2 сут длительная инфузия в течение 5 дней (120 ч) каждые 4 нед;

2)400–500 ìã/ì2 внутривенно струйно в 1–5-й дни каждые 4 нед;

391

3)500–600 ìã/ì2 внутривенно струйно 1 раз в неделю, 6 нед., перерыв –

2 íåä;

4)400 ìã/ì2 внутривенно струйно в 1-й и 2-й дни каждые 2 нед.;

5)600 ìã/ì2 внутривенно капельно 22-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни каждые 2 нед.;

6)2,4–2,6 ã/ì2 внутривенно капельно 24-часовая инфузия 1 раз в неделю 3–4 дозы, затем перерыв 2–3 нед;

7)200 ìã/ì2/сут внутривенно капельно 24-часовая инфузия с 1-го по 28дни каждые 5 нед.

Эффективность 5 – фторурацила при монотерапии, по данным различ- ных авторов, колеблется от 0 до 67%, однако реальная цифра, по современным оценкам, не превышает 15%.

Вопрос об оптимальной схеме лечения 5-фторурацилом при РПЖ остается дискутабельным, хотя результаты исследований последних лет подтверждают преимущество длительных инфузий препарата. Различные методы модуляции противоопухолевого эффекта 5-фторурацила (с помощью лейковорина, интерферона и др.), не дали ощутимого эффекта при РПЖ, с увели- чением частоты обьективного эффекта лечения до 40,5–41% продолжительность жизни осталась прежней – 5,5–6,2 мес.

Митомицин С: эффективность составляет 27%; вводится в дозе 10–20 мг/м2 1 ðàç â 6–8 íåä èëè 5–6 ìã/ì2 1 ðàç â 4 íåä;

Доксорубицин эффективен у 13% больных; может вводиться в дозе 25– 30 мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждые 3–4 нед. или в дозе 20 мг/м2 еженедельно или 60–75 мг/м2 1 раз в 3 нед; при использовании липосомальной формы доксорубицина стабилизация болезни отмечена у 30% больных;

Эпирубицин: эффективность, по данным различных авторов, составляет от 13 до 37%; используется в дозах 75–90 мг/м2 1 ðàç â 3 íåä;

Стрептозотоцин обеспечивает кратковременные эффекты у 8–10% больных;

Метилнитрозомочевина эффективна у 13% больных.

Гемцитабин в первоначальных исследованиях проявил умеренную активность при РПЖ (11% объективных эффектов), однако, был отмечен выраженный симптоматический эффект (уменьшение болевого синдрома, улучшение общего состояния, прибавку массы тела), в том числе при отсутствии объективных признаков уменьшения размеров опухоли.

В настоящее время эффективность гемцитабина подтверждена в много- численных рандомизированных исследованиях, как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками.

392

На сегодняшний день монотерапия гемцитабином (1000 мг/м2 внутривенно 30-минутная инфузия в 1, 8-й и 15-й дни с интервалом 2 нед) может рассматриваться как стандарт первой линии химиотерапии диссеминированного рака поджелудочной железы. При отсутствии гемцитабина возможно использование одной из схем введения 5- фторурацила.

Обнаружение рецепторов половых стероидных гормонов в ткани опухоли поджелудочной железы стало основанием для изучения эффективности эндокринных препаратов (LHRH-аналоги, октреотид, тамоксифен, флютамид) при гормонотерапии РПЖ. К сожалению, эти исследования не увенчались успехом, но работа в этом направлении продолжается. Перспективным направлением исследований при РПЖ следует признать изучение эффективности новых групп препаратов, в том числе ингибиторов фарнезилтрансферазы, рецепторов тирозинкиназы, металлопротеиназ, антиангиогенных факторов и др.

По ряду сообщений адъювантная регионарная химиотерапия (с внутрисосудистым введением 5-фторурацила, митоксантрона, препаратов платины – в чревный ствол, общую печеночную артерию или воротную вену) при протоковой карциноме ПЖ улучшает показатели выживаемости, по видимому, за счет уменьшения частоты метастазов в печени. Дополнительная интраоперационная радиотерапия не приводит к достоверномуулучшению результатов.

Неоадъювантное лечение РПЖ

В связи с тем, что адьювантное лечение может быть проведено не всем оперированным больным ведется поиск эффективных схем неоадьювантной терапии. В их основе – применение дистанционной предоперационной лучевой или химиолучевой терапии. Наиболее часто применяются короткие курсы в режиме крупного фракционирования или расщепленные курсы мелкими фракциями, из химиопрепаратов применяются: 5-фторура- цил, митомицин С, цисплатин, стрептозотоцин, гемцитабин. Имеются сообщения о том, что из числа больных с сомнительной операбильностью 20–64% после неоадъювантной терапии удается выполнить операцию. Медиана выживаемости колеблется в пределах от 16 до 21 мес., что сравнимо с адъювантной системной химиолучевой терапией.

Отдаленные результаты лечения

Длительность выживания зависит от распространенности заболевания и общего состояния здоровья пациента в момент постановки диагноза. Распространенность заболевания может быть резектабельной, местно распространенной или метастатической. Уровень выживаемости пациентов после выполнения хирургической резекции при локализованном неметастати- ческом раке головки поджелудочной железы составляет около 20 % и медиана выживаемости – от 17 до 21 месяца.

393

Рецидивирование после хирургического лечения РПЖ отмечается достаточно часто: у пациентов, перенесших лишь хирургическое лечение местное рецидивирование может возникнуть более чем в 50% случаев, брюшинное метастазирование – у 25%, метастазы в печень – у 50%. Длительность выживания выше у больных, получающих предили послеоперационный курс химиолучевой терапии. Однако при использовании мультимодального лечения метастазирование в печень (реже в легкие и кости) становится доминирующей формой рецидива опухоли.

Медиана выживаемости у пациентов с местно распространенным неметастатическим РПЖ составляет от 6 до 10 месяцев. Увеличение выживаемости пациентов с местно распространенным РПЖ отмечено при лечении 5-фтору- рацилом в сравнении с отсутствием лечения или лучевой терапией. У пациентов с метастазами медиана выживаемости составляет от 3 до 6 месяцев.

При сочетании послеоперационной лучевой терапии с радикальной операцией медиана продолжительности жизни возрастает до 20 месяцев.

Отдаленные результаты хирургического лечения больных экзокринным раком головки ПЖ зависят от микроскопической формы опухоли, локализации и распространенности опухолевого процесса.

Прогностически значимыми факторами принято считать: наличие опухолевых элементов по краю резекции ПЖ, метастазы в регионарные лимфатические узлы, инвазию капсулы ПЖ и крупных сосудов, низкую дифференцировку опухоли, размеры опухоли более 4 см, интраоперационную кровопотерю более 2 л или гемотрансфузию 4 и более доз эритроцитарной массы. По данным японских авторов при гистологически подтвержденной инвазии сосудов двухлетняя выживаемость уменьшается в 2 раза, а трехлетняя равна 0.

После стандартной ГПДР медиана жизни достигает 14 месяцев, средняя продолжительность жизни 17,2 месяцев, после обходных анастомозов – медиана 4 месяца, средняя продолжительность жизни 6,7 месяцев.

Профилактика рака поджелудочной железы

Общепринятая схема профилактики рака поджелудочной железы пока не разработана. Однако, с учетом известных этиологических факторов (курение вызывает около 25% случаев РПЖ, а ожирение, гиподинамия и неправильное питание – еще около 15% случаев), профилактика заболевания может быть эффективной и должна включать мероприятия по устранению вредных экзогенных факторов, повышающих риск возникновения РПЖ, диспансеризацию лиц с хроническими заболеваниями поджелудочной железы и предраковой патологией.

394

Важным моментом профилактики РПЖ остается борьба с курением и употреблением алкоголя – основными канцерогенными факторами, роль которых в повышении риска заболевания доказана.

Практически доказано, что регулярное, правильное питание с ограни- чением жирных, копченых, соленых и консервированных продуктов и постоянным употреблением свежих овощей и фруктов и витаминов А, В, С, Е – уменьшает риск возникновения рака.

Следует учитывать, что зажаренное мясо содержит потенциально канцерогенные гетероциклические амины и полициклические ароматические гидрокарбоны, не обнаруживаемые в мясе, приготовленном другим способом и является доказаннымфакторомрискаРПЖ.Необходимоограничиватьупотреблениесоли, высушенных, пережаренных и копченых продуктов, очищенных сахаров или продуктов соевого происхождения которые также могут увеличить риск РПЖ.

Уменьшение частоты возникновения РПЖ отмечено при включении в рацион питания фруктов, особенно цитрусовых, а также пищи содержащей растительную клетчатку.

Достаточно обоснованной является защита от воздействия на организм ряда химических соединений, применяемых в промышленности и сельском хозяйстве: 2-нафтиламин, бензидин и производные бензина, хлоргидрин, ароматические гидрокарбоны и акриламид.

Кроме того, целесообразна диспансеризация работников некоторые специальностей (рабочие рудничного, цементного производства, садовники, рабочие текстильной промышленности) работа которых связана с увели- ченным риском РПЖ, хотя факторы риска остаются неизвестными.

Единая тактика наблюдения и лечения пациентов с наследственной предрасположенностью к РПЖ и потенциально предраковыми заболеваниями еще не выработана – оптимальным в настоящее время можно считать:

–диспансеризацию и своевременное лечение больных хроническим панкреатитом;

–диспансеризацию и своевременное лечение больных инфицированныхHelicobacterpylori;

–диспансеризацию и регулярное ежегодное обследование больных с наследственными заболеваниями(синдром Пейтца – Егерса, множественной меланома, наследственный рак молочной железы, яичников и толстой кишки).

395

ГЛАВА XV

РАК БОЛЬШОГО ДУОДЕНАЛЬНОГО СОСКА

Профессор Антипова С.В.

Введение

Рак большого дуоденального соска (рак БДС) или рак Фатерова соска – это злокачественная опухоль дистальной части общего желчного протока (перед впадением в двенадцатиперстную кишку). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями на рак БДС приходится 0,5-1,6%. Мужчины и женщины болеют одинаково часто, соотношение заболеваемости составляет 1,2:1. Средний возраст больных – 56 лет. Важно различать рак собственно фатерова соска и более агрессивные опухоли, исходящие из прилежащей слизистой 12-ПК и протоков поджелудочной железы. Сделать это помогает исследование опухолевых муцинов: при раке фатерова соска это сиалогликопротеиды, а в остальных случаях – сульфатированные гликопротеиды.

Рак БДС развивается на фоне аденом, гиперпластических полипов БДС (гиперпластические полипы устья, гиперпластические интрапапиллярные полипы), железисто-кистозной гиперплазии переходной складки БДС. Фактором, способствующим образованию гиперпластических полипов устья БДС, является раздельное впадение холедоха и панкреатического протока на верхушке БДС.

Факторы риска

Среди фоновых заболеваний и предопухолевых состояний, предшествующих раку БДС выделяют: повышение митогенности желчи, желчекаменную болезнь (ЖКБ), заболевания пищеварительной системы, гиперхолестеринемию, прием экзогенных эстрогенов, заболевания воспалительного генеза – папиллит, оддит, остиум-стеноз, хронический панкреатит, дуоденит.

Патологическая анатомия

1. Гистологические варианты рака Фатерова соска:

•Папиллярная аденокарцинома (имеет наиболее благоприятный прогноз)

•Скиррозный рак

•Плоскоклеточный рак

•Метапластический рак

•Слизистый рак

396

2. Рак БДС отличается медленным латентным течением, в 24,5% случа- ев обнаруживают метастазы в регионарных лимфатических узлах. Гематогенные метастазы развиваются значительно позже.

Пути лимфогенного метастазирования такие же, как при раке головки ПЖ. Перигастральные лимфоузлы бывают поражены у 4% больных. По данным ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, метастазы рака БДС в регионарные лимфоузлы (непосредственно прилежащие к головке ПЖ, особенно – средняя панкреатодуоденальная группа) в момент операции есть у 50-66% больных, юкстарегионарные (по верхнему и нижнему краю тела ПЖ, вокруг чревного ствола и верхней брыжеечной артерии, парааортальные) лимфоузлы поражены у каждого третьего больного.

Гематогенное метастазирование по системе воротной вены осуществляется преимущественно в печень.

По характеру роста и течению заболевания выделяют:

•Экзогенные опухоли (составляют 34%)

•Эндофитные опухоли (составляют 20%)

•Экзофитно-эндофитные опухоли (составляют 46%).

Рак БДС с экзофитной формой роста, легко кровоточит при инструментальной пальпации. Желтуха часто носит ремиттирующий характер из-за распада опухоли и уменьшения воспалительного очага. Развивается у 90100% больных.

Более редкие эндофитные формы рака БДС обусловливают стойкую желтуху. Рак БДС обладает выраженным инфильтрирующим ростом - уже к моменту желтухи может быть инвазия стенки 12ПК, ПЖ, метастазы в регионарные, юкстарегионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы.

Экзофитно-эндофитные опухоли в 94,2% случаев проявляются механи- ческой желтухой. Размеры опухоли при эндоскопическом исследовании у 57% больных превышают 2 см в диаметре.

Клиническая симптоматика рака БДС манифестирует поступательным развитием механической желтухи, иногда ремиттирующего характера без болевого синдрома. Основными клиническими симптомами являются проявления холангита (ознобы, боль, повышение температуры тела, диспепти- ческий синдром), холестатического гепатита, положительный симптом Курвуазье, чувство тяжести в эпигастрии. В запущенных случаях рака БДС может наступить обтурация просвета 12-ПК, что сопровождается признаками дуоденальной непроходимости.

397

Классификации рака БДС Международная классификация TNM (6-е издание, 2002г.)

Т – первичная опухоль

Òõ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли Тî – первичная опухоль не определяется

Òis – carcinoma in situ

Ò1 – опухоль ограничена ампулой Фатера или сфинктером Одди Т2 – опухоль распространяется на стенку двенадцатиперстной кишки Т3 – опухоль распространяется на поджелудочную железу

Ò4 – опухоль распространяется на мягкие ткани вокруг поджелудочной железы или другие соседние органы или структуры

N – регионарные лимфатические узлы

Регионарными лимфоузлами являются:

верхние – выше головки и тела поджелудочной железы; нижние – ниже головки и тела поджелудочной железы;

передние – передние панкреатодуоденальные, пилорические и проксимальные брыжеечные;

задние – задние панкреатодуоденальные, общего желчного протока и проксимальные брыжеечные.

Примечание. Селезеночные лимфатические узлы и размещенные в области хвоста поджелудочной железы не являются регионарными и классифицируются как М1.

Nõ – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфоузлов; Nî – нет признаков поражения регионарных лимфоузлов;

N1 – наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

М – отдаленные метастазы

ÌÕ – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов Мî – отдаленные метастазы не определяются М1 – присутствуют отдаленные метастазы.

Патоморфологическая классификация р ТNМ Категория рТ, рN, рМ соответствует категориям Т, N, М.

ðNî – материал для гистологического исследования после регионарной лимфаденэктомии должен включать не менее 10 лимфатических узлов.

G – гистологическая градация:

G1 – высокий уровень дифференцировки

G2 – средний уровень дифференцировки

G3 – низкий уровень дифференцировки

G4 – недифференцированная опухоль

398