Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции

По данным ДОПЦ, отдаленные результаты лечения не зависят от пола, сравнительно близки у пациентов до 40 лет (74%) и 40 – 60 лет (78%), у пациентов старше 60лет пятилетняявыживаемость снижается до 42,1%, что, по-видимому, обусловлено летальностью от сопутствующих заболеваний. В зависимости от локализации опухоли пятилетняя выживаемость выглядит следующим образом: анальный канал – 48%, нижнеампулярный отдел – 58%, среднеампулярный отдел – 59%, верхнеампулярный отдел – 64%, ректосигмоидный отдел – 67%. Выживаемость больных при плоскоклеточном раке – 74%, аденокарциноме – 62%, слизистой аденокарциноме – 45%, недифференцированном раке – 35%.

Результаты пятилетней выживаемости зависят от стадии опухолевого

процесса: Т1-2 N0 Ì0 – 86%, Ò3-4 N0 Ì0 – 65%, Ò1-4 N1-3 Ì0 – 40,2%, Ò1-4N0-3 Ì1 – 6,5%, ïðè N1 показатели сравнимы с N0 (58,3% и 67,5%, соответственно), а

ïðè N2 è N3 пятилетняя выживаемость снижается до 30% и 27%.

Весьма перспективной представляется группа больных РПК в стадии Т3-4 у которых отмечена полная резорбция опухоли после неоадъювантной интен- сивно-расщепленной лучевой терапии на фоне эндолимфатической химиоте- рапии5-фторурацилом:пятилетняявыживаемостьвэтойгруппедостигает90%.

Профилактика рака толстой кишки

Поскольку 60–80% опухолей толстой кишки обусловлены влиянием канцерогенныхфактороввнешнейсредыи10–30%генетическимипричинами– основные меры профилактики направлены на устранение влияния указанных факторов.

Особенности питания являются важной причиной развития опухолей прямой кишки. Следует избегать избыточного питания, ограничить употребление животных жиров и мяса (особенно говядины и свинины) в пользу овощей и фруктов, содержащих клетчатку. Содержащиеся в овощах природные витамины А, С, Д и Е могут инактивировать канцерогены, а турнепс и цветная капуста индуцируют экспрессию бензпирен-гидроксилазы, которая инактивирует поглощенные канцерогены. Этим обьясняется значительное снижение случаев рака прямой кишки среди вегетарианцев. Важное значение имеетограничениеупотребленияалкоголя,особеннопива.Большаярольотводится нормализации функции толстой кишки и борьбе с запорами: регулярный прием кисломолочных продуктов, богатая клетчаткой пища, слабительные. Достоверно снижают риск заболевания регулярный прием ацетилсалициловой кислоты (по 325мг ежедневно) и препаратов кальция.

Изучение анамнеза и молекулярно-генетические исследования позволяют выявить генетические факторы риска (диффузный семейный полипоз; синд- ромГарднера–Тернера;синдромПейтца–Егерса;болезньТюрка,наличиеванам-

309

незе рака толстой кишки у кровных родственников) и организовать динами- ческий контроль за пациентами этой группы с целью возможно раннего выявления опухоли или предраковых изменений. С той же целью организуется

диспансеризация лиц с диагностированными предраковыми заболеваниями: аденомы ободочной кишки; язвенный колит; болезнь Крона; ранее перенесенный рак ободочной кишки, женских гениталий или молочной железы.

Кроме того, учитывая длительное бессимптомное течение заболевания в настоящеевремяпрактическивсепрограммывторичнойпрофилактикиРПК ориентированы на обязательное обследование населения старше 45-50 лет, даже при отсутствии клинических проявлений дисфункции кишечника.

Диспансеризация больных раком прямой кишки

В течение первого года после проведенного лечения контрольный осмотр больных проводится каждые 3 месяца, затем дважды в течение года и с третьего года – ежегодно. Осмотр включает изучение жалоб, общий осмотр, клинические анализы крови, УЗИ внутренних органов, пальцевое ректальное исследование, ректороманоскопию(с целью изучения зоны анастомоза). Рекомендуется определение уровня РЭА – его повышение, с определенной степенью вероятности, может свидетельствовать о рецидиве заболевания.

С целью восстановления и поддержания функции прямой кишки применяется индивидуальная диета, комплекс физических упражнений для мышц промежности и брюшного пресса, электростимуляции анального сфинктера – все это позволяет впоследствии добиться окончательной реабилитации пациентов и приемлемого уровня жизни.

310

ГЛАВА XII

ПЕРВИЧНЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ И ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ

Профессор Антипова С.В.

Введение

Опухоли печени и внутрипеченочных протоков, равно как опухоли жел- чного пузыря, внепеченочных желчных путей, опухоли поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки и фатерова соска в связи с их локализацией классифицируются как опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны. Перечисленные органы создают органокомплекс, все компоненты которого тесно связаны между собой функционально, анатомически и эмбриогенетически. Лечение опухолей этой области относится к наиболее сложным разделам клинической онкологии. Сложность анатомических и нейрогуморальных связей между органами гепатопанкреатодуоденальной зоны ставят хирургические вмешательства в случае этой патологии на высшую ступень сложности в абдоминальной хирургии.

В структуре злокачественных опухолей гепатопанкреатодуоденальной зоны рак печени составляет 40-42%, рак поджелудочной железы – 25-27%, рак желчного пузыря – 5-10%, рак фатерова соска – 7-9%, рак внепеченоч- ных желчных путей – 5-7%, рак двенадцатиперстной кишки – 1-2%.

Печеночноклеточный (гепатоцеллюлярный) рак

Встречается наиболее часто и составляет 90 % всех первичных злокаче- ственных опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков. Ввиду многократного превалирования гепатоцеллюлярного рака над холангиоцеллюлярным (рак внутрипеченочных желчных протоков) и другими формами первичного рака печени, понятие первичный рак печени (ПРП) в данных по эпидемиологии опухолей отождествляется с понятием печеночноклеточ- ный рак. ПРП стоит на восьмом месте в ряду наиболее распространенных опухолей в мире, на шестом месте среди опухолей у мужчин и на одиннадцатом – у женщин.

Заболеваемость и распространенность

Заболеваемость ПРП значительно отличается в различных географических зонах. Страны мира по заболеваемости ПРП делятся на 3 группы.

311

α

Первая группа – страны с высоким уровнем заболеваемости, свыше 20 человек на 100 тыс. населения. Это Мозамбик, Зимбабве, ЮАР, Мали, Гамбия, Китай, Гонконг, Сингапур, Япония. Особенно часто ПРП встреча- ется в Западной, Экваториальной и Южной Африке, в Юго-Восточной Азии, где ежегодно регистрируется до 500 случаев на 100 000 населения.

Вторая группа – страны со средним уровнем заболеваемости, от 6 до 19 человек на 100 тыс. населения. Это Аргентина, Бразилия, другие страны Центральной и Южной Америки, страны Северной Африки, Азиатско-Ти- хоокеанского региона за исключением Китая, Гонконга и Сингапура.

Третья группа – страны с низким уровнем заболеваемости, не превышающим 5 человек на 100 тыс. населения. Это страны Западной Европы, Россия, Индия, США, Канада, Австралия. В них заболеваемость неравномерна: выше в Швейцарии и странах Южной Европы, а в Великобритании, Ирландии, Нидерландах, Норвегии – не превышает 2 человека на 100 тыс.

Основная часть всех случаев гепатоцеллюлярного рака печени (80%) наблюдается среди населения развивающихся стран, а именно Западной и Центральной Африки и Юго-Восточной Азии, где доля рака печени составляет в структуре смертности от злокачественных новообразований 25%. Очень высокая заболеваемость отмечается в Японии (Осака, Хиросима: мужчины – 45, женщины – 12), в Китае, например в Шанхае (мужчины – 23, женщины – 9), в Гамбии (мужчины – 49, женщины – 18).

ÂЕвропе заболеваемость раком печени не превышает 10 случаев на 100 тыс. населения. Относительно высокая заболеваемость ПРП в Италии - муж- чины – 14, женщины – 3. Низкие показатели заболеваемости в Великобритании – 1-2 случая на 100 тыс. населения. В России заболеваемость первич- ным раком печени не высока, среди мужчин – 6, среди женщин – 4,1 на 100 тыс. населения. Наиболее высокая заболеваемость ПРП в России отмечается на Дальнем Востоке (среди мужчин – 8,4, среди женщин – 3,5 на 100 тыс. населения). В Украине в 2003 году заболеваемость ПРП составила 5 случаев на 100 тыс. населения.

Âмире ежегодно умирает более 1 млн. человек от рака печени. В структуре смертности населения от злокачественных опухолей у мужчин доля ПРП составляет 2,9 % (9-е место среди причин смерти от злокачественных новообразований), у женщин – 2,7 % (10-е место). Средний возраст умерших по причине ПРП больных почти совпадает со средним возрастом заболевших ПРП – 64,2 года у мужчин и 68,6 у женщин. Смертность по причине ПРП среди мужчин – 7, среди женщин – 4,7 на 100 тыс. населения. В Украине в 2003 году смертность от ПРП составила 4,6 на 100 000.

312

Приблизительно одинаковое ежегодное количество больных с впервые обнаруженным раком печени и умерших по причине ПРП свидетельствует о поздней диагностике ПРП и неудовлетворительных результатах лечения.

Эпидемиология и этиопатогенез

В США и в Западной Европе печеночноклеточный рак встречается зна- чительно реже и, по данным аутопсий составляет от 1 до 2 % всех злокаче- ственных новообразований. Мужчины болеют в 4 раза чаще, при этом опухоль обычно развивается на фоне цирроза печени.

Основная причина высокой заболеваемости печеночноклеточным раком в Азии и Африке – значительная распространенность там хронических гепатитов В и С. Они приводят к циррозу печени – одному из основных факторов риска печеночноклеточного рака. Опухоль в 60-90 % случаев развивается на фоне крупноузлового цирроза печени; общий риск ее для больных циррозом печени составляет 3 % в год. Этиологическая роль вируса гепатита В доказана. Эпидемиологические исследования показали, что в ряде азиатских стран заболеваемость печеночноклеточным раком среди инфицированных вирусом гепатита В в 100 раз выше, чем среди неинфицированных. В Китае, например, у больных хроническим гепатитом В риск печеночноклеточного рака на протяжении жизни достигает 40%.

Вирус гепатита В встраивается в геном гепатоцитов и изменяет экспрессию клеточных генов за счет инсерционного мутагенеза, перестройки хромосом и активации транскрипции. Белки, обладающие способностью активировать транскрипцию, кодируются генами Х и пре-S2. Поврежденные и регенерирующие гепатоциты, по-видимому, являются наиболее уязвимыми мишенями, вирус гепатита В обнаруживают как в опухолевых, так и в соседних с опухолью нормальных клетках.

После открытия вируса гепатита С накопилось много данных, свидетельствующих о его роли в развитии печеночноклеточного рака. Преобладание больных гепатитом С над гепатитом В отмечается в Европе и в Японии. У некоторых больных обнаруживают оба вируса, однако никаких особенностей в течении печеночноклеточного рака у них не отмечается. Единственное различие между больными печеночноклеточным раком, возникающим на фоне гепатитов В и С, – возраст начала заболевания. Так, в Азии заражение гепатитом В происходит в перинатальном периоде, в то время как гепатитом С заражаются преимущественно взрослые при переливании крови. Соответственно, и печеночноклеточный рак у больных гепатитом В развивается в среднем на 10-20 лет раньше, чем у больных гепатитом С. Частота печеночноклеточного рака среди лиц с выявленными антителами

313

к вирусу гепатита С в 4 раза выше, чем среди носителей HВsAg (приблизительно 0,01-2 % доноров крови во всем мире являются носителями вируса гепатита С). Среди мужчин заболеваемость в 1,5 – 8 раз выше, чем среди женщин.

Страны с высоким уровнем заболеваемости являются эндемичными по заболеваемости вирусным гепатитом В – у 80 % больных в крови определяется поверхностный антиген вируса гепатита В. В странах с низким уровнем заболеваемости у 80-90% заболевших гепатоцеллюлярным раком в крови не обнаруживается поверхностный антиген вируса гепатита В. В тоже время в этих странах не менее чем у 50% больных ПРП, серонегативных по вирусу гепатита В, в крови выявляются антитела к вирусу гепатита С.

Серьезную угрозу представляют афлатоксин В1. Этот токсин, продуцируемый грибами, вызывает специфическую мутацию в кодоне 249 гена – супрессора опухолевого роста р53. В свою очередь, потеря, инактивация и мутация гена p53 – самые частые изменения генома из тех, что обнаруживаются в клетках злокачественных опухолей человека. Средняя расчетная доза афлатоксина В1 для развития гепатоцеллюлярного рака у человека составляет 132 мкг/кг/сут. Канцерогенные эффекты афлатоксина В1 и вирусов гепатитов В и С проявляют синергизм.

Основные факторы риска печеночноклеточного рака:

•Гепатит В. Находят у 50-60% больных печеночноклеточным раком, а среди населения в целом – в 5-10% случаев. Обычно рак развивается посде 30-40 лет течения хронического гепатита В.

•Гепатит С – фактор риска ПРП. Гепатит С повышает риск ПРП независимо от гепатита В, алкоголизма, возраста и пола.

•Цирроз печени любой этиологии. Печеночноклеточный рак часто возникает на фоне цирроза печени. По данным аутопсий, 60-90% носителей HbsAg имеют цирроз печени, в 20-40% случаев при циррозе печени находят рак.

•Наследственные метаболические заболевания печени (поздняя кожная порфирия, острая перемежающая порфирия, смешанная порфия, гликогеноз I типа, гликогеноз III типа, гиперцитруллинемия, фруктоземия, тирозинемия, недостаточность альфа-1-антитрипсина, идиопатический гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона – Коновалова), прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Байлера), артериопеченочная дисплазия).

•Венозное полнокровие печени при синдроме Бадда – Киари.

314

•Пищевые микотоксины (афлатоксины). Афлатоксины выделяются грибамиAspergillus flavus иAspergillus parasiticus, которые часто паразитируют на орехах, зернах, маниоке.

•Экзогенные (пероральные) стероидные гормоны. Риск аденомы пече- ни и печеночноклеточного рака повышен у женщин, принимавших пероральные контрацептивы 8 лет и дольше.

•Мутации гена р53. Обнаружены в 50% случаев ПРП. Эти мутации, затрагивающие серин в положении 249, чаще выявляются в тех странах, где

âпищу попадает афлатоксин В, и высока заболеваемость гепатитом В. Преобладание мужчин среди больных печеночноклеточным раком наводит на мысль о роли гормонов в его патогенезе. Заболевание может возникнуть при длительном лечении анаболическими стероидами, под действием диоксида тория и винилхлорида, а также по-видимому, при приеме пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены.

•Курение, алкоголь. Чрезмерное потребление алкоголя важный фактор риска развития ПРП. Доказано, что влияние потребления алкоголя на риск гепатоцеллюлярного рака наиболее выражено у людей, инфицированных HBV. Курение также увеличивает риск развития рака печени. Рабочая группа МАИР (2002 г.) доказала причинную связь между курением и риском развития рака печени.

•Химические агенты разных групп: торотраст, винилхлорид, алкалоиды пирролизидина, дубильная кислота, ароматические азосоединия, сафрол, ароматические аминосоединения, нитрозамины, азатиоприн и др.

•Эндогенные метаболиты тирозина (пара-оксифенилмолочная кислота, пара-оксифенилпировиноградная кислота).

•Наследственный анамнез, отягощенный первичным раком печени. Гепатоканцерогенное действие ряда выше указанных веществ подтвер-

ждено только экспериментально.

Любое хроническое воздействие, вызывающее повреждение и регенерацию гепатоцитов способствует изменению их генома. Хронические заболевания печени, независимо от их природы (алкогольные поражения пече- ни, недостаточность α1 -антитрипсина, гемохроматоз, тирозинемия типа 1), являются фактором риска печеночноклеточного рака.

Гепатоцеллюлярный рак составляет 90% всех первичных опухолей пе- чени. На долю остальных ПРП приходится 10%, краткая их характеристика представлена ниже.

Гепатохолангиоцеллюлярная карцинома – редко встречающаяся опухоль, содержащая иммуноморфологические признаки гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного рака. Может развиваться без цирроза печени. Среди мужчин встречается чаще.

315

Гепатобластома – редкая опухоль у детей независимо от пола, как ред- чайшее явление встречается у взрослых. Установлена связь между опухолью и семейным аденоматозным полипозом толстой кишки.

Гемангиосаркома (гемангиоэндотелиома) – редкая высокозлокаче- ственная опухоль, неэпителиального генеза, чаще встречается в детском и юношеском возрасте и у пожилых мужчин. В структуре первичных злокаче- ственных опухолей печени на долю ангиосарком приходится 2,9-3,4 %. Развитие опухоли связывают с действием винилхлорида, мышьяка, торотраста, анаболических стероидных гормонов.

Злокачественная фиброзная гистиоцитома – встречается крайне редко среди мужчин старше 50 лет.

Инфантильная гемангиоэндотелиома – крайне редкая опухоль неэпителиального генеза, встречается у детей до 6 месяцев, сочетается с пороками развития сердечно-сосудистой, нервной системы, гемангиомами кожи и других органов.

Карциносаркома печени – очень редкая опухоль смешанного гистогенеза. Описано немногим более двухсот наблюдений. У трети больных возникает на фоне цирроза печени. Фактором риска опухоли считается вирусный гепатит.

Лейомиосаркома печени – встречается крайне редко, описано 14 наблюдений первичных лейомиосарком печени.

Недифференцированный рак – редкая злокачественная опухоль пече- ни, судить о гистогенезе которой затруднительно.

Недифференцированная (эмбриональная) саркома печени – чрезвычайно редкая опухоль, сложноноразличимая с недифференцированным раком печени, чаще встречается у детей.

Первичная екстранодальная лимфосаркома печени – исключительно редко встречающаяся опухоль. Описано несколько десятков наблюдений, приблизительно треть из них диагностирована на аутопсии.

Первичная эктопическая хорионкарцинома печени – редчайшая опухоль печени, чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Первичная гипернефрома печени – редчайшая злокачественная опухоль у детей и взрослых. Развивается из эктопических зачатков коры надпо- чечника в печени.

Первичная меланома печени – существование окончательно не доказано. Единичные наблюдения отмечены среди женщин со светлой кожей и волосами, т.е. в группе риска развития меланомы кожи.

316

Тератома печени – редчайшая опухоль, диагностируется у детей до 3-х лет и у женщин. Предпочтительно возникает из производных 1, 2 или 3 дермального листка в эмбриональный период под воздействием тератогенных факторов.

Холангиоцеллюлярный рак (внутрипеченочная холангиокарцинома) – одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Факторами риска являются первичный склерозирующий холангит, паразитарная инвазия с поражением печени (описторхоз, клонорхоз, шистосомоз), введение торотрастов.

Цистаденокарцинома – редкая злокачественная эпителиальная опухоль внутрипеченочных желчных протоков, которая встречается у взрослых, чаще у женщин. Считается, что опухоль может развиться в результате малигнизации цистаденомы или врожденной кисты печени.

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома – редкая мезенхимальная опухоль у взрослых, преимущественно у женщин, характеризующаяся менее злокачественным течением по сравнению с гемангиосаркомой.

G-клеточную аденому (гастринома) – относится к очень редким первичным эктопическим эндокринноклеточным опухолям печени и может обусловливать синдром Золлингера-Эллисона.

Молекулярно – генетические и биологические особенности первичных опухолей печени

В последние два десятилетия в связи с бурным развитием молекулярной генетики значительно расширились понятия этиопатогенеза опухолей печени. Установлено, что ключевую роль в развитии новообразований играет экспрессия онкогенов и генов-супрессоров. Охарактеризованы генетические события, приводящие к активации протоонкогенов, экспрессии онкогенов и инактивации опухолевых супрессоров.

Онкогены – это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых увеличивает вероятность возникновения или прогрессии опухолей.

Протоонкогены – нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены.

Опухолевые супрессоры (антионкогены) – клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот может подавить рост опухолевых клеток.

Превращение протоонкогена в онкоген может быть обусловлено нарушением первичной структуры (точечными мутациями, делециями части

317

гена), приводящими к синтезу измененного белка; генной амплификацией, т.е. увеличением числа копий гена, обусловливающим повышение синтеза его белкового продукта; рекомбинациями ДНК (хромосомными транслокациями, инверсиями, делециями), вызывающими повышение синтеза продуктов перестроенного протоонкогена или образованием химерного белка с измененными свойствами по сравнению с нормальными белками. Эти изменения в структуре онкогена ведут к синтезу онкобелков, экспрессия которых вызывает в клетках определенного типа и стадии дифференцировки нарушения генетических реакций, созревания, резко увеличивая, таким образом, вероятность возникновения или дальнейшей прогрессии опухоли. Часть генетических изменений (мутации генов р53, Ras и др.) обнаруживаются в самых разных новообразованиях печени, другие преимущественно выявляются в опухолях определенных форм.

Установлено также, что в основе избыточной пролиферации опухолевых клеток лежит перманентная активация сигнальных путей, регулируемых рецепторами ростовых факторов, что побуждает клетки постоянно вступать в новые митотические циклы. Усиление такой сигнализации связано в части случаев с тем, что опухолевые клетки начинают продуцировать повышенное количество факторов роста, стимулирующих их размножение. Однако чаще перманентная стимуляция пролиферации является следствием структурных изменений самих компонентов рост-регулирующих сигнальных путей (самих рецепторов и их эффектов), приводящих к повышению их активности. Так нарушение структуры или повышение активности рецепторных тирозинкиназ (РТК) являются одним из наиболее характерных молекулярных изменений в различных новообразованиях человека. Известно около 60 трансмембранных тирозинкиназ и более половины из них являются мишенями мутаций, закономерно обнаруживаемых в опухолях определенных форм. Некоторые примеры повторяющихся перестроек генов, обнаруженных при исследовании злокачественных опухолей печени, приведены ниже.

Протоонкоген K-ras кодирует белок с молекулярной массой 21kD, который помогает передаче сигналов с рецепторов тирозинкиназы, что играет роль в функции роста клеток. В обычном состоянии белок ras проходит циклические изменения между неактивным состоянием, когда он связывает гуанозиндифосфат (ГДФ), и активным состоянием, когда он связывает гуанозинтрифосфат (ГТФ). Инактивация белка ras осуществляется путем гидролиза ГТФ в ГДФ под воздействием ГТФ-азы. Специфические мутации этого гена обусловливают блокирование ГТФ-азы, что переводит белок ras в активное состояние. Это событие приводит к неуправляемому росту кле-

318