Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции

Прогноз при опухолях Фатерова соска лучше, чем при локализации в других отделах желчных протоков.

Основные прогностические факторы – инвазия поджелудочной железы и метастазы в лимфоузлы. В отсутствие этих неблагоприятных факторов пятилетняя выживаемость превышает 50%. Риск лимфогенных метастазов резко возрастает при опухолях более 2,5 см.

Диагностика рака большого дуоденального соска

Лабораторная диагностика

•Определение уровня билирубина

•Определение уровня щелочной фосфатазы

•Определение уровня амилазы

•Определение показателей трансаминаз

•Определение уровня холестерина в плазме крови

•Определение отсутствия панкреатических ферментов при дуоденальном зондировании

•Определение показателей опухолевых маркеров - СА - 19,9 и раковоэмбрионального антигена (РЭА)

•Исследование опухолевых муцинов (сиалогликопротеиды, сульфати-

рованные гликопротеиды)

Инструментальная диагностика

•Релаксационная зондовая дуоденография (информативна в 50% случаев)

•Фиброгастродуоденоскопия с биопсией (информативна в 85% случаев)

•Ультрасонография билиарного тракта, гепатодуоденальной зоны

•КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства

•Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография

•Лапароскопия

•Рентгенография легких

Дифференциальная диагностика проводится с аденомой дуоденального соска, папиллитом тубулярным стенозом холедоха, «вколоченным» конкрементом, дуоденальной язвой.

399

Лечение рака большого дуоденального соска

Хирургическое лечение

Единственная возможность излечения – это операция.

При ² стадии заболевания это трансдуоденальная папиллэктомия. Операция заключается в мобилизации 12-ПК приемом Кохера, дуоденотомии, электроиссечении фатерова соска, раздельном вшивании устьев общего жел- чного и желчных протоков в слизистую оболочку задней стенки 12-ПК, ушивания задней и передней стенок 12-ПК. Лимфатические узлы не удаляют. Направление желчеоттока не изменяется.

При выявлении опухолевых клеток при экспресс-гистологическом исследовании лимфатических узлов или по краю резекции необходимо проведение операции в объеме пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекции или дуоденэктомии (при ²Iа, IIв, ²²² стадии рака БДС).

Резектабельность при раке БДС - 76-96%, 5-летняя выживаемость – 1661%. Достоверно влияющими на прогноз факторами при выполнении ПДР являются:

•Степень дифференцировки опухоли (при высоко- и умереннодифференцированной опухоли 5-летняя выживаемость – 46%, медиана продолжительности жизни – 24 мес; при низкодифференцированном раке БДС 5- летней выживаемости нет, медиана продолжительности жизни – 21 месяц).

•Инвазия опухоли в ПЖ (без инвазии 5-летняя выживаемость – 25%, медиана продолжительности жизни – 20 месяцев).

•Радикализм выполненной операции (при микроскопически радикальной операции 5-летняя выживаемость – 37%, медиана продолжительности жизни – 25 мес.; при метастазах в печени, независимо от ретроперитонеальной инвазии, 2-летней выживаемости нет, медиана продолжительности жизни – 12 мес.; при метастазах в регионарных лимфоузлах 5-летняя выживаемость – 12%, медиана продолжительности жизни – 16 мес.; без метастазов в регионарных лимфоузлах 5-летняя выживаемость – свыше 40%, медиана продолжительности жизни – не менее 24 мес.).

Больные раком БДС, скончавшиеся в отдаленные сроки после стандартной ГПДР, почти все (96,7%), умирают от причин, связанных с прогрессированием заболевания.

Расширенная ГПДР при раке БДС не улучшает показатели отдаленной выживаемости по сравнению со стандартной ГПДР, является более тяжело переносимой операцией, главным образом, из-за продолжительной диареи, обусловленной денервацией кишечника. Подавляющее большинство больных раком БДС, перенесших расширенную ГПДР, умирают в разные сроки

400

после операции от осложнений, связанных с прогрессированием заболевания. Локорегионарный рецидив развивается у 2/3 прооперированных, метастазы в печени – у каждого третьего больного.

Хирургическое симптоматическое лечение рака БДС включает в себя наложение обходных декомпрессивных билиодегистивных анастомозов - холецистоеюноанастомоза или холедохоеюноанастомоза (при нерезектабельных опухолях и при IV стадии рака БДС).

Комбинированное лечение.

Предусматривает комбинацию хирургического и лучевого лечения. Лу- чевая терапия проводится по следующей схеме: облучают ложе опухоли разовой облучающей дозой 1,8-2 Гр до суммарной облучающей дозы 60 Гр в два этапа по 30 Гр в режиме дробного фракционирования с интервалом в 3 недели.

Наиболее стойкий лечебный эффект наблюдается при сочетании луче- вой терапии и химиотерапии.

Химиотерапия. Проводится после хирургического вмешательства в адьювантном режиме при отсутствии желтухи и лабораторных данных, указывающих на нарушение функции гепатобиллиарной системы. Химиотерапия проводится преимущественно 5-фторурацилом с лейковорином; доксорубицином.

Используют преимущественно следующие схемы химиотерапии:

1.5-фторурацил 500 ìã/ì2 в/в 1 раз в неделю на протяжении 8-10 недель или 500 мг/м2 через сутки до суммарной дозы 5-6 г.

2.доксорубицин 50 мг/м2 â/â â 1-é è 29-é äíè

3.5-фторурацил 375 ìã/ì2 в/в капельно; эпирубицин 50 мг/м2; цисплатин 60 мг/м2 один раз на 3 недели на фоне облучения СОД 63 Гр в течение 6 недель.

4.5-фторурацил 1000 ìã/ì2 96-часовая в/в инфузия на 2-5 день и 29-32 день; митомицин С 10 мг/м2 íà 2-é è 29-é äåíü.

Прогноз

В зависимости от наличия метастазов в лимфоузлы, ивазии поджелудочной железы и степени дифференцировки опухоли 5-летня выживаемость колеблется от 5 до 55%. При опухолях I стадии (Т1) выживаемость составляет 80%. В среднем 5-летняя выживаемость при раке БДС составляет 28-37%.

401

ГЛАВА XVI

РАК ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ

Профессор Антипова С.В., доцент Калинин Е.В.

Эпидемиология и факторы риска

Рак внепеченочных желчных протоков (ВЖП) составляет 2,8 – 4,6% всех злокачественных опухолей, соотношение заболевших мужчин и женщин – 1,7:2,1. Смертность от злокачественных опухолей достигает 3%, на долю рака внепеченочных желчных протоков среди злокачественных опухолей гепатобилипанкреатодуоденальной зоны приходится 15%. Среди заболевших раком ВЖП доля больных раком проксимального отдела ВЖП (общий печеночный проток, правый и левый печеночные протоки) – 56%, относительное количество больных раком общего желчного протока несколько меньше – 44%. В пузырном протоке рак практически не встречается.

Другие первичные злокачественные опухоли внепеченочных желчных протоков неэпителиального происхождения – эмбриональная рабдомиосаркома, меланома, лимфома встречаются редко.

Факторы риска: холедохолитиаз; аномалии развития внепеченочных желчных протоков, в частности – аномально высокое соединение общего желчного и главного панкреатического протоков, врожденная кистозная дилатация желчный путей, болезнь Кароли (множественные кисты желч- ных путей, первичный склерозирующий холангит, бактериальная инфекция (тифо-паратифозная инфекция) и паразитарная инвазия (описторхоз, клонорхоз), неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, муковисцидоз, фиброз печени, поликистоз печени, состояния, ведущие к застою и инфицированию желчи, использование торотраста.

Молекулярно-генетические и биологические особенности рака ВЖП

О молекулярно-генетических изменениях, играющих роль при раке ВЖП, известно очень мало. Мутации гена р53 обнаружены приблизительно у 30% больных. У большинства больных отмечается повышенная экспрессия онкогена mdm-2. У половины больных раком желчных протоков обнаружены мутации гена-супрессора р16 и утрата гетерозиготности для гена-супрессо- ра АРС. У половины больных раком дистального отдела ВЖП и несколько реже при раке проксимального отдела ВЖП отмечена мутация Smad-4.

Мутации онкогена k-ras обнаруживаются более чем у 20% больных раком желчных протоков без прямой корреляции со стадией заболевания. Ни в одном случае доброкачественных изменений в желчных протоках мута-

402

ции k-ras не обнаружены. Мутации протоонкогенов c-myc и c-erbB-2 имеют место у 94% и 76% больных раком желчных протоков соответственно.

При раке ВЖП диплоидность в опухолевых клетках характерна для 48% больных, анеуплодия – для 52%. Анеуплодия ассоциируется с периневральной инвазией опухоли. Продолжительность жизни больных раком ВЖП выше при диплоидном наборе хромосом, при анеуплодии выживаемость ниже.

Высокая экспрессия факторов клеточной адгезии Е-катгерина, альфакатенина в опухолевых клетках ассоциируется с высокодифференцированной опухолью и лучшим прогнозом. Наиболее часто отмечается в клетках макроскопической формы рака ВЖП.

Патологическая анатомия и особенности клинического течения рака ВЖП

Гистологические формы рака ВЖП.

Рак ВЖП представлен в 95% случаев аденокарциномой различной степени дифференцировки. Микроскопия обычно показывает, что опухолевые клетки распространяются на 1-4 см дальше видимого края опухоли; характерно множество участков рака in situ. Значительно реже встречается недифференцированный рак. Плоскоклеточный рак встречается крайне редко.

Другие, кроме рака, злокачественные опухоли ВЖП представляют большую редкость, это эмбриональная рабдомиосаркома ВЖП, меланома и первичная лимфома ВЖП.

Эмбриональнаярабдомиосаркомавнепеченочныхжелчныхпротоков.

Редчайшая неэпителиальная опухоль, встречающаяся у детей в возрасте от 1 года до 11 лет. В литературе опухоль описывается в виде образования, напоминающего гроздь винограда. Основным проявлением опухоли является механическая желтуха.

Меланома ВЖП.

Диагноз и гистогенез опухоли вызывают сомнения. Гистологическая структура опухоли неоднородна. В одних участках имеются крупные светлые клетки, напоминающие клетки рака, в других – очаги невусоподобных клеток. Клетки опухоли с выраженными признаками атипии, часты митозы. Строма опухоли содержит кровеносные сосуды и имеет выраженную лимфогистиоцитарную инфильтрацию. Макроскопически описывается рыхлая опухоль желто-коричневого цвета, напоминающая гематому. В клини- ческом течении превалирует синдром механической желтухи.

Первичная лимфома ВЖП.

Единичные наблюдения не позволяют сколько-нибудь убедительно охарактеризовать клинико-анатомические особенности опухоли.

403

Источником развития рака ВЖП является покровный эпителий или слизистые железы. Опухоль в 90% случаев имеет интрадуктальный характер роста.

Макроскопически рак ВЖП представлен 3 формами:

1)узловая;

2)папиллярная;

3)диффузно - инфильтрирующая.

Узловая форма – наиболее частая. Имеет вид плотного узла серо-белого цвета. Встречается в 50% случаев.

Диффузно-инфильтрирующая макроскопическая форма рака ВЖП по частоте занимает второе место – 43,8%. Представлена инфильтрацией протоков без четких границ и видимой инвазии слизистой. Диагностически наиболее сложна, поскольку напоминает протоки, например, при первич- ном склерозирующем холангите. Имеет клинически продолжительный преджелтушный период.

Папиллярная форма рака – самая редкая, встречается у 6,2% больных раком ВЖП. Представлена в виде полиповидных образований, выступающих в просвет желчных протоков.

Важное прогностическое значение имеют макроскопическая форма и локализация рака ВЖП. Узловая и папиллярная формы рака обусловливают лучший прогноз, чем диффузно-инфильтрирующая. Отчасти это связано с достаточно четко определенными границами опухоли, что при хирургическом удалении образования, как правило, позволяет выполнить резекцию протоков в их непораженной части. Кроме того, при папиллярной макроскопической форме рака механическая желтуха может носить перемежающийся характер, что связано с распадом и изъязвлением опухоли. При диф- фузно-инфильтрирующей форме рака вероятность радикальной операции ничтожна.

По локализации опухоли ВЖП делятся на две группы - опухоли проксимального отдела и опухоли дистального отдела. Это деление основано на существенных патолого-анатомических и клинических различиях между этими локализациями.

Выделение проксимального отдела ВЖП (правый и левый печеночные протоки, место их слияния, общий печеночный проток) и дистального отдела ВЖП (общий желчный проток) условно, поскольку носит не анатоми- ческий, а клинический характер. Ведь в ряде случаев пузырный проток сливается с общим печеночным протоком дистально, вблизи от большого дуоденального соска. Холедох в этих случаях имеет протяженность всего 1,5-

404

3 см. Опухоли, расположенные в дистальной части общего печеночного протока, будут иметь клинико-патологические характеристики опухолей дистального отдела ВЖП.

Для рака, локализующегося в проксимальном отделе ВЖП характерны следующие признаки:

-во-первых, при узловой и папиллярной формах рака образование даже небольшого размера проявляется механической желтухой;

-во-вторых, относительно длительное время опухоль не метастазирует;

-в-третьих, инвазия в проксимальном направлении включает устья сегментарных желчных протоков обеих долей, основного ствола и ветвей воротной вены, паренхимы печени.

Опухоли в области бифуркации общего печеночного протока, впервые описаны Klatskin G. в 1975 году, обычно небольшие и бывают незаметны при ревизии брюшной полости. Важнейшими характеристиками опухоли Клатскина являются точная локализация и местная распространенность процесса, в связи с чем H.Bismuth (1985) выделил 4 типа таких опухолей:

I тип – опухоль локализуется в общем печеночном протоке и не распространяется на место слияния долевых печеночных протоков;

II тип – опухоль локализуется в общем печеночном протоке и распространяется на место слияния долевых протоков без инвазии протоков до уровня впадения ближайших внутридолевых протоков;

IIIA тип – опухоль распространяется по правому долевому протоку до слияния внутридолевых желчных протоков (правого латерального и правого парамедианного);

IIIB – опухоль распространяется по левому долевому протоку до впадения внутридолевых желчных протоков (чаще – протока 4-го сегмента печени); IV – опухоль распространяется одновременно вправо и влево до слия-

ния внутридолевых желчных протоков.

Указанная классификация H.Bismuth имеет важное клиническое значе- ние, поскольку позволяет с высокой вероятностью прогнозировать возможность хирургического лечения и объем операции.

Для рака, локализующегося в дистальном отделе ВЖП (общий желчный проток) характерны ранняя местная инвазия окружающих проток органов и структур (соединительная ткань, периневральная инвазия, крупные сосуды, поджелудочная железа) и раннее лимфогенное метастазирование.

Основной путь лимфогенного метастазирования при этой локализации рака: регионарные лимфоузлы вокруг общего желчного протока, по верхнему краю головки поджелудочной железы (по ходу общей печеночной арте-

405

рии), лимфоузлы задней панкреатодуоденальной группы. Далее поражаются юкстарегионарные лимфоузлы – чревные, мезентериальные и парааортальные. По данным ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, частота метастазов

âрегионарные лимфоузлы в момент операции составляет 80-100%, в юкстарегионарные – 50%, внеорганная ретроперитонеальная инвазия и инвазия в ПЖ наблюдаются у 100% больных.

Основные мишени гематогенного метастазирования: печень, брюшина, отдаленные группы лимфоузлов (лимфоузлы средостения, шеи, надклю- чичных областей), легкие, яичники, почки, надпочечники.

Клинические проявления рака ВЖП: желтуха – 80-90%; холангит – 32%; гепатомегалия – 56,7%; интоксикация – 65%; локальная боль – 60%; тяжесть

âправом подреберье – 65%; ахоличный кал – 28-78%.

Ведущим, в ряде случаев – первым, симптомокомплексом заболевания является механическая желтуха, которая развивается при нарушении поступления желчи в 12ПК. Сопровождается синдромом эндотоксемии, пе- ченочно – почечной недостаточностью, угнетением свертывающей системы крови, снижением иммунобиологического статуса больного, нарушением пищеварения и обмена веществ, инфекционным воспалением желчных протоков.

Клинико-лабораторная картина синдрома механической желтухи известна: кожные покровы, слизистые оболочки, склеры глаз окрашены в тем- но-желтый цвет, темная моча (цвет «пива»), светлый кал. На коже видны следы расчесов – частота и интенсивность кожного зуда максимальны именно при холестазе опухолевого происхождения. Больные жалуются на постоянные, тупые, как правило, неинтенсивные боли в эпигастрии, отмечается гепатомегалия, менее, чем у половины больных раком ВЖП, осложненным механической желтухой, пальпируется увеличенный желчный пузырь (симптом Курвуазье). В моче появляется билирубин, перестает определяться уробилиноген. В биохимическом анализе крови – повышенная концентрация билирубина, преимущественно за счет коньюгированной фракции (прямой билирубин), повышена активность ЩФ (за счет печеночной фракции) и гам- ма-ГТ, увеличивается концентрация желчных кислот и общего холестерина.

Синдром механической желтухи, обусловленный опухолями ВЖП, чаще всего не является начальным проявлением болезни, но его появление сразу становится ведущим звеном патогенеза, который неумолимо приведет больного к смерти в течение 3-4 ближайших месяцев. Смерть наступает от

406

прогрессирующей печеночно-почечной недостаточности и холемических кровотечений. Больные, как правило, не успевают дожить до развития билиарного цирроза печени.

Определение стадии рака ВЖП и прогноз

Международная ТNМ – классификация (6 редакция, 2002г.)

Т – первичная опухоль

Òõ – недостаточно данных для оценки опухоли; Т0 – первичная опухоль не определяется; Т1 – опухоль ограничена желчным протоком;

Ò2 – опухоль распространяется за границы желчного протока; Т3 – опухоль прорастает в печень, желчный пузырь, поджелудочную

железу и/или в одну ветвь воротной вены (правой или левой) или печеноч- ной артерии (правой или левой);

Ò4 – опухоль прорастает не менее одной из таких структур: основную ветвь воротной вены или правое и левое разветвление, общую печеночную артерию или в другие соседние структуры, такие, как ободочная кишка, желудок, двенадцатиперстная кишка или брюшная стенка.

N – регионарные лимфоузлы:

Регионарными лимфатическими узлами являются узлы пузырного протока, общего желчного протока, ворот печени, перипанкреатические (только вокруг головки), перидуоденальные, перипортальные, брюшные и верхние брыжеечные.

Nõ – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;

N0 – нет признаков поражения регионарных лимфатических узлы; N1 – наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;

М – отдаленные метастазы

Ìõ – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов; M0 – нет данных за наличие отдаленных метастазов;

M1 – наличие отдаленных метастазов.

Патоморфологическая классификация рТNМ

Категории pT, pN, pM соответствуют категориям T, N, M;

pN0 – материал для гистологического исследования после регионарной лимфаденэктомии должен включать не менее 3 лимфатических узлов.

407

1. Эпителиальные опухоли: доброкачественные – сосочковые аденомы;

злокачественные – аденокарциномы, плоскоклеточный рак, железистый рак, недифференцированный рак.

2.Неэпителиальные опухоли: зернистоклеточная опухоль – миобластома; эмбриональная рабдомиосаркома – ботриодная саркома.

3.Смешанные опухоли – карциносаркомы.

4.Неклассифицируемые опухоли.

5.Гемопоэтические и лимфоидные опухоли.

6.Метастатические опухоли.

Диагностика злокачественных опухолей ВЖП

Почти у всех больных раком ВЖП поводом для обследования является механическая желтуха. Данные клинического осмотра и биохимического анализа крови позволяют диагностировать холестатическую желтуху. В ряде случаев возможно определить опухолевую природу и приблизительный уровень опухолевого стеноза ВЖП.

У 90% больных возникает желтуха, в 50% случаев бывают боль в животе, похудание, лихорадка, недомогание или гепатомегалия. При опухолях проксимальной части билиарного дерева эти симптомы длятся вдвое дольше, чем при опухолях дистальной части. Асцит, телеангиоэктазии и спленомегалия встречаются менее чем в 3% случаев.

1. Лабораторная диагностика.

Характерно повышение уровня билирубина (у 60% больных), активности щелочной фосфатазы (у 80% больных более чем в 2 раза), протромбинового времени и активности аминотрансфераз (у 25% больных).

Опухолевые маркеры

Среди многочисленных иммунохимических маркеров при раке ВЖП практическое значение имеет только СА 19-9. Величины СА 19-9 коррелируют с распространением опухоли. Отмечена зависимость от степени диф-

408