Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции
.pdfВозраств настоящее время рассматривается как один из важных факторов риска развития РОК. Установлено, что после 40 – 45 лет у практически здорового населения возрастает количество аденом и новообразований толстой кишки. У лиц старше 40 лет аденомы развиваются в 5–10%, в дальнейшем с возрастом частота их увеличивается и к 50–59 годам достигает 34% – 35%.
После 50 лет риск развития колоректального рака практически удваивается каждые последующие десять лет. Поэтому в настоящее время практи- чески все программы скрининга колоректального рака ориентированы на обязательное обследование населения старше 50 лет, даже при отсутствии клинических проявлений дисфункции кишечника.
Особенности питания являются причиной трети всех опухолей человека и рассматриваются как один из основных факторов риска развития и, в то же время, возможной профилактики рака толстой кишки.
Повышают риск развития РОК:
•Избыточное употребление животных жиров и жареного красного мяса;
•Избыточное питание и вес, превышающий норму на 30 кг/м;
•Употребление алкоголя (в том числе пива) ежедневно более 50 – 60 мл.;
•Преимущественно белково – углеводная пища с недостаточным содержанием клетчатки.
Понижают риск развития РОК:
•Употребление пищи с повышенным содержанием растительной клетчатки;
•Витамин D;
•Кальций;
•Прием ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов.
Курение достоверно не влияет на частоту возникновения опухолей толстой кишки, однако в нескольких исследованияз была подтверждена связь между курением и возникновением аденоматозных полипов толстой кишки.
Профессиональные факторы, повышающие риск РОК
Риск возникновения колоректального рака повышен у работников пищевой, кожевенной, нефте- и угледобывающей промышленности, лиц занимающихся разделкой и приготовлением мяса, птицы и рыбы.
Генетические факторы риска возникновения РОК
На примере рака толстой кишки показано, что прогрессирующее накопление повреждений в онкогенах и генах супрессорах приводит к малигнизации клетки, для превращения нормальной клетки в опухолевую необходимы повреждения не менее 4 – 5 генов.
249
Установлено, что 15 – 20% больных колоректальным раком имеют близких родственников с такой-же патологией. Наследственный рак толстой кишки включает следующие формы: наследственный неполипозный колоректальный рак (ННКРР) и наследственный рак толстой кишки на фоне семейного аденоматозного полипоза. Кроме того существуют другие наследственные предраковые заболевания ободочной кишки, которые имеют полигенное аутосомно – доминантное наследование.
Наследственный неполипозный колоректальный рак («синдром Лин- ча»), составляет от 5% до 10% всех случаев колоректального рака. Приняты следующие критерии этой формы рака (так называемые «амстердамские критерии»,1991):
–наличие в семье не менее трех близких родственников имеющих подтвержденный морфологически диагноз рака толстой кишки;
–последовательное поражение раком двух поколений родственников;
–хотя бы один случай выявления заболевания в возрасте моложе 50 лет. ННКРР наследуется по аутосомно – доминантному типу, отличается
ранним возникновением опухоли (в возрасте 40 – 44 года) и множественным поражением преимущественно правой половины толстой кишки. При- чиной развития этой формы рака является мутация одного из генов: hMSH2 хромосомы 2p16, hMlH1 хромосомы 3p21, hPMS1 и hPMS1 хромосом 2q31 и 7q11, участвующих в поддержании точности структуры ДНК в процессе ее репликации.
При этом синдроме может наблюдаться повышенный риск развития и других злокачественных опухолей: рака эндометрия, молочной железы, яичников, желудка, тонкой кишки, переходно-клеточные опухоли почек почек и т.д.
Наследственный колоректальный рак на фоне семейного аденоматоза толстой кишки. Семейный аденоматоз (СА) возникает на фоне мутаций в АРС гене, которые в 95% случаев приводят к развитию рака, как правило в возрасте до 40 лет. При этом в 60% случаев возникает рак толстой кишки, а в остальных – рак тела матки, молочной железы, желудка. Синдром встречается в 1 случае на 8000 новорожденных, поражает до половины членов данной семьи и характеризуется развитием множественных аденом в толстой кишке. Нередко на фоне аденом развивается первично – множественный рак толстой кишки.
Диффузный семейный полипоз (аденоматоз) – один из наиболее важных и частых факторов развития рака ободочной кишки. Заболевание передается по аутосомно-доминантному признаку и может поражать нескольких членов семьи. Полипы чаще всего возникают и начинают клинически
250
проявляться после 10 – 12 летнего возраста и могут поражать не только ободочную кишку, но другие отделы желудочно-кишечного тракта. Количество полипов в ободочной кишке при диффузном полипозе может колебаться от нескольких десятков до нескольких сотен.
Диффузный семейный полипоз толстой кишки рассматривается как облигатный предрак, который, если его не лечить, практически всегда приводит к малигнизации. Согласно модели Фогельштейна – для возникновения злокачественной опухоли толстой кишки необходимы 7 – 10 мутаций в 3 – 4 наиболее важных генах: APC (5q), DCC/DPS/JV18(18q), p53 (17p), и онкогене K-ras (12p). Высказываются обоснованные предположения о стадийности развития аденом с последующим их превращением в рак, на основе общей генетической предрасположенности. Озлокачествление полипов при диффузном полипозе чаще происходит в возрасте от 20 до 40 лет, т.е. намного раньше, чем развитие первичного рака толстой кишки обусловленного иными причинами. Лечение диффузного полипоза может быть только хирургическим. Необходимо удаление всех пораженных полипами участков толстой кишки с последующим постоянным наблюдением за оставшимися ее отделами. Родственники по прямой линии больных диффузным семейным полипозом также подлежат динамическому наблюдению с обязательным применением фиброколоноскопии.
Среди больных диффузным полипозом (аденоматозом) встречаются несколько синдромов, сочетающихся с другой патологией.
Синдром Гарднера–Тернера – включает классическую триаду: наличие аденоматоза прямой кишки в сочетании с доброкачественными опухолями костей, мягких тканей и кожи.
Синдром Пейтца–Егерса характеризуется полипозом всего желудоч- но-кишечного тракта с пигментацией губ и щек. Полипы при данном синдроме представляют собой истинные гамартомы.
Болезнь Тюрка проявляется сочетанием полипоза толстой кишки и опухолей центральной нервной системы и передается по аутосомно-рецес- сивному признаку.
Риск развития колоректального рака при вышеуказанных синдромах ниже, чем при диффузном семейном полипозе, но в несколько раз выше, чем в общей популяции. Поэтому такие больные подлежат диспансеризации и ежегодному обследованию с проведением им обязательной регулярной колоноскопии.
Вторичная профилактика генетически детерминированного рака толстой кишки заключается, прежде всего, в диспансеризации лиц с высоким
251
риском возникновения опухоли. Для активного выявления пациентов с указанными синдромами при обследовании больных необходимо обращать внимание на наличие опухолей кожи и мягких тканей (фибром, липом, лейомиом, нейро-фибром), остеом, пигментации кожи лица и губ, изменений формы пальцев в виде «барабанных палочек». Перечисленные признаки могут свидетельствовать о наличии одного из упомянутых синдромов сопровождающихся полипозом толстой кишки и являются основанием для углубленного обследования подобных пациентов. По современным представлениям лица, имеющие высокий риск развития наследственного рака толстой кишки, должны подвергаться генетическому тестированию на выявление мутаций в генах hMSH2 и hMLH1. При выявлении мутаций у больных, тестированию подвергаются родственники, с последующим формированием групп риска и проведению тщательного скрининга с 20-35-летнего возраста.
Заболевания предшествующие развитию рака ободочной кишки
Наличие аденом ободочной кишки является одним из самых существенных факторов риска развития рака. Аденомы (полипы) являются весьма распространенной патологией слизистой оболочки кишечника. Несмотря на то, что в эксперименте доказана возможность развития рака толстой кишки на фоне неизмененной слизистой оболочки [Пожарисский К.М., 1978], большинство отечественных и зарубежных авторов полагают, что рак ободоч- ной кишки преимущественно развивается из аденом. Поэтому, необходимость хирургического удаления аденоматозных полипов ободочной кишки
ñцелью профилактики рака, в настоящее время не вызывает сомнений, а выявление подобных пациентов позволяет относить их в группу повышенного риска развития рака толстой кишки.
Одиночные полипы обычно протекают без каких – либо симптомов и выявляются чаще всего случайно при обследовании толстой кишки в связи
ñдисфункцией кишечника. Наблюдения показывают, что при жизни, в связи с отсутствием жалоб, полипы этой локализации не обнаруживаются у 30% пациентов. Отмечено, что с увеличением возраста увеличивается количество полипов, локализующихся в проксимальных отделах ободочной кишки. Причины развития аденом толстой кишки к настоящему времени окончательно не выяснены. Многие исследователи связывают это с повсеместным распространением так называемого «западного» рациона питания, включающего большое количество белка и животных жиров на фоне недостатка растительной клетчатки.
252
Считается, что существенным фактором в развитии рака толстой кишки является наличие в кале веществ, способных оказать повреждающее действие на слизистую оболочку кишки. Например, избыточное содержание животного жира повышает содержание желчных кислот, которые имеют структурное сходство с потенциально канцерогенными полициклическими углеводородами. Большинство исследователей считают, что полипы толстой кишки, особенно множественные, являются предраковым заболеванием. О возможности такого предположения говорят следующие факты:
•у пациентов с аденомами ободочной кишки достоверно выше риск развития рака этой локализации;
•аденомы и злокачественные опухоли часто локализуются в одних и тех же отделах толстой кишки;
•аденомы встречаются в более молодом возрасте чем рак толстой кишки, и это дает основания предполагать, что аденомы могут предшествовать развитию рака;
•в странах, где рак ободочной кишки встречается часто, отмечается, как правило, высокая частота аденом и наоборот.
Установлено, что степень глубины эпителиальной дисплазии в аденоме обычно соответствует ее размерам. В ряде случаев в толще адномы можно обнаружить небольшие фокусы рака, не распространяющиеся на окружающую слизистую оболочку кишки.
Наиболее частыми типами полипов толстой кишки являются:
•аденоматозные полипы или аденомы;
•ювенильные полипы;
•гиперпластические полипы.
Аденоматозные полипы наиболее склонны к малигнизации. По морфологическому строению различают следующие группы аденом: тубулярные, тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые аденомы (виллезные опухоли).
Частота озлокачествления аденом возрастает с увеличением доли ворсинчатого компонента: при тубулярных аденомах индекс малигнизации равен 4% – 5%, при тубулярно-ворсинчатых –22% – 24%, а при ворсинчатых – 40% – 42%.
Риск малигнизации аденомы достоверно возрастает в зависимости от ее размеров. Переход тубулярных аденом в тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые является, по видимому, этапным процессом и происходит постепенно в течение 3 – 5 лет. Для малигнизации необходим такой же промежуток времени. Таким образом, трансформация тубулярной аденомы в рак может продолжаться от 10 до 15 лет.
253
Ювенильные полипы, в отличие от аденоматозных, не имеют выраженной тенденции к озлокачествлению, для них характерно превалирование процессов секреции слизи и значительно менее выраженная склонность к пролиферации.
Гиперпластические полипы чаще имеют небольшие размеры (менее 0,5 см) и не всеми рассматриваются как предраковое заболевание. Однако гистологически в гиперпластических полипах ободочной кишки в 60–70 % случаев выявляются элементы тубулярных аденом, что дает основания рассматривать их как маркеры аденоматозных полипов, расположенных проксимальнее и рекомендовать тактику их активного удаления. По данным ряда авторов (Achkar E., Carey W., 1988) подобные случаи встречаются у 30% больных, страдающих гиперпластическими полипами, и это следует учитывать в клинической практике при выявлении и лечении аденом ободочной кишки.
Злокачественные опухоли ободочной кишки у больных страдающих язвенным колитом отмечаются в 8–10 раз чаще, чем у пациентов с другими формами колита (за исключением болезни Крона) и в 20–30 раз чаще, чем в общей популяции. Поэтому больных язвенным колитом обязательно вклю- чают в группу лиц повышенного риска. Следует также подчеркнуть, что рак ободочной кишки на фоне язвенного колита развивается в более молодом возрасте, при этом риск развития опухоли возрастает параллельно длительности существования колита. Если в первые 10 лет малигнизация отме- чается в 1–6 % наблюдений, то при 20–30-летнем существовании язвенного колита ее частота возрастает до 10–35%. Определенное значение имеет также распространенность заболевания, при тотальных формах колита рак проксимальных отделов ободочной кишки отмечается в 17–19%.
Диагностика колоректального рака, возникшего на фоне язвенного колита, осложняется тем , что опухоль развивается под «маской» колита и не проявляется патогномоничными симптомами. Наиболее эффективным методом диагностики в подобных случаях являются регулярные ежегодные эндоскопические исследования с выполнением множественных биопсий слизистой оболочки толстой кишки. Такая тактика, по данным ряда авторов, позволяет выявлять у 30 % больных язвенным колитом ранние карциномы. Важным морфологическим маркером развития рака толстой кишки при язвенном колите является кишечная дисплазия, развивающаяся вокруг воспалительного очага и впоследствии приводящая к малигнизации.
Болезнь Крона ободочной кишки (гранулематозный колит) по современным представлениям также расценивается как фактор предрасполагающий к развитию РОК. Возникновение новообразований при болезни Крона наблюдается реже, чем при язвенном колите, но кишечная дисплазия
254
ñпоследующей малигнизацией при этой патологии встречаются в несколько десятков раз чаще, чем в популяции. Степень риска развития рака возрастает с увеличением продолжительности болезни Крона, при этом опухоли развиваются в более молодом возрасте, часто локализуются в проксимальных отделах ободочной кишки и носят множественный характер. Развитие малигнизации при болезни Крона обусловлено иммунодефицитом и хроническим воспалением слизистой толстой кишки.
Пациенты с болезнью Крона должны быть отнесены к группе риска и подлежат диспансеризации с ежегодным колоноскопическим исследованием
ñполибиопсией слизистой оболочки.
Ранее перенесенные опухоли толстой кишки, женских половых органов и молочной железы, а также наличие рака этих локализаций в семейном анамнезе по современным представлениям также считаются факторами риска возникновения рака ободочной кишки. Указанные факторы выявляются у 20 – 23% больных раком толстой кишки.
Большая частота развития колоректального рака среди лиц, имеющих опухоли репродуктивных органов, а также выявление в клетках слизистой толстой кишки эстрогенных и прогестиновых рецепторов дают некоторые основания рассматривать опухоли ободочной кишки как гормонально зависимые опухоли. Подтверждением этому может служить факт уменьшения частоты рака толстой кишки у женщин, регулярно применяющих гормональные контрацептивы. Это обстоятельство позволяет некоторым авторам высказывать предположение о возможном профилактическом назначении эстрогенов в постменопаузальным периоде женщинам для уменьшения риска развития рака толстой кишки.
Раннее выявление и скрининг рака ободочной кишки.
Для раннего выявления, или скрининга рака ободочной кишки в настоящее время чаще всего применяются гемокульт – тест и колоноскопия.
Гемокульт-тест основан на исследовании кала на скрытую кровь, метод дешев, доступен и прост. Основной предпосылкой теста является то, что и злокачественные и доброкачественные опухоли ободочной кишки вследствие изьязвления или (микро) травматизации их поверхности могут кровоточить. Среди формально здорового населения от 2 до 6% обследованных имеют положительный гемоккульт-тест, при их последующем обследовании рак ободочной кишки выявляется в 5–10%, а железистые аденомы – в 20–40% случаев.
Для того чтобы тест был достоверно положительным, суточная потеря крови должна составлять не менее 20 мл.
255
Недостатками гемокульт-теста являются:
–низкая специфичность (частота ложноотрицательных ответов при наличии рака может достигать 50%, а при аденомах – 70% наблюдений);
–â 50–75% случаев тест бывает ложноположительным;
–опухоли и полипы менее 1–2 см в диаметре трудно выявляются с помощью этого теста;
–опухоли, расположенные в левых отделах ободочной кишки, выявляются более легко, чем образования, расположенные в правой половине ободочной кишки;
–опухоли, кровоточащие не постоянно, могут давать ложноотрицательные результаты при проведении теста.
Поэтому для повышению информативности теста рекомендуется соблюдение следующих правил:
• проведение не менее 2 проб в течение трех дней;
• исключение из диеты говядины и овощей, обладающих высокой пероксидазной активностью (редис, хрен, цветная и обыкновенная капуста, томаты, огурцы, грибы, артишоки);
• исключение препаратов, содержащих железо;
• исключение высоких доз аскорбиновой кислоты (может быть ложноотрицательный результат).
К настоящему времени в США проведено более десяти контролируемых рандомизированных исследований, продемонстрировавших эффективность гемокульт –теста и его влияние на снижение уровней заболеваемости
èсмертности при раке толстой кишки.
Смертность от рака ободочной кишки при проведении ежегодного скрининга с использованием гемоккульттеста может быть снижена на 30%. В настоящее время Американское противораковое общество и Американская ассоциация врачей рекомендуют использовать этот тест у лиц старше 50 лет, не имеющих факторов риска развития рака толстой кишки, и у лиц старше 40 лет с наличием факторов риска.
Обследование лиц с положительным гемоккульт-тестом значительно повышает частоту выявления аденом и опухолей толстой кишки на ранних стадиях. Экономические преимущества этого метода скрининга иллюстрирует пример США: тотальная колоноскопия кишки стоит $1300, сигмо-идос- копия – $325, проведение гемоккульт-теста – всего лишь $15.
Сигмоидоскопия и колоноскопия. При использовании современных гибких сигмоидоскопов длиной 60 см удается выявить 55% аденом и карцином сигмовидной и прямой кишки. Чувствительность метода составляет 85%, что позволяет использовать сигмоидоскопию как метод скрининга. В сред-
256
нем, с помощью этого метода удается выявить одну карциному на 450 человек, подвергавшихся скринингу. При этом около 80% опухолей выявляются в ранних стадиях, что позволяет достичь 5-летней выживаемости около 90%. По данным американских авторов ежегодная колоноскопия позволяет снизить смертность от колоректального рака на 25 – 33%. Согласно рекомендациям Американской ассоциация врачей сигмоидоскопия должна проводиться каждые 3–5 лет, начиная с 50-летнего возраста у лиц, не предъявляющих жалоб на дисфункцию кишечника.
Колоноскопия и рентгенологическое исследование толстой кишки являются более предпочтительными и точными методами скрининга, чем гемоккульттест и сигмоидоскопия. Однако большая сложность и высокая стоимость существенно ограничивают возможность использования этих методик для массового скрининга. Поэтому многие специалисты рекомендуют ограничиться применением указанных методов в первую очередь среди лиц групп высокого риска развития рака и аденом ободочной кишки и в возрасте старше 50 лет.
Различные методы скрининга рекомендуется проводить с разной периодичностью в зависимости от степени риска. В соответствии с рекомендациями Американской академии семейных врачей среди лиц старше 50 лет и не имеющих факторов риска развития колоректального рака, считается достаточным проведение гемоккульт-теста 1 раз в год. Выполнение сигмоидоскопии гибким сигмоидоскопом в этой группе рекомендуется каждые 3–5 лет. рентгенологическое исследование толстой кишки с двойным контрастированием следует производить каждые 5–10 лет, либо каждые 10 лет выполнять колоноскопию.
Скрининг среди лиц групп риска следует начинать в более раннем возрасте, в зависимости от индивидуального риска развития рака, пациенты с высоким риском, например, при наследственном неполипозном колоректальном раке или семейном диффузном полипозе, должны подвергаться генетическому обследованию и проведению более интенсивного скрининга, начиная с 35 – 40-летнего возраста. Эндоскопические исследования подобным пациентам должны выполняться ежегодно.
Разработка альтернативных методов скрининга, основанных, например на создании различных вопросников или компьютерных программ для выявления «кишечных жалоб» пока не дала результатов, так как значимость других факторов риска, кроме упомянутых, пока не установлена.
Тем не менее, в настоящее время активно ведется поиск различных молекулярных и компьютерных технологий скрининга, которые могут стать альтернативой колоноскопиии и рентгенологического исследования толстой кишки. В качестве примеров можно привести компьютерно – томогра-
257
фическую и магнитно-резонансную колонографию, с помощью которых можно получить обьемное изображение ободочной кишки. Широкое применение этих методик для проведения скрининга сдерживается их высокой стоимостью, а в условиях Украины и практической недоступностью.
Анатомо-физиологические особенности толстой кишки
Анатомически толстая кишка подразделяется на ободочную и прямую, граница между которыми проходит в 20–22 см от анального канала.
Толстая кишка начинается у подвздошно-слепокишечной заслонки и оканчивается задним проходом, ободочная кишка включает слепую кишку, восходящую ободочную, поперечно-ободочную, нисходящую ободочную и сигмовидную кишки.
Длина толстой кишки 100-150 см. Диаметр слепой кишки 7-8 см, нисходящей ободочной 4-5 см.
Отличительным внешним признаком толстой кишки являются 3 ленты (taeniae) состоящие из продольных мышечных волокон – свободная, брыжеечная и сальниковая. Они сближаются у основания червеобразного отростка. На ободочной кишке имеются гаустры и жировые брюшинные складки – сальниковые отростки, слепая кишка их лишена.
Стенка ободочной кишки состоит из внутренней слизистой оболочки, подслизистого и мышечного слоев и наружной серозной оболочки. Восходящая и нисходящая ободочная кишки по задней поверхности брюшиной не покрыты.
Кровоснабжение правой половины толстой кишки осуществляется из верхней брыжеечной артерии посредством a. ileo-colica, a. colica dextra, a. colica media. Левая половина кровоснабжается от нижней брыжеечной артерии: a. colica sinistra, a. sigmoidea (3-4).
Отток венозной крови идет по верхней и нижней брыжеечным венам в v. porta, впадающей в печень, а затем через печеночные вены в систему нижней полой вены.
Лимфатические сосуды толстой кишки образуют в толще слизистой, мышечной и серозной оболочек капиллярные сети и следуют параллельно кровеносным сосудам, по их ходу расположены лимфатические узлы.
Толстая кишка выполняет экскреторную функцию. В ней происходит всасывание воды, содержащей электролиты, глюкозу, органические жиры и желчные кислоты, пигменты. В результате этого содержимое толстой кишки сгущается. Плотные вещества кишечного сока, а именно комочки слизи, склеивают частицы непереваренных остатков пищи. С калом выделяются растительная клетчатка, кератины, некоторые коллагены; холестерин, соли
258