Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции
.pdf1. Комбинации на основе цисплатина:
ЕАР ( этопозид + доксорубицин + цисплатин) FAP ( фторурацил + доксорубицин + цисплатин) PEF ( цисплатин + этопозид+ фторурацил)
FACE ( тегафур + доксорубицин + цисплатин + этопозид)
PFMF ( цисплатин + фторурацил + митомицин + доксорубицин) PVFL ( цисплатин + этопозид + фторурацил + кальция фолинат) П. Комбинации на основе доксорубицина:
АВ ( доксорубицин + блеомицин) AF ( доксорубицин + фторурацил)
CAF ( циклофосфамид + доксорубицин + фторурацил) FAT (фторурацил + доксорубицин + тенипозид.
AFOP ( доксорубицин + фторурацил + винкристин + преднизолон) III. Комбинации на основе этопозида:
тамоксифен + этопозид.
IV. Комбинации на основе фторурацила: MiF (митомицин + фторурацил)
MLF (метотрексат + кальция фолинат + фторурацил)
Профилактика первичного рака печени
Профилактика ПРП в первую очередь заключается в ограничении или полном устранении основных факторов риска – курения, приема алкоголя, длительного приема гормональных препаратов (анаболических стероидов, эстрогенсодержащих оральных контрацептивов и др.).
Поскольку доказано, что хроническая инфицированность HBV и инфицированность HCV является канцерогенной для человека и может быть причиной ПРП, основные мероприятия направлены на профилактику этих инфекций.
В настоящее время успешно применяется вакцина против HBV. Во многих странах Азии и Африки принята практика вакцинации новорожденных. В западных странах проводится вакцинация младенцев, рожденных от HbsAg положительных женщин.
Для профилактики гепатита С необходимо получение вакцины против HCV, работа над которой ведется в ряде лабораторий мира. В настоящее время профилактика инфекций HBV и HCV должна быть основана на принятых гигиенических нормах, к которым относится тщательный контроль переливаемой крови, ее дериватов и строго обязательное использование одноразовых шприцов и игл как в медицинских, так и не в медицинских целях.
349
ГЛАВА XIII
ВТОРИЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ
Профессор Антипова С.В., доцент Радомский В.Т.
Введение
Более 90% всех злокачественных новообразований печени составляют вторичные или метастатические злокачественные опухоли. По локализации метастатического рака печень занимает первое место среди всех органов. Вторичные опухали печени занимают второе место в структуре смертности от заболеваний печени. Считается, что общее число больных с метастазами в печень составляет приблизительно одну треть от количества всех больных злокачественными опухолями. При аутопсии метастазы в печени выявляются у 30-50% онкологических больных. Метастатические опухоли пече- ни встречаются очень часто. В США – в 20 раз чаще первичных. В России ежегодно выявляют около 450 тыс. новых больных злокачественными опухолями. У значительной части из них уже имеются метастазы в печени, у других пациентов метастазы в печени будут выявлены в разные сроки после установления диагноза злокачественного новообразования. Количество всех больных с метастазами в печень в десятки раз превосходит количество всех больных первичными злокачественными опухолями печени и внутрипеченочных протоков. Вообще, из всех больных с опухолевым поражением печени на долю страдающих от метастазов приходится около 95% и если учесть в целом плохой прогноз при метастазах в печени, то метастатический рак печени – чрезвычайно значимая медицинская проблема.
Клинико-патологические особенности вторичных опухолей печени
По частоте поражения метастазами печень занимает второе место после лимфоузлов. Это обьясняется ее крупными размерами, высоким печеноч- ным кровотоком, двойным кровоснабжением (через печеночную артерию и воротную вену) и наличием фагоцитирующих купферовских клеток. Кроме того, оседанию в печени опухолевых клеток способствуют ряд местных гуморальных факторов и свойства мембран эндотелиальных клеток. В пе- чень метастазируют все виды злокачественных опухолей, за исключением первичных опухолей мозга.
Наиболее частой локализацией первичной опухоли с метастазами в пе- чень является легкие, толстая кишка, желудок, молочная железа, поджелудочная железа, пищевод. Редкие локализации первичной опухоли, мета-
350
стазирующие в печень это желчевыводящие пути, яичник, меланома, предстательная железа, почки. Метастазы рака поджелудочной железы в печень встречаются в 50% случаев, колоректального рака – от 20 до 50%, рака желудка – в 35%, рака молочной железы – в 30%, рака пищевода – в 25% случа- ев. Обычно метастазирование происходит по печеночной артерии, воротной вене и по протяжению.
Наиболее значимые пути метастазирования – портальная эмболия опухолевых клеток в печень. При этом процесс метастазирования сложнее, чем просто механическое поступление опухолевых клеток в печень с током крови. Макроскопические характеристики метастатических опухолей печени в целом повторяют таковые первичных опухолей – источников метастазирования в печень. Для большинства метастазов в печень аденокарциномы пищеварительного тракта, молочной железы, легкого характерны солидные плотные белесоватые узлы неправильной или округлой формы. Метастазы рака яичника в печень представлены чаще множественными белесоватыми очагами с четкими контурами, кистозного или солидно-кистозного строения и мягкой консистенции.
Метастазы светлоклеточного рака почки, как правило, имеют четкие контуры, светло-коричневый цвет и практически неотличимы по консистенции от печени. Метастазы эндокринноклеточных опухолей имеют четкие контуры, разный цвет (от темно-коричневого до светло-желтого), солидное строение, не намного более плотную консистенцию по сравнению с паренхимой не пораженной циррозом печени.
Гистологическое строение метастазов в печени
Чаще всего повторяет гистологическое строение первичных опухолей. В ряде случаев метастазы отличаются от первичных опухолей степенью дифференцировки опухолевых клеток. Сложности возникают при определении метастатического характера образований в печени при первичных опухолях, имеющих сложный гистогенез. Например, метастазов холангиоцеллюлярного рака печени и метастазов в печень аденокарциномы толстой кишки. Уточнить органную принадлежность метастазов позволяют на сегодняшний день иммуногистохимические исследования с использованием МКА к цитокератинам 7 и 20. Опухолевым клеткам холангиокарцином свойственна экспрессия цитокератина 7 и цитокератина 20 в 96% и 70% случаев соответственно, чего не наблюдается при метастазах колоректального рака. Метастатические опухоли в печени редко наблюдаются у больных циррозом печени. Это можно обьяснить плохими условиями для фиксации и размножения опухолевых клеток в цирротически измененном органе.
351
Представляется обоснованным деление всех больных с метастазами в печени на две группы независимо от источников метастазирования (Шалимов А.А., 1993):
1)больные с солитарными и единичными метастазами в печени;
2)больные с множественными метастазами в печени.
Деление больных с метастазами в печени на две вышеуказанные группы в действительности отражает индивидуальные биологические особенности конкретной опухоли организма больного человека, что в свою оче- редь, позволяет выделять больных - кандидатов на хирургическое удаление метастазов в печени. Таковыми, прежде всего, являются больные с солитарными и единичными метастазами в печени. Под единичными метастазами в печени следует понимать два или три метастаза. При наличии более трех метастазов они классифицируются как множественные.
На фоне общих симптомов, таких как нарастающая слабость, ухудшение аппетита, похудание, неинтенсивные давящие боли в эпигастральной области, увеличение печени, эпизоды повышения температуры тела, выделенные группы больных имеют отличительные особенности.
Óпациентов первой группы симптомы заболевания в определенной степени напоминают проявления массивной формы ПРП. У небольшого числа пациентов пальпируется опухоль печени и отмечаются тупые давящие боли в правом подреберье, за счет значительных размеров опухоли.
Óпациентов второй группы локальные и общие симптомы более выражены. Клиническая картина характеризуется нарастающей печеночной недостаточностью и осложнениями в виде механической желтухи, некроза опухолевых узлов и их разрыва. Отек нижних конечностей и расширение вен передней стенки живота свидетельствуют о сдавлении НПВ.
Диагностика вторичных опухолей печени
Метастатический рак печени в целом характеризуется быстрым прогрессированием и отсутствием специфической клинико-лабораторной симптоматики, и чаще всего только доклиническая диагностика метастазов в пече- ни позволяет надеяться на более или менее удовлетворительные результаты лечения. Лабораторный и инструментальный мониторинг больных, полу- чавших ранее лечение по поводу злокачественных новообразований, позволяет относительно рано выявлять метастазы в печени и проводить соответствующее лечение. В качестве диагностики подтверждения имеющихся метастазов в печени используют определение в динамике онкомаркеров.
352
К основным онкомаркерам относятся: СА 19-9 – у больных с метастазами рака поджелудочной железы, рака внутри и внепеченочных желчных протоков, большого дуоденального сосочка и желчного пузыря; альфа-фе- топротеин – при метастазах печеночноклеточного рака, герминогенных опухолях яичка и яичника, гепатобластоме; СА 125 – у большинства больных с метастазами серозной карциномы яичников; раково-эмбриональный антиген – с метастазами рака органов пищеварения и дыхания, больных с метастазами рака молочной железы; SСС (антиген плоскоклеточных опухолей) – у больных с метастазами плоскоклеточного рака шейки матки, у больных с метастазами плоскоклеточного рака носоглотки и уха, у больных с метастазами плоскоклеточной карциномы легких; СА 15-3 – у больных с метастазами рака молочной железы; NSЕ (нейроспецифическая эндолаза) – у больных с мелкоклеточным раком легкого, у больных с метастазами опухолей нейроэктодермального и нейроэндокринного происхождения, при нейробластоме; ПСА (простатспецифический антиген) – у больных с метастазами рака предстательной железы; ХГ (хориогонический гонадотропин) – у больных с метастазами герминогенных опухолей гонад, при гепатобластоме, у больных раком легкого, у больных с метастазами рака органов пищеварительного тракта, у больных с метастазами рака органов мочеполовой системы. К основным биохимическим маркерам метастатического поражения печени относятся: ЩФ; ЛДГ; гамма – ГТ. Если концентрация в сыворотке билирубина, а также активность гамма – ГТ, ЩФ, ЛДГ, трансаминаз в норме, то вероятность отсутствия метастазов в печени высока.
Для своевременной диагностики используют инструментальные методы:
-ультразвуковую компьютерную томографию (УЗКТ);
-рентгеновскую компьютерную томографию (УЗКТ) и/или магнитнорезонансную томографию (МРТ);
-ангиографию;
-биопсию опухоли с целью ее верификации.
Ультразвуковая компьютерная томография (УЗКТ) позволяет дифференцировать очаги размерами уже 2-3 мм. Эхогенность вторичных опухолей печени очень полиморфна и зависит от многих факторов, в частности, от размеров очагов. В крупных очагах нередко выявляются гипоэхогенные участки, свидетельствующие о распаде опухолевых узлов. Прямой корреляции между эхогенностью и гистогенезом метастазов не установлено, тем не менее, для метастазов в печень аденокарциномы различных органов пищеварительной системы более характерны гиперэхогенные очаги и оча- ги неоднородной акустической структуры. Напротив, для метастазов меланомы более характерны гипоэхогенные акустические фокусы в печени.
353
Интраоперационная УЗКТ позволяет выявить дополнительные непланируемые метастазы в печени, обнаружить в паренхиме печени соответствующие венозные стволы для их транспаренхиматозной обработки, обеспечить интраоперационное применение методов локального аблативного и циторедуктивного воздействия на метастазы в толще паренхимы печени.
Пункционная биопсия показана во всех случаях, когда природа очагов в печени вызывает сомнения: при множественном билобарном поражении печени метастазами, исключающем резекцию печени; единичных метастазах в печени у больных, которым показано проведение локальной циторедуктивной или иной противоопухолевой терапии.
Ангиография. Этот метод диагностики позволяет установить опухолевую природу очагов и что ценно, указать точную локализацию и взаимосвязь опухоли с глиссоновыми и канальными воротами органа, дать информацию о сосудистой анатомии печени. Выполнение АГ целесообразно только при планировании обширной резекции печени или проведении внутрисосудистого регионарного чрезкатетерного лечения по поводу метастазов. Если операция и регионарное внутрисосудистое лечение не планируются или в результате обследования обнаружены множественные билобарные метастазы в печени или внепеченочиые метастазы, АГ нецелесообразна.
Рентгеновская компьютерная томография. При нативной РКТ не выявляются метастазы размерами менее 1 см, а также более крупные очаги, изоденсивные окружающей печеночной ткани. Дифференциально – диагностическим симптомом, отличающим метастазы от доброкачественных образований печени, является нечеткость контуров метастазов. Внутривенное усиление позволяет улучшить визуализацию метастазов при метастазах в печень высококровоснабжаемых опухолей (при печеночноклеточно раке, раке почки, меланоме, хорионэпителиоме).
Спиральная и спиральная динамическая РКТ с болюсным контрастированием наиболее эффективна при метастазах в печень высококровоснабжаемых опухолей за счет их гиперденсивности в артериальной фазе контрастирования.
Вместо РКТ может быть выполнена МРТ. Для метастазов рака колоректальной локализации характерны низкая интенсивность сигнала, что является отличием метастазов рака колоректальной локализации от доброкаче- ственных новообразований печени. МРТ – хороший метод неинвазивной визуализации печеночных вен и нижней полой вены (НПВ).
354
Диагностический комплекс УЗИ + в случае необходимости, РКТ или МРТ + данные иммунохимического анализа сыворотки крови на онкомаркеры + ПБ достаточен, чтобы иметь точные представления о морфологической структуре, количестве и локализации метастазов в печени. Полученная информация позволяет далее решать комплекс вопросов, связанных с первич- ной опухолью, и сформировать план лечения по поводу метастатического поражения печени.
Онкологические больные, у которых метастазы в печени обнаруживаются при инструментальном обследовании спустя разное время после ле- чения по поводу первичной опухоли, то есть больные метахронными метастазами, имеют лучший прогноз по сравнению с пациентами, у которых метастазы в печени выявлены синхронно с обнаружением первичной опухоли или во время лечения по поводу первичной опухоли. При планируемом хирургическом лечении, локальной циторедуктивной и комбинированной терапии проводится исследование функционального состояния паренхимы печени и других органов. Последнее уменьшает вероятность острой печеночной недостаточности после резекции печени по поводу метастазов. Наиболее часто источником метастазов являются опухоли ЖКТ, легкие, молочные железы, меланома, несколько реже опухоли щитовидной железы и плоскоклеточный рак кожи.
Клиническая картина и лечение
У большинства больных метастатическое поражение печени протекает бессимптомно, и его обнаруживают только во время обследования. Иногда поражение печени проявляется неспецифическими симптомами - слабостью, похуданием, лихорадкой, потливостью, снижением аппетита. Боль в животе, гепатомегалия и асцит наблюдаются крайне редко. При обширном метастатическом поражении печени симптоматика обычно более богата. Возможны гепатомегалия, локальные уплотнения печени, болезненность, иногда – шум трения над болезненным участком.
Как правило, изменены биохимические показатели функции печени, однако уровни маркеров злокачественных опухолей невелики и не имеют диагностического значения. Эти изменения возникают вследствие лихорадки и истощения, а также инфильтрацией опухолью окружающих тканей. Самый частый и нередко единственный симптом – повышение активности ЩФ. При обширном метастатическом поражении печени появляются гипоальбуминемия, анемия, иногда слегка повышается активность аминотранс-
355
фераз. Если первичная опухоль находится в ЖКТ, молочной железе или легком, как правило, значительно повышен уровень раково-эмбрионального антигена.
Все методы лечения метастатических опухолей печени мало эффективны. Лишь изредка крупные одиночные метастазы удается удалить хирурги- ческим путем. Системная химиотерапия может временно замедлить рост опухоли и облегчить состояние больных, однако на прогноз она существенно не влияет. Химиоэмболизация, регионарная химиотерапия и чрескожная деструкция метастазов этанолом - тоже всего лишь паллиативные методы. Большие надежды возлагаются на новые противоопухолевые средства полихимиотерапию и иммунотерапию.
Лечение больных по поводу метастазов в печень имеет особенности, отличные от лечения по поводу первичных злокачественных опухолей пе- чени и внутрипеченочных желчных протоков:
1.Резекция печени и комбинированное лечение с включением резекции печени по поводу метастазов, являются лечением по поводу отдаленных метастазов, которые редко бывают солитарными и единичными, и показаны не более чем 10% больных с метастазами колоректального рака и не более чем 5-7% больных с метастазами рака неколоректальной локализации.
2.Гепатэктомия с трансплантацией трупной донорской печени или ча- сти печени от живого родственного донора по поводу метастатического рака печени в настоящее время не показана в силу угрозы генерализации заболевания на фоне неизбежной нммуносупрессорной терапии.
3.Переносимость однотипных резекций печени по поводу ее метастатического поражения лучше, чем по поводу ПРП, что связано с более низкой частотой печеночной недостаточности после операции.
Ввиду биологически обусловленных особенностей рака толстой кишки
èего метастазирования, больные с метастазами колоректального рака в пе- чень выделены в отдельную группу.
Лечение по поводу метастазов колоректального рака в печень
1.Хирургическое лечение в обьеме резекции печени по поводу ее поражения метастазами колоректального рака.
2.Аутотрансплантация печени. Практически единичные наблюдения пока не позволяют дать оценку и определить место этого вида хирургического лечения при метастатическом поражении печени.
3.Локальное аблативное и циторедуктивиое лечение метастазов колоректального рака в печень.
4.Радиочастотная термодеструкция, криодеструкция, иньекционное введение в опухоль применяются в следующих случаях:
356
1)у больных с солитарными и единичными метастазами (каждый не более 5 см), у которых резекция печени представляет неоправданно высокий риск для жизни;
2)у больных, у которых после резекции печени в оставшейся части имеются единичные метастазы размерами не более 5 см каждый.
При первично нерезектабельных метастазах колоректального рака пе- чени возможна комбинированная системная или регионарная химиотерапия, включающая оксалиплатин, фторурацил с кальция фолинатом.
Внутрисосудистое чрескатетерное лечение метастазов колоректального рака в печень проводится больным с изолированным, билобарным поражением печени множественными метастазами. Методики, механизмы терапевтического действия, осложнения описаны выше в соответствующем разделе, посвященном лечению ПРП.
Эмболизация печеночной артерии (ЭПА)
В силу низкой васкуляризации метастазов колоректального рака и, следовательно, неполного некроза опухоли, эффективность методики недостаточна.
Химиоинфузия в печеночную артерию (ХИПА)
Наиболее эффективным является применение полихимиотерапии: цисплатин + фторурацил флоксиридик + кальция фолинат фторурацил + фолиниевая кислота
фторурацил + доксорубицин + цисплатин Эффективным является и применение фторурацила в режиме монохи-
миотерапии в высокой дозировке от 1000 мг/м2 äî 1300 ìã/ì2..
Химиоэмболизация печеночной артерии (ХЭПА)
Традиционно используются доксорубицин, митомицин, препараты платины, фторурацил. При неэффективности системной полихимиотерапии и ХИПАиспользуетсяхимиоэмболизирующаясмесь:доксорубицин–80-90мг/м2 (или эпирубицин) + йогексол (5 мл контрастного вещества на 10 мг цитостатика с добавлением 10 мл йодсодержащего МРП). Эмболизация проводится за 8-10 приемов по 4-5 мл смеси за 2-3 мин. Медиана продолжительности жизни – 8-34 мес., обьективный эффект отмечен у 20-30% больных, выживаемость невысокая.
357
Масляная химиоэмболизация печеночной артерии (МХЭПА)
доксорубицин – 40-100 мг + смесь дистилированной воды и 60% раствора рентгеноконтрастного вещества + 5-20 мл МРП или диоксадэт – 1030 мг в 1 мл 96% этанола + 5-20 мл МРП. Возможно сочетание диоксадэта и доксорубицина.
Сочетание МХЭПА и МХЭВВ
При проведении 3-х курсов удается достичь 3-летней выживаемости у 50% больных, что практически недостижимо при других методиках внутрисосудистого чрескатетерного лечения.
Чрескатетерная химиотерапия в воротную вену по поводу метастазов колоректального рака допустима в комбинации с внутриартериальной химиоинфузией или химиоэмболизацией при окклюзии артериального русла печени.
Внутриартериальная радиоэмболизация радиоактивным 90Y
Y – источник бета-излучения с периодом полураспада 64 часа и энергией дезинтеграции 0,937 МэВ, бета-частицы проникают в окружающие ткани не более чем на 10 мм. Достигается значительное превышение дозы радиации в опухоли по сравнению с непораженной паренхимой печени – 34147 против 9-75 Гр. В большинстве случаев достигается стойкая стабилизация – от 2 до 12 мес. В целом эффективность лечения невысока.
Системное лекарственное лечение больных метастазами колоректального рака в печень
Колоректальный рак относительно резистентен к цитостатической терапии. Системная химиотерапия основывается на использовании фторурацила, в том числе с кальция фолинатом, УФТ (тегафур + урацил), капецитабина, ралтитрекседа, иринотекана, оксалиплатина.
Обьективный эффект при разной выраженности токсичности наблюдается у 14-50% больных. Медиана продолжительности жизни – 14-20 мес. Лечение производными фторпиримидинов (фторурацил и др.) ограничено активностью в опухолевых клетках тимиднлатсинтетазы и дигидропиримидиндегидрогеназы. При высокой активности указанных ферментов лече- ние фторурацилом нецелесообразно. Предпочтение следует отдать иринотекану и оксалиплатину.
Разработка биотерапии и молекулярно нацеленной лекарственной терапии диссеминированных форм колоректального рака, в том числе с поражением печени, находится на стадии клинического эксперимента. Можно рассчитывать на эффект следующих препаратов:
358