Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / методичка онкология лекции

ровать рост микрометастазов. Результаты многочисленных исследований убедительно доказали, что применение эстрогенов у больных, излеченных от РТМ, не повышает риск прогрессирования опухоли. Заместительная гормональная терапия не только желательна, но и необходима, поскольку многие больные страдают от последствий овариэктомии: вазомоторных нарушений, атрофического вагинита, остеопороза и ишемической болезни сердца. Заместительную гормональную терапию обычно начинают через 3 года после окончания лечения, т.е. по завершении периода, в течение которого чаще всего и возникает прогрессирование.

Комбинированное лечение рака тела матки

Комбинированное лечение РТМ включает сочетанное применение хирургического и лучевого методов терапии, осуществляемых в различных вариантах: 1) хирургическое вмешательство + послеоперационное облуче- ние; 2) предоперационное облучение + последующая радикальная операция + послеоперационное облучение. Наиболее признанным вариантом комбинированного лечения рака эндометрия является метод с послеоперационным облучением. Послеоперационное облучение направлено на закрепление эффекта, достигнутого операцией, и предотвращение возможного развития местных рецидивов опухоли. Вопрос о послеоперационном облу- чении решается индивидуально, с учетом данных гистологического исследования операционного препарата. При высокодифференцированной аденокарциноме, отсутствии глубокого прорастания опухоли в миометрий и исключении метастазов в удаленных лимфатических узлах послеоперационное облучение не показано. Оно необходимо при локализации опухоли в нижних отделах матки и эндоцервиксе, низкодифференцированной структуре, глубокой инвазии опухоли в миометрий и наличии метастазов в лимфатических узлах малого таза. Дистанционное облучение проводят с таким расчетом, чтобы за курс лечения в зоне культи влагалища и параметральных отделов таза была создана доза порядка 40 Гр.

Лучевая терапия рака тела матки

Лучевая терапия, как самостоятельный метод лечения при раке эндометрия используется в следующих клинических ситуациях:

–местнораспространеные формы рака: переход опухоли на шейку матки, влагалище, параметральную клетчатку;

–локализованный рак эндометрия на фоне суб- и декомпенсированной соматической патологии, являющейся абсолютным противопоказанием для хирургического лечения;

549

–рак эндометрия с факторами неблагоприятного прогноза (низкодифференцированные опухоли с большой внутриорганной протяженностью),

–резектабельные формы опухоли с морфологически подтвержденной глубокой инвазией миометрия или с распространением на придатки, что существенно ухудшает прогноз заболевания.

Гормонотерапия рака тела матки

Большая часть эндометриальных карцином экспрессирует эстрогенные и прогестероновые рецепторы, от их уровня зависит модулирующий эффект прогестинов, антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы. Так, прогесте- рон-рецепторпозитивные опухоли в 50–70% реагируют на прогестинотерапию. К сожалению, в то же время, первичные опухоли эндометрия с высоким риском рецидива (низкая дифференцировка, неэндометриодные формы: серозно-папиллярный или светлоклеточный рак и др.) редко экспрессируют функциональные прогестероновые рецепторы; так же, как рецидивы и метастазы эндометриоидного рака с первоначально высокой и умеренной степенью дифференциации. Для преодоления первичной гормонорезистентности и повышения чувстивительности карциномы эндометрия к гестагенам подключают тамоксифен. Адьювантная гормонотерапия (АГТ) в комплексном лечении распространенного РТМулучшает отдаленные результаты и не сопровождается серьезными побочными эффектами. Стандартные схемы гормонотерапии: медроксипрогестерона капронат 200-600 мг. ежедневно, внутрь; медроксипрогестерона ацетат – 500-1000мг. внутрь или внутримышечно, еженедельно; гестонорона капронат – 200 мг. внутримышечно, еженедельно; мегестрол 160-320 мг. ежедневно; тамоксифен 10-20 му. внутрь, ежедневно в сочетании с гестагенами.

Химиотерапия рака тела матки

Эффективность химиотерапии при РТМ невелика, ПХТ в сочетании с облучением применяется в комплексном лечении распространенных форм РТМ, низкодифференцированных карциномах IIIА стадии, рецидивах и метастазах. Наиболее эффективны платиносодержащие схемы с доксорубицином, циклофосфамидом, паклитакселом, позволяющие добиться ремиссии у 36 – 76% больных.

Стандартные схемы лечения РТМ:

IА стадия (высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома) – пангистерэктомия;

IА стадия (низкодифференцированная аденокарцинома) операция + внутриполостная лучевая терапия;

550

IВ стадия (высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома) операция + внутриполостная лучевая терапия;

IВ стадия (низкодифференцированная аденокарцинома) операция + дистанционная или внутриполостная лучевая терапия;

IIА стадия (высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома) операция + дистанционная или внутриполостная лучевая терапия;

IС,IIВ,IIIАстадии,I-IIстадии (с опухолевыми эмболами в лимфатических щелях) операция + дистанционная и внутриполостная лучевая терапия;

IIIА,В,С стадии – операция с удалением большого сальника и комплексная химио-гормоно-лучевая терапия.

Результаты лечения

Оценка результатов лечения рака эндометрия свидетельствует о высокой эффективности при начальных стадиях комбинированной терапии, позволяющей достичь 5-летней выживаемости у 85–95% больных с I стадией заболевания, у 65–70%– со II стадией и лишь у 29% – с III стадией. Таким образом, комбинированный метод лечения может быть эффективно использован лишь у 70–75% больных раком эндометрия с так называемыми операбельными опухолями без соматических противопоказаний к хирургическому лечению.

Известными на сегодняшний день факторами прогноза выживаемости являются:

–стадия заболевания(выживаемость при I стадии – 82%, II – 65%, III – 44%, IY-15%;

–возраст (выживаемостьввозрастемоложе50лет–92%,старше70–61%);

–степень дифференцировки(выживаемость при высокодифференцированных опухолях – 92%, умереннодифференцированных – 86%, низкодифференцированных – 64%);

–глубина инвазии (выживаемость при глубине инвазии до 0,5см. – 88,5%, 0,5 –1,0см. – 82%, более 1см. – 66%);

–опухолевые эмболы в лимфатических щелях(выживаемость при нали- чии эмболов – 73,3%, без – 91%);

–распространение на перешеек или шейку матки(увеличивает риск диссеминации в 3 раза);

–метастазы в яичники;

–опухолевые клетки в смывах из брюшной полости;

–метастазы в регионарные лимфоузлы (ухудшают выживаемость в 1,5 – 2раза);

–размеры опухоли (выживаемость при опухолях менее 2 см. – 93-98%, более – 80-84%);

551

–содержание гормональных рецепторов(их отсутствие ухудшает прогноз в 2-3 ðàçà);

–индекс пролиферации и плоидность опухолевых клеток;

–содержание простагландинов Е.

Профилактика рака тела матки

Профилактические меры по предотвращению РТМ пока не получили должного распространения. Считается оправданным лечение бесплодия и синдрома поликистозных яичников; снижение избыточной массы тела и устранение нарушений углеводного обмена (в частности, с помощью антидиабетических бигуанидов, глитазонов и статинов); использование пероральных стероидных контрацептивов; наблюдение за женщинами, пользующимися заместительной гормонотерапией (ЗГТ) в менопаузе; наблюдение за больными раком молочной железы, длительно принимающими тамоксифен.

Обсуждается целесообразность применения с профилактической целью ингибиторов ароматазы, некоторых препаратов группы SERM, не оказывающих стимулирующеговлияниянаэндометрий,инестероидныхпротивовоспалительных средств, часть из которых способна подавлять активность ароматазы.

При формировании групп риска, наряду с ориентацией на определенные эндокринные стигматы, необходимо также иметь в виду, что при одинаковом избытке массы тела риск возникновения рака эндометрия ниже у тех женщин, которые ведут подвижный образ жизни, следят за поддержанием определенного уровня физической активности. Таким образом, существует достаточно обширный набор подходов к предупреждению рака эндометрия, базирующийся на современных представлениях о факторах риска и патогенезе заболевания, но на практике, к сожалению, реализующийся редко и, как правило, бессистемно.

552

ГЛАВА XXIII

РАК ЯИЧНИКОВ

Член.-корр. АМН Украины, профессор Думанский Ю. В.

Введение

В последние годы особое внимание уделяется организации онкологи- ческой помощи населению, направленной на раннюю диагностику и лече- ние злокачественных опухолей. В полной мере это относится и к раку яич- ников (РЯ). Связано это с тем, что злокачественные опухоли яичников являются одной из наиболее частых причин летальных исходов среди женщин с онкологическими заболеваниями. Сегодня, на стационарное лечение в 7085% случаев поступают больные с запущенными стадиями, что, естественно, отражается на отдаленных результатах лечения.

Следовательно, проблема своевременной диагностики и эффективной тактики лечения рака яичников остается в центре внимания онкологов.

Заболеваемость и эпидемиология рака яичников

Данные эпидемиологических исследований указывают на то, что злокаче- ственные опухоли яичников занимают по частоте 2 – 3 место в структуре забо- леваемости.Ракяичниковсоставляет4–6%средизлокачественныхопухолейу женщин и занимает 7 место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых слу- чаев РЯ, и более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей яич- ников.ЕслиудельныйвесРЯвонкологическойзаболеваемостиженщинвовсех странах мира примерно одинаков, то показатели заболеваемости значительно варьируют. В северных странах Европы и Великобритании, а так же в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (12,5 и более на 100 тыс. женского населения). В Японии уровень заболеваемости от РЯ самый низкий в мире – 2,8 на 100 тыс. женщин.

В Украине в 1999-2004 годах этот показатель составлял 15,8 случаев на 100 тысяч женского населения. Причем, если в Севастополе было зарегистрировано 24,9 случая, в г. Киеве – 19,1, а в Запорожской области – 19,2, то в Ивано-Франковской всего – 12,2, а в Житомирской – 13,0 на 100 тысяч женщин. Приведенные данные подтверждают мнение о том, что женщины, проживающие в городской местности, болеют злокачественными опухолями яичников в два раза чаще, чем жительницы сельских районов.

Возрастной диапазон заболевших РЯ колеблется в рамках 40-60 лет и старше. Пик заболеваемости в Украине приходится на возраст 60-64 года, где этот показатель составляет 44,8 случая на 100 000 женского населения.

553

Смертность от РЯ прочно занимает первое место среди всех злокаче- ственных опухолей гениталий и составляет 10,5 случая на 100 000 населения. На протяжении первого года, после установления диагноза в Украине умирает почти 40% пациенток.

Приведенные данные говорят о том, что РЯ является одним из распространенных опухолевых процессов у женщин и относится к наиболее коварным и трудным локализациям рака для своевременной диагностики и выработки тактики лечения.

Одной из ведущих причин, предопределяющих подобное отношение к этому заболеванию, является сложный эмбриогенез яичников, которые на этапе своего развития формируются из всех трех зародышевых листков. В этой связи сам термин РЯ следует считать собирательным, т.к. он включа- ет все злокачественные новообразования этого органа.

Этиология опухолей яичников

Этиология возникновения опухолей яичников неизвестна, хотя немаловажную роль играют гормональные и генетические факторы. Беременность и роды снижают риск возникновения заболевания, в то время как бесплодие его повышает. Применение в течении одного года гормональных препаратов, стимулирующих овуляцию, повышает риск заболевания в 2 – 3 раза. Согласно «овуляторной»теории,риск развития рака яичников прямо пропорционален числу репараций покровного эпителия после овуляторных циклов в течение всей жизни женщины. Рак молочной железы в анамнезе повышает риск заболевания опухолями яичников в 2-4 раза. Сегодня существуют данные, свидетельствующие о несомненной роли в этиологии рака яичников генетических факторов.

Источником почти всех эпителиальных опухолей яичников считаются кисты, возникающие в результате отшнурования инвагинированного покровного мезотелия.Клеткивэтихкистахмогутдифференцироватьсявсторонукактрубного,таки эндоцервикального эпителия. Клетки герминогенных опухолей развиваются из зародышевыхклеток,астромальноклеточныеопухолияичников–измезенхималь- ных. Многие авторы, в течение длительного времени занимающиеся этим разделом онкологии, однозначно признаются в том, что в значительном числе наблюдений установить начало инвазивного роста не представляется возможным.

ХотясемейныеРЯдостаточноредки,ихмолекулярнаягенетикаизученазна- чительно лучше по сравнению со спонтанными опухолями. Эпидемиологические исследования позволили выявить, что около 10% случаев эпителиального РЯ обусловлены передаваемыми в поколениях генетическими изменениями.

Семейная форма РЯ наследуется аутосомно-доминантно, риск ее развития зависит от числа больных родственниц:

– если РЯ болели 2 родственницы 1степени родства (мать или сестры) – риск заболевания увеличивается на 50%;

554

–если РЯ болели 2 близкие родственницы 1 и 2 степени родства (мать, сестры, бабушка) – риск заболевания увеличивается в 3-10 ðàç;

–если РЯ болела 1 близкая родственница 1 степени родства (мать, сестра) – риск заболевания увеличивается в 3-4 ðàçà.

Выделяют 2 формы семейного рака яичников:

–РЯ в сочетании с раком молочной железы – 90-95% всех случав наследственного РЯ (brest-ovarian cancer syndrom);

–синдром неполипозного рака толстой кишки, ассоциированный с высокой частотой семейного рака толстой кишки и рака эндометрия (5-10% случаев) (Lynch syndrom II).

Большинство случаев наследственного рака яичников связано с повреждениями и мутациями гена BRCA-1.

Гистологический тип опухоли яичников является одним из ведущих прогностических факторов, влияющих на продолжительность жизни больных. В то же время, определение истинного гистогенеза опухоли, даже для опытных патоморфологов, подчас представляет значительные трудности. Наиболее часто используется гистологическая классификация опухолей яич- ников, которая разработана на основе предложений Всемирной федерации акушеровгинекологов в модификации ВОЗ.

Классификация и клинико-морфологическая характеристика опухолей яичников

Âсовременной классификации представлено такое разнообразие опухолей яичников по гистотипам, которое не встречается ни в каком другом органе: эпителиальные опухоли, опухоли стромы полового тяжа, липидноклеточные опухоли, герминогенные опухоли, гонадобластома, опухоли мягких тканей, неспецифичных для яичников, неклассифицированные опухоли, вторичные (метастатические) опухоли и опухолевидные процессы.

Наибольшую по составу и характеру поражения группу составляют эпителиальные опухоли. В эту группу входят серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные (мезонефроидные), смешанные эпителиальные, неклассифицируемые эпителиальные опухоли, опухоль Бреннера и недифференцированная карцинома.

Âгруппу опухолей стромы полового тяжа входят гранулезо-стромаль- ноклеточные опухоли, андробластомы, опухоли из клеток Сертоли -Лейди- га, гигандробластомы, неклассифицируемые опухоли стромы полового тяжа.

Герминогенные опухоли представлены дисгерминомой, эмбриональной карциномой,хорионэпителиомой, тератомой, полиэмбриомой.

Остальные истинные опухоли яичников встречаются значительно реже.

555

557

Необходимо отметить значительные трудности, возникающие при определении распространенности злокачественного процесса, особенно при так называемых «ранних» стадиях заболевания.

Данные литературы свидетельствуют о том, что даже у больных I-II стадиями РЯ, которые расцениваются клиницистами как «ранние стадии» при целенаправленном исследовании диагностируются метастазы в забрюшинные лимфатические узлы различных локализаций (Trimbos J.B., 2000). Поданным некоторых исследователей, частота поражения лимфатических узлов достигает почти 30%. Лапаротомия, по мнению многих авторов, является наиболее точным методом определении стадии рака яичников. Из 100% больных I-II стадиями РЯ у 28 % с предполагаемой I стадией и у 43% с предполагаемой второй – устанавливаются более поздние стадии процесса.

Сложность обнаружения метастазов в забрюшинные лимфатические узлы объясняется тем, что забрюшинно, только в парааортальной зоне, насчитывается от 80 до 120 лимфатических узлов и, практически каждый из них может бытьпораженмикрометастазами.Пораженныеопухольюлимфатическиеузлы могут иметь обычные размеры, плотно-эластическую консистенцию, быть свободно или относительно смещаемыми. Поэтому у больных РЯ с ранними стадиями заболевания, которым была проведена операция в полном объеме, отмечается достаточно высокий процент рецидивов – 23%.

Клиническая классификация по системе ТNМ практически соответствует классификации FIGO за исключением того, что здесь выделяют такие категории как Тõ è Ò0, в остальных случаях они идентичны.

Состояние регионарных лимфатических узлов в классификации ТNМ определяется следующими параметрами: Nõ- недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов; N0- нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов и N1- есть метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Прогностические факторы

Определение прогностических факторов играет важную роль в выработке тактики адекватного лечения больной, последующего наблюдения и диспансеризации. К клинико-морфологическим прогностическим факторам

558