Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции

утверждения этого метода в качестве стандарта предоперационной химиотерапии при злокачественных опухолях переднего средостения.

Катетеризация артерии выполняется под внутривенной анестезией. Из разреза вдоль нижнего края реберной дуги от мечевидного отростка, выделяется конечная ветвь артерии, являющаяся верхней надчревной артерией. Катетер вводится на глубину 8 – 10см. и фиксируется к коже. Положение катетера проверяется с помощью введения в артерию красителя (метиленовый синий).

Второй вариант катетеризации применяется после торакотомии, интраоперационно, при неоперабельной опухоли средостения или после циторедуктивной операции. В подобном случае катетер можно непосредственно ввести в проксимальный конец внутренней грудной артерии, который после пересечения сосуда выводится в виде «артериостомы» через межреберье. Дистальный конец артерии надежно перевязывается. Правильность положения катетера подтверждается окрашиванием средостения после введения в катетер красителя.

После достижения максимального эффекта предоперационной регионарной полихимиотерапии (2 – 3 курса лечения), выполняется контрольное КТ обследование с целью обьективизации эффекта и определения показаний к выполнению хирургического вмешательства (радикальной или циторедуктивной операции) или к продолжению консервативного лечения. При наличии показаний в послеоперационном периоде проводится химио – лучевое лечение.

Алгоритмы лечения наиболее часто встречающихся опухолей средостения

Опухоли вилочковой железы:

–при инкапсулированных, небольших по размерам опухолях показано радикальное удаление ткани вилочковой железы и клетчатки средостения, во избежание рецидива заболевания;

–при наличии признаков местнораспространенного опухолевого процесса лечение следует начинать с предоперационной химио-лучевой (СОД 40 Гр.) терапии (методом выбора является регионарная внутриартериальная полихимиотерапия), которая в 50% случаев позволяет добиться выраженной регрессии опухоли, после достижения максимального эффекта предпринимается операция;

180

–при невозможности полного удаления опухоли, после циторедуктивной операции проводится послеоперационная химио (в том числе регионарная) – лучевая терапия (СОД 60 Гр.);

–при первично неоперабельных опухолях проводится паллиативная химио-лучевая терапия.

Герминогенные опухоли средостения:

–при тератомах средостения показано широкое хирургическое удаление опухоли;

–при тератобластомах и семиномах средостения лечение начинается с полихимиотерапии (методом выбора является регионарная внутриартериальная полихимиотерапия), после достижения максимального эффекта, в случае отсутствия отдаленных метастазов, оценивается возможность хирургического удаления остаточной опухоли;

–наличие жизнеспособных опухолевых клеток в остаточной опухоли является показанием к последующей химио-лучевой терапии;

–при первично неоперабельных опухолях проводится паллиативная химио-лучевая терапия.

Мезенхимальные опухоли средостения:

–при локализованных мезенхимальных опухолях (липосаркома, фибросаркома, мезенхимома) – применяется хирургическое лечение с максимально возможным удалением опухолевой ткани и клетчатки средостения;

–при сомнениях в радикализме операции и низкой дифференцировке опухоли целесообразна послеоперационная лучевая терапия.

Нейрогенные опухоли средостения:

–хирургический метод является основным методом лечения нейрогенных опухолей средостения, при этом даже доброкачественные опухоли рассматриваются как потенциально злокачественные;

–при морфологическом подтверждении злокачественности опухоли показана послеоперационная лучевая терапия.

Лимфогенные опухоли средостения:

– в случае локализованной лимфомы средостения допустимо хирурги- ческое удаление опухоли в виде расширенной биопсии, при возможности с удалением медиастинальной клетчатки, в последующем – при наличии показаний, проводится химиолучевая терапия (во время операции возможна катетеризация внутренней грудной артерии для последующей регионарной полихимиотерапии);

181

–местнораспространенные формы лимфом средостения подлежат химиолучевой терапии (методом выбора является регионарная внутриартериальная полихимиотерапия);

–при выраженной регрессии опухоли и отсутствии противопоказаний целесообразно хирургическое удаление «остаточной опухоли» с целью морфологического подтверждения необходимости дальнейшей противоопухолевой терапии.

Диспансеризация больных

После проведенного хирургического или комбинированного лечения больные признанные излечившимися или при наличии стойкой ремиссии подлежат диспансерному наблюдению и обследуются не реже двух раз в год с применением КТ органов грудной клетки. Появление любых клини- ческих проявлений является основанием для углубленного обследования.

182

Классификация рака пищевода по TNM (6-е издание, 2002г.)

Т – первичная опухоль

Òx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли. Т0 – первичная опухоль не определяется.

Òis – преинвазивная карцинома, интраэпителиальная опухоль без инвазии базальной мембраны.

Ò1 – опухоль инфильтрирует слизистую и подслизистый слой стенки пищевода.

Ò2 – опухоль инфильтрирует мышечный слой стенки пищевода.

Ò3 – опухоль инфильтрирует слои стенки пищевода включая адвентицию. Т4 – опухоль распространяется на соседние структуры средостения.

N – регионарные лимфатические узлы

Nx – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических уэлов.

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических уэлов.

N1 –имеетсяметастатическоепоражениерегионарныхлимфатическихуэлов.

М – отдаленные метастазы

Ìx – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов. М0 – нет признаков отдаленных метастазов.

Ì1 – имеются отдаленные метастазы

Карциномы нижнегрудного отдела пищевода

Ì1à – метастазы в чревных лимфоузлах. М1b – другие отдаленные метастазы.

Карциномы среднегрудного отдела пищевода.

Ì1à – не применяется.

Ì1b – нерегионарные лимфатические узлы и\или отдаленные метастазы.

Карциномы верхнегрудного отдела пищевода

Ì1à – метастазы в шейных лимфоузлах. М1b – другие отдаленные метастазы.

Примечание: для грудного отдела пищевода шейные лимфоузлы не являются регионарными и обозначаются – М1à. Для шейного отдела пищевода регионарными считаются только шейные лимфоузлы – N1.

рTNM – патогистологическая классификация

Все категории соответствуют требованиям предьявляемым к ТNМ, гистологическое исследование лимфатических узлов средостения включает не менее 6 лимфоузлов.

193

ГЛАВА VIII

РАК ПИЩЕВОДА

Профессор Попович А.Ю., профессор Семикоз Н.Г.

Введение

Рак пищевода – злокачественная опухоль эпителиального происхождения, является одной из самых распространенных болезней этого органа. В структуре заболеваемости рак пищевода занимает 6 место (3%), а среди опухолей желудочно – кишечного тракта – третье (после рака желудка и толстой кишки). По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире регистрируются 400 – 450 тыс. первичных случаев заболевания раком пищевода и 300 – 350 тысяч умерших от этого заболевания. Уровень заболеваемости на протяжении последних десятилетий имеет неуклонный рост, при этом показатели смертности почти равны показателям заболеваемости. До настоящего времени остаются нерешенными вопросы своевременной диагностики и лечения рака этой локализации. При раке пищевода наблюдается самый высокий уровень одногодичной летальности, а показатели 5 – летней выживаемости больных не превышают 3,5 – 13%.Популяционная выживаемость больных раком пищевода на протяжении многих десятилетий не превышает 5% в Европе и 10% в США.

Заболеваемость

Статистические данные начала ХХ века свидетельствуют о том, что ча- стота рака пищевода (РП) составляла менее 0,2% от частоты опухолей разной локализации. В настоящее время в большинстве стран рак пищевода составляет около 2% – 3% от всех случаев злокачественных опухолей. Среди болезней пищевода РП занимает 1-е место и составляет от 15 до 30% от общегочисласлучаевракапищеварительноготракта(А.С.Трухманов,1999г.), заболевают в основном люди пожилого возраста (40% больных старше 70 лет), пик заболеваемости приходится на возраст 56 – 60 лет.

Частота распространенности заболевания по географическим районам весьма вариабельна. Ни для одной злокачественной опухоли не характерна такая географическая зависимость, как для рака пищевода, показатели заболеваемости в различных регионах могут отличаться в 15 – 20 раз. Наиболее высокая заболеваемость зарегистрирована в Китае, Иране, Туркменистане, Монголии, Казахстане, Японии, Уругвае, некоторых странах Южной Африки (Лесото, Малави, Ботсвана). Часто РП встречается в северных районах земного шара и в так называемом азиатском поясе, включающем территорию вокруг Каспийского моря, северный Китай и Афганистан. В этих райо-

183

нах частота рака пищевода колеблется от 100 до 200 случаев на 100 000 населения, при этом удельный вес плоскоклеточного рака достигает 90%. Сравнительно низкая заболеваемость отмечается в Армении, Мали, Израиле и Вьетнаме – 1,7-2,2%.

Уровень заболеваемости РП в европейских странах в среднем составляет 3,6 на 100 000 населения, исключая Великобританию(12,0) и Францию (9,7), где эта патология является достаточно серьезной проблемой.

Частота заболеваний РП в Украине составляет около 4,8 , что соответствует 5 месту в структуре онкозаболеваемости у мужчин и 7 – у женщин. Наиболее высокая (5,4 – 6,7) заболеваемость в Винницкой, Черниговской, Житомирской, Кировоградской, Черкасской, Сумской областях; более низкая заболеваемость (менее 4,0) в восточном и южном регионах и минимальная (2,6) – на западе страны, в Закарпатской и Ивано-Франковской областях.

Этиология рак пищевода

В возникновении РП важная роль принадлежит различным факторам. Высокая заболеваемость в прибрежных районах Северного Ледовитого океана свидетельствует о влиянии природных гидрогеохимических факторов – в грунте этого региона отмечается повышенное содержание почти всех микроэлементов. Несомненно играют роль и местные особенности питания: употребление чрезмерно горячей или холодной пищи, сырой рыбы, недостаток ряда витаминов, употребление крепких алкогольных напитков и курение. В Европе и Северной Америке ведущими причинами рака пищевода являются курение и употребление алкоголя. Курение может оказывать патологическое воздействие двумя путями, во-первых, как фактор, прямо повреждающей слизистую оболочку пищевода вследствии наличия нитрозоаминов в табачном дыме, и, во-вторых, как причина снижения функции нижнего пищеводного сфинктера и развития рефлюкса, который играет важную роль в патогенезе пищевода Барретта. Предполагается, что курение и злоупотребление алкоголем в значительной степени определяют более высокую частоту развития рака пищевода у мужчин, по сравнению с таковой у женщин.

Этиологические факторы высокой заболеваемости в Азиатских странах не совсем ясны, исследования проведенные в Китае, Иране, и Средней Азии показали связь заболеваемости с высокой минерализацией питьевой воды, недостатком витаминов, употреблением опия, горячей пищи, а также продуктов, в которых в результате неправильного хранения могли образоваться канцерогенные грибы и нитрозамины.

Несомненным этиологическим фактором является постоянное химическое, механическое и термическое раздражение слизистой оболочки пищевода, которое ведет к хроническому эзофагиту и диспластическим процессам.

184

Длительный контакт слизистой оболочки пищевода с соляной кислотой приводит к развитию воспаления, а при некоторых обстоятельствах – к ее изъязвлению. Репарация сопровождается увеличением количества стволовых клеток. В условиях низкого рН, сопровождающего рефлюкс, эти клетки могут дифференцироваться в цилиндрический эпителий, который более устойчив к воздействию кислоты, однако в этих условиях он подвержен малигнизации. Хронический эзофагит в сочетании с лейкоплакией, по данным различных авторов, может трансформироваться в рак пищевода в 4% – 5,5% случаев.

Среди этиологических факторов, связанных с диетой, называют также дефицит цинка, молибдена и витамина А.

Обобщенные данные различных авторов свидетельствуют о некоторых национальных особенностях питания способствующих развитию РП:

–употребление горячего чая и жирной мясной пищи за низким столом, откинувшись на подушки, способствует замедлению продвижения пищевого комка (до 8 – 10 с), при этом время экспозиции термического воздействия на слизистую пищевода значительно увеличивается;

–высокий удельный вес мясной пищи в рационе, приготовленной на малом огне в течение длительного времени, является сильным стимулятором секреторной деятельности желудка;

–употребление основного объема пищи в вечернее время, приводит к повышению внутрижелудочного и внутрибрюшного давления и созданию условий для недостаточности кардии и развития рефлюкс – эзофагита.

Определенную роль в возникновении РП играют и профессиональные факторы, известно, что частота рака пищевода выше у рабочих резиновой (нитрозамины) и полиграфической (бензол, асбест) промышленности.

Продолжаются исследования по изучению клеточных и молекулярных механизмов канцерогенеза при РП. Установлено что анеуплоидность, не наблюдающаяся в здоровом эпителии, при тяжелых дисплазиях слизистой пищевода достигает 28%, а при зрелых опухолях 84 – 94%.

Предполагается,чтобелокр53играетважнуюрольвканцерогенезеипрактически всегда выявляется в эпителии пищевода при хроническом эзофагите. Мутации этого генаопределяютсяв 47%злокачественных опухолей пищевода, причем значительно чаще в инфильтрирующих карциномах. Повышенная экспрессия р53 может указывать на радиохимиорезистентность опухоли.

При РП часто обнаруживаются мутации генов Rb, D1, int – 2, c-erbB, MDM2, DMBT1, p16, sLe(x). Экспресия гена D1 отмечается в 20% опухолей

èкореллирует с высокой частотой гематогенного метастазирования и низкой выживаемостью. Высокий уровень накопления ядерного антигена клеточ-

185

ной пролиферации (PCNA) достоверно связан с размерами опухоли, глубиной инвазии и неудовлетворительными отдаленными результатами.

Гиперэкспресия гена МТ, связанного с резистентностью к цисплатину, отмечена у 70,6% больных раком пищевода, при МТ(+) 5 – летняя выживаемость после лечения цисплатином достигает 26%, при МТ(-) – 56%.

При РП в результате снижения продукции десмосомального гликопротеина DG1 нарушается межклеточная адгезия. Кроме того, в патогенезе РП важную роль играет эпидермальный фактор роста, гиперэкспрессия рецепторов к этому фактору также способствует метастазированию и существенно ухудшает прогноз.

Глубина опухолевой инвазии кореллирует с высоким уровнем мРНК инсулиноподобного фактора роста 2, фактора роста гепатоцитов и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). С фактором (VEGF), который регулируется геном р53, также связаны степень васкуляризации опухоли и гематогенного метастазирования.

Предраковые заболевания пищевода

К предраковым заболеваниям пищевода относят: синдром Пламмера – Винсона, ожоговые стриктуры, ахалазию пищевода, пищевод Баррета, дивертикул пищевода, хронический рефлюкс – эзофагит, папилломавирусную инфекцию, тилоз.

Синдром Пламмера – Винсона характеризуется развитием хронического эзофагита, обусловленного недостатком железа, с фиброзными изменениями стенки пищевода и дисфагии. Вероятность возникновения рака при этой патологии достигает 10% и, скорее всего, связана с травматизацией слизистой на фоне хронического эзофагита.

Тилоз или локальная пламмарно – плантарная кератодермия, редкая наследственная патология, которая передается аутосомно – доминантным путем и характеризуется развитием аномального плоского эпителия слизистой пищевода, в котором находят ген 17g25. Риск развития рака на фоне хронического эзофагита у этих больных в 5 – 10 раз выше, чем в популяции.

Развитие рака при рубцовых стриктурах пищевода также связано с постоянной травмой слизистой на фоне хронического эзофагита, поэтому малигнизация происходит через 20 – 30 лет после ожога.

Ахалазия – дилятация нижнегрудного отдела пищевода вследствие нарушения моторики и дисфункции кардиального жома в 16 – 20 раз повышает риск развития рака. Опухоль возникает, в среднем, через 15 – 17 лет от начала заболевания, в результате хронического раздражения слизистой дилятированного отдела пищевода неэвакуируемой пищей.

186

Папилломавирусная инфекцияявляется одной из основных причин рака рищевода в Азии и Южной Африке, а также причиной рака шейки матки и орофарингеального рака. Развитие вируса коррелирует с протоонкогенами Е6

èЕ7, которые могут воздействовать на гены Rb и р53. ДНК вируса определяется у 17% больных раком пищевода в Китае, в то же время в странах с низкой заболеваемостью, где преобладает аденокарцинома, вирус не встречается.

Âпоследне время все большее внимание привлекает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, приводящая к развитию пищевода Барретта

(цилиндроклеточной метаплазии слизистой пищевода, сопровождающейся развитием стриктуры или изьязвления) – одной из наиболее частых при- чин аденокарциномы нижней трети пищевода. В средине прошлого столетия аденокарцинома встречалась всего у 2% – 3% больных раком пищевода, сейчас в развитых странах она составляет до 60% всех опухолей пищевода. В Европе и США рост заболеваемости составил 350%, при этом большинство опухолей развиваются на фоне пищевода Барретта.

Пищевод Барретта (ПБ) проявляется при гистологическом исследовании наличием клеток цилиндрического эпителия кишечного типа – энтероцитов с ацидофильными гранулами (клеток Панета), бокаловидных клеток

èклеток типа эпителия кардиального или фундального отделов желудка.

Основной метод диагностики ПБ – эндоскопическое исследование, при котором выявляется зона гиперемии слизистой пищевода в виде очагов или «языков пламени» распространяющаяся до уровня верхней границы нижнего пищеводного сфинктера. Однако общепринятым критерием диагностики в настоящее время признается морфологическая верификация заболевания.

По классификации A.Paull.,1976 г.,рассматриваются три морфологичс- ких подтипа ПБ:

–кардиальный тип, имеющий фовеолярную поверхность с наличием муцинпродуцирующих клеток;

–фундальный тип, несущий кроме муцинпродуцирующих клеток специфические для желудочного эпителия главные и париетальные клетки;

–цилиндроклеточный тип, несущий муцинпродуцирующие клетки, образующие виллезные складки с включением бокаловидных клеток, являющиеся признаком кишечной метаплазии.

Именно наличие бокаловидных клеток многие авторы предлагают рассматривать как патогномоничный признак ПБ.

Следует заметить, что только специфическая кишечная метаплазия коррелирует с более высокой частотой развития аденокарциномы при ПБ. Метаплазированный эпителий часто содержит клетки с ненормальным (анеуплоидным) содержанием ДНК и мутациями в р53 туморсупрессорном гене.

187

В основе патогенеза этого приобретенного заболевания лежит, обусловленное перееданием и малоподвижным образом жизни, повышение внутрибрюшного давления, которое приводит к гастроэзофагеальному рефлюксу. ПБ встречается у мужчин в 2,5 – 4 раза чаще, чем у женщин, его частота в Европе составляет 0,4% – в популяции, 1% – в возрастных группах старше 60 лет и 5% – при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Примечательно, что частота клинически проявляющегося ПБ – 22,6 на 100 тыс. населения, а выявляющегося при патологоанатомических вскрытиях – 376 на 100 тыс., что подчеркивает бессимптомность течения заболевания в большинстве случаев. В то же время, при низкой степени дисплазии слизистой пищевода аденокарцинома возникает у 0,5% больных в год, при высокой – у 6%, а развитие кишечной метаплазии повышает риск малигнизации на фоне пищевода Баррета в 30 – 125 раз. Из каждых 100 пациентов с ПБ протяженностью более 3 см, у 60% разовивается стриктура, у 40% – изьязвление, а у 10 –12% – аденокарцинома.

Клинические проявления ПБ напоминают симптомы гастроэзофагеального рефлюкса: изжога, дискомфорт за грудиной после еды и натощак, возможно развитие дисфагии. Поскольку перестройка эпителия носит защитный характер, изжога зачастую слабо выражена или вообще отсутствует. По этой же причине в начале заболевания клиника бывает более выраженной, а по мере перестройки эпителия ее проявления утихают.

Именно поэтому, основным методом диагностики ПБ является динами- ческое наблюдение с повторными хромоэндоскопическими исследованиями не реже одного раза в год, при длительности анамнеза рефлюксной болезни более 3 лет. Морфологически подтвержденные дисплазии низкой степени лечатся консервативно под регулярным эндоскопическим контролем,

выявление тяжелой дисплазии необходимо расценивать как показание к хирургическому лечению.

Рентгенологическая картина при ПБ может быть весьма разнообразной и не является патогномоничной для этого заболевания.

Однако практически применимым и перспективным для формирования групп риска является предложениеA.M. Gilchrist выделять в зависимости от рентгенологической картины три подгруппы больных:

–высокий риск развития ПБ – сочетание признаков пищеводного рефлюкса с высокими стриктурами или изъязвлением пищевода;

–средний риск – развитие стриктуры в дистальной трети пищевода на фоне рефлюкса;

–низкий риск – без сочетания рентгенологических признаков, но при клинической картине рефлюкс-эзофагита.

188