Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции
.pdfток, поскольку блокируется активность ГТФ-азы. Мутации, активирующие белок K-ras, обнаружены почти в 100% изученных холангиокарцином.
Протоонкоген c-erbB-2 кодирует белок относящийся к семейству рецепторов эпидермального фактора роста. Рецепторы с-еrbB-2 обладают постоянной конститутивной активностью тирозинкиназы, и функционируют даже в отсутствие лиганда - фактора роста, что ведет к неуправляемой клеточной пролиферации. В 55% случаев внутрипеченочных холангиокарцином обнаруживается патологическая активность гена c-erbB-2.
Протоонкоген c-Met кодирует рецептор фактора роста гепатоцитов. Последний является тирозинкиназным рецептором и при связывании с ним фактора роста гепатоцитов усиливается клеточная пролиферация. Активность c-Met может увеличиваться при хромосомных перестройках и генной амплификации. При холангиоцеллюлярной карциноме экспрессия c-Met протоонкогена находится в обратно пропорциональной зависимости с размерами опухоли, периневральной инвазией, наличием метастазов в лимфоузлах. Протоонкогены c-myc u c-foc кодируют факторы ядерной транскрипции. Активация этих протоонкогенов связана с нарушением регуляции их экспрессии и приводит к неуправляемому росту клеток. В 94 % случаев холангиокарцином имеются мутации гена c-myc, но не обнаруживается экспрессия c-foc.
Изменения гена-супрессора опухолевого роста р53 отмечены у 30-60% больных гепатоцеллюлярным раком. В гене р53 идентифицировано более 100 мутаций. Ген-супрессор р53 локализован в хромосоме 17р и кодирует ДНК-связывающий фактор транскрипции. Ген подавляет клеточную репликацию, индуцирует апоптоз. Предполагается, что экспрессируемый мутантным геном р53 белок связывается с белком х-гена вируса гепатита В. Это приводит к траслокации генов-супрессоров опухоли на хромосоме гепатоцитов. Х-антиген вирусного гепатита В считается трасактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов. Также есть данные о том, что афлатоксин В1 необходим для мутаций в 249 кодоне гена р53.
Примерно в 70% случаев холангиокарцином обнаруживается дефект экспрессии белка р53 либо за счет мутации гена р53, либо в связи с избыточной экспрессией продукта гена протоонкогена mdm-2. Протоонкоген mdm- 2 кодирует протеин с молекулярной массой 90 kD, который связывается с фактором р53 и блокирует его функцию. Таким образом, продукт гена-суп- рессора опухолевого роста р53 может инактивироваться либо при мутациях самого гена, либо при избыточной экспрессии онкогена mdm-2.
319
Ген-супрессор опухолевого роста АРС (ген аденоматозно-полипозного рака) локализован в хромосоме 5q и кодирует цитоплазматический протеин с молекулярной массой 300 kD. Белок АРС, принимает участие в регуляции транскрипции и модуляции внутриклеточной адгезии, обусловленной связыванием с бета-катенином. Утрата гетерозиготности для гена-супрессора АРС обнаружена приблизительна в 16% случаев гепатоцеллюлярного рака и в 25% случаев внутрипеченочных холангиокарцином.
Ген-супрессор опухолевого роста р16 локализован в хромосоме 9р и кодирует протеин с молекулярной массой 16 kD. Мутации гена обнаружены у небольшой части больных гепатоцеллюлярным раком, при холангиоцеллюлярном раке мутации гена р16 выявляются у половины больных.
У 80% больных печеночноклеточным раком отмечена усиленная экспрессия трансформирующего фактора роста (TGF - alfa). TGF - alfa локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.
Белок тимидинфосфорилаза играет важную роль в регуляции ангиогенеза - коррелирует с прогрессированием заболевания, метастазами, определяет плохой прогноз. Белок тромбоспондин-1 (TSP-1), напротив коррелирует с менее выраженным ангиогенезом в опухоли, лучшим прогнозом.
Повышенное образование пре-S-белка оболочки вируса гепатита В, повидимому, является следствием интеграции вирусного генома в ДНК гепатоцитов, что индуцирует воспаление, регенерацию и развитие опухоли.
Исследования генетики злокачественных опухолей печени продолжаются.
Патологическая анатомия первичного рака печени
Гистологически первичный рак печени и внутрипеченочных желчных протоков представлен следующими формами: гепатоцеллюлярный рак, холангиоцеллюлярный рак (рак, исходящий из эпителия внутрипеченочных желчных протоков), смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак, внутрипротоковая цистаденокарцинома, гепатобластома, недифференцированный рак. Гепатоцеллюлярный рак может расти в виде одного или нескольких узлов, бывает также диффузное поражение печени. Соответственно выделяют массивную, узловую и диффузную формы. Гистологические варианты гепатоцеллюлярного рака: трабекулярный, псевдожелезистый (ацинарный), компактный, скиррозный, плеоморфный, светлоклеточный, фиброламеллярный (гепатоцеллюлярный рак с грубой коллагеновой стромой).
Фиброламеллярный печеночноклеточный рак в отличие от классических вариантов печеночноклеточного рака обычно встречается у молодых людей, не страдающих циррозом печени. Эта опухоль ограничена от окру-
320
жающей паренхимы, хотя не имеет капсулы, испещрена фиброзными тяжами, растет медленно, в опухолевых клетках много медьсодержащего белка и белка, связывающего витамин В12, в крови может отмечаться повышенная концентрация нейротензина. Ассоциируется с лучшим прогнозом. Пятилетняя выживаемость после резекции печени превышает 50%. Если же опухоль не операбельна, методом выбора является трансплантация печени, результаты которой значительно лучше, чем при классических вариантах.
Холангиоцеллюлярный рак – аденокарцинома внутрипеченочных жел- чных протоков. Опухолевые клетки напоминают эпителий желчных протоков, иногда они образуют папиллярные структуры. Секреция желчи отсутсвует. Гистологически опухоль не отличается от метастазов аденокарциномы
âпечень. Иммуноморфологическое исследование на кератин позволяет установить билиарное происхождение аденокарциномы.
Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак содержит участки как гепатоцеллюлярного, так и холангиоцеллюлярного рака. При этом в одном и том же участке опухоли можно обнаружить оба типа клеток или клетки переходного типа. В 29% случаев в опухолевых клетках обнаруживают АПФ,
â52% случаев – кератиновые маркеры эпителия желчных протоков. Цирроз печени может отсутствовать.
Цистаденокарцинома – кистозная опухоль, чаще правой доли печени, содержит окрашеную желчную слизь. Гистологически кисты выстланы злокачественными эпителиальными клетками, образующими папиллярные структуры, содержат выраженную фиброзную строму.
Гепатобластома развивается перимущественно у детей до 4-летнего возраста. Гистологическая структура опухоли отражает стадии эмбрионального развития печени. Микроскопически выделяют эпителиальный и смешанный варианты опухоли. Эпителиальный компонент опухоли представлен эмбриональными и фетальными клетками. Между трабекулами из эмбриональных и фетальных клеток встречаются очаги экстрамедуллярного кроветворения. АФП повышен у 70 – 90% больных. Опухоль синтезирует гонадотропин, что проявляется в виде ускоренного полового созревания.
Гемангиосаркома содержит сосудистые пространства, выстланные атипичными эндотелиальными клетками. К этиологическим факторам относятся винилхлорид, мышьяк, анаболические стероиды и диоксид тория (вышедшее из употребления диагностическое средство торотраст). Эпителиоидная гемангиоэндотелиома встречается у молодых людей и проявляется болями в правом подреберье. Течение, как правило, доброкачественное. Опухоль имеет неоднородную структуру при УЗИ и пониженную плотность на КТ. На ангиограммах усиления сосудистого рисунка не отмечается. При
321
иммуногистохимическом исследовании выявляют антиген фактора свертывания VIII. В отсутствие метастазов прибегают к резекции или трансплантации печени.
Выделяют три макроскопические формы первичного рака печени:
• Массивная форма:
-простая – один крупный узел без метастазов;
-с сателлитами – один крупный узел с одним или более метастазами (сателлитами) вокруг.
• Узловая форма – в печени 2 или больше опухолевых узлов, схожих по размерам. Могут быть мелкие узелки вокруг основных узлов, возможно слияние узлов в конгломерат;
• Диффузная форма – опухоль в виде неравномерной инфильтрации печени или множественные опухолевые узлы, с трудом дифференцирующиеся от узлов регенераторной гиперплазии печени. Всегда поражены обе доли печени. Почти у половины больных сочетается с циррозом печени. Печень на разрезе имеет пятнистый вид и внешне не отличается от цирротической печени. Без гистологического исследования установить диагноз почти невозможно.
Цвет опухоли, независимо от макроскопической формы, определяется содержанием в опухолевых клетках желчного пигмента (желто – зеленый и зеленый при наличии желчного пигмента в клетках), характером кровоснобжения опухоли, участков кровоизлияний, очагов некроза.
Консистенция опухоли: мягкоэластичная более характерна, плотная менее характерна и соответствует гепатоцеллюлярному раку с грубой коллагеновой стромой и холангиокарциномам. Очаги кровоизлияний и некрозов в опухоли также определяют более мягкую консистенцию образования.
Печеночноклеточная опухоль на ножке – чрезвычайная редкость, описаны единичные наблюдения. Чаще диагностируется высокодифференцированная инкапсулированная форма гепатоцеллюлярного рака в виде одного
èболее узлов желтоватого цвета, покрытых тонкой белесоватой капсулой. При инвазии сосудов и возникновении опухолевых тромбов ветвей во-
ротной вены, включая тромбоз основного ствола воротной вены развивается декомпенсация фенкции печени, печеночных вен и синдром Бадда – Киари.
Хирургическая анатомия печени
Анатомическая классификация описывает 4 доли печени: правую, меньшую по размерам, левую (границей между ними служит место прикрепле-
322
ния серповидной связки) и еще две маленькие доли – квадрантную снизу спереди и хвостатую сзади. Хирургическая классификация выделяет две примерно равные доли (левую и правую), левая доля делится на медиальный и латеральный секторы, правая – на передний и задний, каждый из секторов содержит по 2 сегмента. Всего сегментов 8, они нумеруются римскими цифрами по ходу часовой стрелки (если смотреть сверху и спереди), начиная с хвостатой доли, соответствующей I сегменту.
В основе хирургической анатомии печени лежит деление органа по афферентной (портальной, глиссоновой) и эфферентной (кавальной) сосудистым системам. Афферентная (портальная) сосудистая система состоит из сосудов воротной вены и собственной печеночной артерии. Вместе с пече- ночными протоками они составляют триады Глиссона. В основе деления печени на сегменты лежит определенное распределение в ней триад Глиссона. Именно портальная классификация сегментов и отделов печени наилучшим образом отвечает требованиям хирургии печени. Общепризнана анатомо - хирургическая номенклатура сегментов и отделов, разработанная Couinaud C. (1957) и Шапкиным В.С. (1967). Согласно портальной классификации в печени выделяют 4 основные портальные фиссуры, то есть границы в печени, разделяющие автономные бассейны (в норме без сосудистых анастомозов между этими бассейнами) портального и артериального кровоснабжения, а также желчеоттока (в норме также без анастомозов между протоками прилежащих сегментов и долей): главная, или срединная портальная щель, правая портальная щель, левая портальная щель, дорсальная портальная щель. Главной портальной фиссурой печень делится на правую и левую половины, которые имеют изолированные системы кровоснабжения и желчеоттока. Главная портальная фиссура на нижней поверхности печени проходит по средине ямки желчного пузыря у переднего края пече- ни и через ямку НПВ сзади – условная линия, соответствующая главной портальной фиссуре, получила название линия Rex – Cantle.
Правая половина печени получает кровоснабжение по правой воротной вене, правой печеночной артерии. Желчь из правой половины печени дренируется по правому печеночному протоку. Левая половина печени кровоснабжается по левой воротной вене, левой печеночной артерии. Желчь из левой половины печени оттекает по левому печеночному протоку.
Внутри печени все три элемента глиссоновой системы (вена, артерия, проток) заключены в один фасциальный футляр.
Портальные фиссуры разделяют печень на 5 долей: правую латеральную, правую парамедианную, левую парамедианную, левую латеральную,
323
дорсальную. Каждая доля включает автономные по сосудисто-сектораль- ному снабжению сегменты печени. Правая латеральная доля состоит из 2 сегментов (VI и VII) и отделена от правой парамедианной доли правой портальной фиссурой; правая парамедианная доля включает 2 сегмента (III и IV) и отделена от левой латеральной доли левой портальной фиссурой; левая латеральная доля состоит из одного II сегмента; дорсальная доля соответствует единственному I сегменту и отделена от остальной печени дорсальной фиссурой.
Таким образом, правую половину органа составляет две доли (правая парамедианная, правая латеральная), или 4 сегмента: V, VI, VII, VIII. Левая половина состоит из трех долей, включая дорсальную, или 4 сегментов: I, II, III и IV. Причем I сегмент печени по особенностям портального кровоснабжения и желчного дренирования относительно автономен и к левой полупечени отнесен условно.
В анатомических классификациях, которых придерживаются хирурги США, Великобритании и Японии, под сегментами понимают портальные доли по Couinaud. Поэтому расширенная левосторонняя гемигепатэктомия в указанных странах называется левосторонней трисегментэктомией, поскольку при этой операции удаляются: II-й сегмент, или левая латеральная портальная доля: III и IV сегменты, или левая парамедианная портальная доля. Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия с удалением I сегмента печени иначе называется правосторонней трисегментэктомией, поскольку при ней удаляются: правая латеральная доля (VI и VII сегменты) по портальной классификацией Couinaud или правый латеральный сегмент по англо – американо – японской терминологии; правая парамедианная доля (V и VIII сегменты), или правый парамедианный сегмент; I сегмент (дорсальная портальная доля печени) по классификации Couinaud, и англо-аме- рикано – японской номенклатуре; IV сегмент (часть левой парамедианной доли), или соответствующий субсегмент по англо – американо – японской номенклатуре.
Эти номенклатурные несоответствия не противоречат портальной классификации деления печени по сегментам и просто должны учитываться практическими хирургами.
Деление печени по кавальной системе:
Соответственно трем основным печеночным венам – правой, средней и левой, которые дренируют обособленные участки печени, – орган разделяется на 3 крупные доли: правую, среднюю, левую кавальные. Указанные
324
доли разделены кавальными фиссурами, правой и левой. Дорсальная доля, или I сегмент печени, также может быть выделен в отдельную кавальную долю, поскольку дренируется собственными печеночными венами.
Правая кавальная щель идет от правого края НПВ к переднему краю печени.
Левая кавальная щель идет от левого края НПВ к переднему краю пече- ни и имеет четкий ориентир на диафрагмальной поверхности печени в виде серповидной связки, вырезки круглой связки на переднем крае печени и в виде щели круглой и венозной связки на висцеральной поверхности печени.
Правая печеночная вена дренирует всю правую кавальную долю. Дорсальная часть вены расположена в правой портальной щели, то есть на границе правой латеральной и правой парамедианной портальной доли пече- ни. В правую верхнюю печеночную вену на всем протяжении впадает множество ветвей, дренирующих кровь из VII, VI, латеральной части VIII и правой половины V сегментов. Указанные сегменты и их части составляют правую кавальную долю печени. Из правой полупечени могут впадать самостоятельно в НПВ другие, более мелкие печеночные вены: правая, средняя, правая нижняя и др.
Средняя (срединная, сагиттальная) печеночная вена дренирует среднюю кавальную долю печени и расположена в проекции срединной портальной фиссуры. Средняя печеночная вена собирает кровь от всего IV сегмента, левой половины V и прилежащей части VII сегмента печени.
Указанные отделы обеих парамедианных портальных долей печени составляют среднюю кавальную долю печени. Редко, IV сегмент может дренироваться самостоятельно одной веной, впадающей в среднюю печеноч- ную вену, левую печеночную вену или в НПВ (в угол между средней и левой печеночной венами). Очень редко встречается еще одна вена, идущая спереди назад по левой кавальной, – фиссуральная. Последняя может впадать в левую печеночную вену, в среднюю печеночную вену, или в угол слияния этих двух вен. В фиссуральную вену впадают вены от IV сегмента и медиальных, правых, отделов III и II сегментов печени. Левая печеночная вена в типичных случаях дренирует II и III сегменты печени, то есть левую кавальную долю печени. Вены дорсальной доли (I сегмент) печени – в количестве от 1 до 6 – чаще всего впадают непосредственно в НПВ, реже – в среднюю печеночную вену или левую печеночную вену (Couinaud С., 1957; Шапкин В.С., 1967).
325
Метастазирование
Распространение ПРП происходит в результате непосредственного прорастания опухолью окружающих органов и тканей и путем метастазирования.
Основной путь метастазирования – гематогенный, чаще в печень, легкие, диафрагму; реже – в кости, надпочечники, почки, другие органы.
Лимфогенный путь метастазирования – в лимфоузлы ворот печени, гепатодуоденальной связки, панкреатодуоденальные, парааортальные л/узлы.
Имплантационный путь метастазирования – по париетальной и висцеральной брюшине.
Внутриорганные метастазы отмечаются у 64% больных гепатоцеллюлярным раком. При холангиоцеллюлярном раке преимущественно метастазы в регионарные лимфоузлы.
Гистологическая классификация
Гистологическая классификация опухолей печени была разработана экспертами ВОЗ в 1983 году. Согласно этой классификации выделяют следующие гистологические формы злокачественных опухолей печени эпителиального генеза:
1.Гепатоцеллюлярный рак (печеночноклеточный рак).
2.Холангиокарцинома (рак внутрипеченочных желчных протоков).
3.Цистаденокарцинома желчных протоков.
4.Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак.
5.Гепатобластома.
6.Недифференцированный рак
Стадирование и классификации ПРП Международная классификация TNM (6-е издание, 2002г.)
Т – первичная опухоль
Òõ – недостаточно данных для оценки опухоли; Т0 – первичная опухоль не определяется; Т1 – солитарная опухоль без инвазии в сосуды;
Ò2 – солитарная опухоль с инвазией в сосуды или множественные опухоли, ни одна из которых не превышает 5см;
Ò3 – множественные опухоли размером более 5см в наибольшем измерении или поражение основной ветви воротной или печеночной вены (вен); Т4 – опухоль (опухоли), которая непосредственно распространяется на соседние органы, кроме желчного пузыря, или опухоль (опухоли) с перфо-
рацией висцеральной брюшины.
326
N – регионарные лимфатические узлы
Регионарными лимфатическими узлами являются узлы ворот печени (в т.ч. размещенные в гепатодуоденальной связке).
Nõ – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;
N0 – нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов; N1 – наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;
M – отдаленные метастазы
Mõ – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов; M0 – отдаленные метастазы не определяются;
M1 – присутствуют отдаленные метастазы.
Патоморфологическая классификация pTNM
Категории pT, pN, pM соответствуют категориям T, N, M;
pN0 – материал для гистологического исследования после регионарной лимфаденэктомии должен включать не менее 3 лимфатических узлов.
G – гистопатологическая дифференцировка
Gõ – степень дифференцировки не может быть установлена G1 – высокая степень дифференцировки
G2 – средняя степень дифференцировки
G3 – низкая степень дифференцировки
G4 – недифференцированные опухоли
Группировка по стадиям
Клинические проявления ПРП
Клинические проявления ПРП многообразны и неспецифичны. Симптоматика зависит от выраженности заболевания печени, на фоне которого развился ПРП, распространенности опухоли, наличия осложнений. Распознать опухоль на ранних стадиях удается не всегда, так как она часто разви-
327
вается на фоне цирроза печени и симптомы опухоли принимаются за прогрессирование цирроза. Чаще всего опухоль проявляет себя общими симптомами: нарастающая слабость, ухудшение аппетита, боль, похудание, изменение вкусовых ощущений, пальпируемое объемное образование у 40% больных. Иногда над печенью выслушивается шум трения брюшины и сосудистый шум. В 40% случаев наблюдается геморрагический асцит. Позднее присоединяются тошнота, рвота, субфебрильная или умеренно высокая лихорадка. Чувство тяжести в области печени нарастает и приобретает характер постоянной тупой боли. Отмечается гепатомегалия, обтурация долевых пе- ченочных протоков у 50% больных. Спленомегалия обусловлена или циррозом печени и развитием печеночной портальной гипертензией, или нарушением портального кровообращения, вызванным сдавлением опухолью ветвей воротной вены, отмечается у 10 – 39% больных ПРП. Желтуха при ПРП всегда носит холестатический характер и либо свидетельствует о прогрессировании цирроза либо обусловлена опухолевым стенозом крупных желчных протоков в воротах печени.
Частым симптомом является повышение температуры тела, потеря массы тела. Лихорадка у 13-38% больных ПРП, как правило, резистентна к антибиотикам и носит различный характер: от длительной и постоянной на уровне небольших колебаний в диапазоне субфебрильных цифр до перемежающейся с суточными колебаниями 10С и выше (febris remittens). Происхождение ее до конца не ясно.
Óчасти больных прогрессирование заболевания сопровождается анемией, анорексией и астенизацией. Асцит отмечается у 19 -40% больных и свидетельствует о нарушении портального кровообращения (сдавление, тромбоз воротной вены), постсинусоидальном блоке лимфо – и кровообращения в печени при прогрессировании цирроза, опухолевой диссеминации по брюшине. Угнетение белковосинтетической функции печени усугубляет отечно – асцитический синдром.
Óнебольшой части больных развиваются паранеопластические синдромы: гипокликемия (чаще уже в терминальной стадии), кожный зуд без желтухи, гинекомастия, гиперпаратиреоз, гиперкортицизм, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, эритроцитоз, гиперкальциемия и остеопороз. Гипогликемический синдром связан с нарушением инактивации инсулина в клетках печени, усиленным гликогенозом в опухолевых клетках, секрецией опухолью веществ, стимулирующих бета – клетки поджелудочной железы. В сыворотке обычно повышается активность ЩФ и уровня АФП.
При циррозе печени развивается диффузная форма первичного рака пече- ни. При этом опухоль не пальпируется, печень не увеличена. Тяжесть со-
328