Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_3_2018
.pdfводить к нарушениям моторики кишечника, переваривания в нём жиров, всасывания жирных кислот, жёлчных кислот, пигментов и жирорастворимых питательных веществ, образованию литогенной жёлчи, изменениям рН кишечного химуса и состава крови, мочи, кала.
Расстройства антитоксической (барьерной, детоксицирую-
щей) функции печени проявляются нарушениями способности гепатоцитов обезвреживать различные токсические вещества как экзогенного, так и эндогенного происхождения (например, микроорга-
низмы, грибы, паразиты и их токсины, ядохимикаты, моно-, ди- и полимеры белков, липидов, углеводов, их комплексные соединения, алкоголь, лекарства, гормоны, ФАВ, токсические продукты метаболизма – аммиак, фенол, скатол, индикан, несвязанный билирубин, жёлчные кислоты и др.).
Патогенез этих многочисленных метаболических и физиологических расстройств печени обусловлен нарушениями:1) процессов био-
трансформации разнообразных питательных, регуляторных, ФАВ, лекарств, метаболитов в печени, что приводит к образованию различных токсических соединений, веществ, метаболитов и иммуногенных белков (в частности, в результате нарушения метаболизма препарата парацетамола образуется высокотоксичный свободный радикал – N- ацетилимидохинон, способный необратимо инактивировать многие белки и ферменты; 2) связывания токсических веществ с серной кислотой (фенол, крезол, индол, скатол), глюкуроновой кислотой (билирубин и др.), гликоколом (жёлчные кислоты, бензойная кислота), в результате чего образуются нетоксичные парные соединения; 3) реакций промежуточного и окончательного обмена: метилирования, ацетилирования, переаминирования, дезаминирования, окисления различных веществ и соединений (сульфаниламиды, холин, аммиак, алкоголь, катехоламины, стероидные гормоны и др.); 4) реакций гидролиза (таких ФАВ и соединений, как сердечные гликозиды, алкалоиды и др.); 5) связывания токсических веществ с белками (гормоны, билирубин, ионы и соли металлов и др.); 6) связываниятоксических метаболитов с глютатионом; 7) уменьшением количества и активности микросомальных ферментов (сопровождается замедлением инактивации и элиминации многих лекарственных средств: антибиотиков, кардиотропных, противосудорожных, противовоспалительных и др.); 8) процессов пиноцитоза и фагоцитоза (ответственных так же за удаление токсических веществ из организма); 9) выведения с жёлчью метаболитов и неизменённых веществ (например, гормоны, лекарства, соли металлов и др.).
348
7. ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ
К ним относятся печёночная кома, портальная гипертензия, гепатолиенальный синдром и синдром желтухи.
7.1. Печёночная кома
Печёночная кома (от греч. koma – глубокий сон) – наиболее грозное финальное осложнение печёночно-клеточной недостаточности. Возникает в результате прогрессирующей интоксикации организма: 1)
недоокисленными метаболитами углеводов и липидов (например, лактат, пируват, ацетоновые тела и др.), 2) продуктами распада, особенно гнилостного разложения белков (аммиак, путресцин, кадаверин, олигопептиды, молекулы средней массы), 3) продуктами обмена аминокислот (индол, скатол, фенол, метионин-сульфоксид, метионин-сульфон и др.), 4) производными фенола (крезол и др.), 5) комплексными соединениями аммиака с глутаминовой и/или α-кетоглутаровой кислотами, 2,3-бутиленгликолем, свободным билирубином, 6) низкомолекулярными жирными кислотами (например, масляной, валериановой, капроновой), 7) нарастающим метаболическим ацидозом и т.д.
Накопление в биосредах организма многообразных токсических веществ и соединений приводит к прямому повреждению клеточнотканевых структур различных органов (печени, почек, сердца и, особенно, ЦНС – её корковых, подкорковых, таламических, гипоталамических, стволовых и спинномозговых центров). Кроме того, токсические факторы могут опосредованно усиливать эти расстройства через генерализованные нарушения энергетического обмена (цикла трикарбоновых кислот, утилизации углеводов и др.), системной и региональной гемодинамики, микроциркуляции, внешнего и внутреннего дыхания, свёртывающей, антисвёртывающей и фибринолитической систем крови и т.д.
Различают два варианта развития печеночной комы: шунтовой («обходный») и паренхиматозный (печеночно-клеточный).
У больных с печеночной комой вследствие расстройств различных видов обмена веществ возникают прогрессирующие нервнопсихические нарушения (угнетение условно-рефлекторной и без- условно-рефлекторной деятельности жизненных функций, апатия, сонливость, бред, судороги, спутанность и потеря сознания, «печё-
349
ночный» запах изо рта, полиорганная недостаточность, тяжелые нарушения гомеостатических функций), завершающиеся гибелью организма.
7.2. Портальная гипертензия
Портальная гипертензия – серьёзное осложнение печёночной недостаточности и ряда заболеваний печени, характеризующееся застоем крови в системе воротной вены и существенным (в 5-7 раз) повышением давления крови в воротной вене (в норме составляющем 10-15 мм рт.ст.).
Часто приводит к развитию и прогрессированию асцита (от греч. askiteshydrops – брюшная водянка, представляющая собой скопление транссудата в брюшной полости). В его генезе, кроме повышения давления крови в сосудах портальной системы, важное место занимает гипопротеинемия (преимущественно за счёт гипоальбуминемии) и задержка натрия (главным образом, за счёт вторичного гиперальдостеронизма).
Портальная гипертензия может быть внутри- и внепеченочной.
Внутрипечёночная портальная гипертензия развивается в ре-
зультате цирроза печени, гепатитов, гепатозов, сдавления опухолью ствола воротной вены в месте вхождения её в ткань печени, тромбоза просвета воротной и селезёночной вен.
Внепечёночная портальная гипертензия обусловлена затрудне-
нием оттока крови по печёночным венам (из-за их тромбоза, недостаточности правого желудочка сердца и др.). В результате существенного (1,5-2 раза) повышения гидростатического давления в сосудах системы воротной вены часть крови из этих сосудов оттекает в нижнюю полую вену через естественные портокавальные анастомозы (в области кардиального отдела желудка, абдоминального отдела пище-
вода, пупочных вен). Это приводит к образованию на передней брюшной стенке больных, извитых расширенных подкожных вен, именуемых «головой медузы».
Портальная гипертензия приводит к существенному уменьшению крово- и лимфообращения в печени, усиливающемуся в результате формирования портопечёночных анастомозов. Портальная гипертензия обычно сопровождается развитием многообразных метаболических и функциональных расстройств. Всё это проявляется снижением и качественным нарушением различных гомеостатических функций
350
организма (дезинтоксикации, синтеза и распада альбуминов, глобулинов, липидов, углеводов, жёлчных кислот и пигментов, их комплексных соединений, прокоагулянтов и др.), а также лимфообращения, кровообращения, кроветворения, пищеварения и др.
7.3. Гепатолиенальный синдром
Под гепатолиенальным синдромом понимают сочетанное существенное увеличение печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия), объединенных системой воротной вены, а также общностью иннервации и лимфооттока этих паренхиматозных органов.
Данный синдром обычно (более, чем в 90 % случаев)возникает в результате диффузных (как острых, так и, особенно, хронических) поражений печени, сопровождающихся затруднениями кровообращения в системе воротной и селезеночной вен, а также при хронических инфекционных и паразитарных заболеваниях (малярия, сифилис и др.), при болезнях накопления (гемохроматоз и др.), при патологии системы крови (гемобластозы, гемолитическая анемия и др.), при амилоидозе (гетерогеннойгруппе заболеваний, обусловленных внеклеточным отложением патологического белка амилоида), при хронических болезнях сер- дечно-сосудистой системы (пороках сердца, ИБС и др.).
Показано, что гепато- и спленомегалия обусловлены следующими патогенетическими факторами: 1) застой крови в системе воротной вены; 2) гиперплазия лимфоидных, макрофагальных и гистиоцитарных структур; 3) дистрофия гепатоцитов; 4) диффузное разрастание соединительной ткани; 5) развитие цирроза и опухолей печени и селезёнки; 6) холестаза; 7) тромбоза, эндофлебита воротной и/или печёночной вен.
7.4. Желтуха
Желтуху (греч. ikteros) рассматривают, как синдром желтушного окрашивания склер, слизистых оболочек и кожи, обусловленного избыточным накоплением в тканях и крови билирубина в результате нарушения его обмена (образования, захвата, связывания, выведения).
В соответствии с патогенетической классификацией выделяют три основных вида желтух: гемолитическую (предпечёночную, или надпечёночную), паренхиматозную (печёночную) и механическую (обтурационную, постпечёночную, или подпечёночную).
351
7.4.1. Надпечёночная желтуха
Надпечёночная желтуха возникает в результате усиленного гемолиза эритроцитов (при переливании несовместимой крови, действии гемолитических ядов, сульфаниламидных препаратов, развитии лучевой болезни, сепсиса и т.д.).
При этом количество высвобождающегося гемоглобина может увеличиваться до 35-45 г (при 6-7 г в норме). Это приводит к резкому увеличению содержания в крови свободного (непрямого, неконъюгированного) билирубина в связи с неспособностью печени переводить его полностью в связанный (прямой, конъюгированный) билирубин. Значительно увеличенное в гепатоцитах количество прямого билирубина поступает в составе желчи в желчевыводящие капилляры и протоки, а по ним – в кишечник, где подвергается биохимическим превращениям. Отсюда он поступает в кровь и мочу (в виде уробилиногена и уробилина), а также в кал (в виде стеркобилиногена, стеркобилина и желчных кислот). При данном виде желтухи окраска кожи становится бледно-желтой, кал и моча приобретают темный цвет, развивается гиперхромная, гиперрегенераторная анемия, в крови не отмечается увеличения как количества желчных кислот и холестерина, так и активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.
7.4.2. Печёночная желтуха
Печёночная желтуха возникает в результате изолированного или сочетанного нарушения процесса захвата (из крови), связывания (с глюкуроновой кислотой) и выведения (с жёлчью) прямого и непрямого билирубина.
Она может быть трёх видов: паренхиматозной (печёночноклеточной), энзимопатической и холестатической.
Паренхиматозная желтуха
Встречается наиболее часто, протекает тяжело и вызывается различными гепатотропными повреждающими факторами (вируса-
ми, бактериями, паразитами, четырёххлористым углеродом, алкоголем, аутоантителами).
Сначала обычно происходит повреждение клеточных и субклеточных мембран (повышается их проницаемость), затем – различных
352
органелл и ферментных систем гепатоцитов. Это приводит к развитию разнообразных метаболических нарушений, ослаблению окисли- тельно-восстановительных процессов, снижению, образования и использования макроэргов и усилению нарушений различных гомеостатических функций (уменьшению синтеза белков, липидов, углеводов, образования и выделения жёлчи и т.д.). На фоне дистрофических нарушений постепенно нарастают деструктивные и некротические процессы в паренхиматозных структурах печени, замещаемых усиленно образующейся соединительной тканью. Характер и выраженность структурных, метаболических и функциональных нарушений печени зависят от степени альтерации и количества повреждённых гепатоцитов, а также от стадии развития желтухи.
В динамике паренхиматозной желтухи выделяют три стадии.
Для первой (преджелтушной) стадии характерны такие призна-
ки: 1) снижение активности ферментов, разрушающих уробилиноген (проявляется уробилиногенемией и уробилиногенурией); 2) повреждение и повышение проницаемости мембран гепатоцитов (сопровождается развитием гиперферментемией, особенно в отношении АЛТ и АСТ, а также гиперкалиемией); 3) снижение активности глюкуронилтрансферазы (проявляется снижением образования прямого билирубина, что приводит к уменьшению содержания стеркобилиногена в крови, моче и кале).
Вторая (желтушная) стадия характеризуется: 1) усилением повреждения и повышения проницаемости мембран гепатоцитов (сопровождается гиперферментемией, расстройством, угнетением билирубинового транспорта с помощью лигандина и глюкуронилтрансферазы); 2) сдавлением жёлчных капилляровотечными гепатоцитами.
Для второй стадии характерны холемия (появление в крови желчных кислот и прямого (связанного)билирубина, появление и увеличение в моче неконъюгированного билирубина, снижение степени уробилиногенемии и уробилиногенурии, а также уменьшение содержания стеркобилиногена в крови, моче и кале). Кожные покровы и слизистые оболочки приобретают оранжевый, интенсивножелтый или красноватый цвет. Моча приобретает темный цвет (вследствие усиленного выхода из крови большого количества прямого билирубина).
Третья (нарастающая желтушная) стадия отличается:
1) снижением активности глюкуронилтрансферазы, а значит – нарушением процесса глюкуронизации билирубина и угнетением транс-
353
мембранного переноса его конъюгированной формы; что проявляется нарастанием содержания непрямого (токсичного) и снижением прямого билирубина в крови; 2) уменьшением концентрации уробилиногена в крови и моче, а также падением содержания стеркобилиногена в крови, моче и кале; цвет мочи становится более тёмным, а кала – более светлым, чем в норме; 3) нарастанием повреждения гепатоцитов, а значит развитием холемии, гиперферментемии, калиемии и печёночной недостаточности.
Общее состояние больных в этой стадии становится тяжелым. Сначала развивается прекома, далее – кома, затем наступает гибель больных.
Энзимопатическая желтуха
Это сопровождается снижением в гепатоцитах синтеза ферментов, обеспечивающих захват непрямого билирубина из крови, а также конъюгирование непрямого билирубина в прямой и экскрецию его в жёлчные капилляры. Клинически наиболее часто энзимопатическая желтуха проявляется в виде синдрома Жильбера, который развивается у 5 % населения и передается в ряду поколений по аутосомнодоминантному типу.
Холестатическая желтуха
Возникает из-за нарушений оттока жёлчи по внутрипечёночным желчевыводящим путям. Её основу составляет внутрипечёночный холестаз. Обнаруживают при билиарном циррозе, некоторых формах вирусного гепатита, применении ряда лекарственных препаратов (хлорпромазина и др.). От паренхиматозной желтухи отличается менее выраженными расстройствами функций гепатоцитов.
При разрыве внутрипеченочных желчных капилляров, ходов и протоков желчь изливается в печеночную ткань. В этих местах развивается вторичный билиарный цирроз.
7.4.3. Подпечёночная желтуха
Подпечёночная (обтурационная, механическая) желтуха развивается из-за нарушений оттока жёлчи по внепечёночным желчевы-
водящим путям. Возникает при сужении или полном закрытии их просвета вследствие закупорки жёлчными камнями, паразитами,
354
утолщения стенок протоков, сдавления их извне рубцами, инфильтратами, опухолями и т.д. Приводит к повышению давления в желчевыводящих путях (вплоть до холангий, холангиол, жёлчных капилляров) и их перерастяжению. Это сопровождается повышением проницаемости последних, поступлением компонентов жёлчи в кровеносные капилляры, а при разрыве жёлчных капилляров – поступлением жёлчи в печёночную ткань. Итогом становится развитие воспалительного процесса в печени с выраженными как местными, так и системными расстройствами. Для этого вида желтухи характерно увеличение в крови содержания непрямого и (особенно!) прямого билирубина, холестерина, жёлчных кислот и активности глюкуронилтрансферазы и щелочной фосфазы. Количество уробилиногена как в крови, так и в моче снижается (вплоть до неопределяемых величин).
Вмоче обнаруживают повышенное содержание жёлчных кислот и (особенно) прямого билирубина. В кале прогрессивно снижаются и исчезают прямой билирубин, жёлчные кислоты, стеркобилин. Как и при других видах желтух, моча тёмная, она приобретает цвет темного пива. Однако, в отличие от них, цвет кала не тёмный, а светлый. Цвет кожи изменяется от желто-серого до зеленовато-грязного.
Подпечёночная желтуха сопровождается развитием типичных синдромов: холемии и гипохолии, или ахолии.
Холемия (от греч. chole – жёлчь, haima – кровь, то есть «желчек- ро-вие») означает повышение содержания в крови составных частей жёлчи (гликохолевой и таурохолевой жёлчных кислот, прямого билирубина). Клинически характеризуется кожным зудом, брадикардией, артериальной гипотензией, раздражительностью, нарушением сна, утомляемостью, депрессией, торможением сухожильных рефлексов.
Гипоили ахолия (от греч. hypo-, а- – приставки, означающие снижение и отсутствие признака, chole – жёлчь) – снижение или от-
сутствие жёлчи (жёлчных кислот и пигментов) в кишечнике и кале.
Сопровождается снижением полостного, а также премембранного расщепления жиров, уменьшением образования комплексных соединений жёлчных кислот с жирными кислотами, торможением всасывания последних и жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) через слизистую оболочку тонкой кишки, снижением моторики кишечника.
Витоге развивается стеаторея (жирный, обычно жидкий, зловонный и обесцвеченный кал). Клинически проявляется дисбактериозом, усилением процессов брожения и гниения в кишечнике, нарушением его перистальтической активности и т.д.
355
8. ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ СТРУКТУР
К основным заболеваниям печени относят гепатиты, гепатозы, цирроз печени, а желчевыводящих структур – холецистит и желчнокаменную болезнь.
8.1. Гепатиты
Гепатит (от греч. hepar, hepatos – печень, -itis– суффикс, озна-
чающий воспаление) – воспаление паренхимы печени.
Различают следующие виды гепатитов: 1) по происхождению: первичные (самостоятельные болезни) и вторичные (осложнения других заболеваний, таких как крупозная пневмония, малярия, бруцеллез); 2) по этиологии: инфекционные (вирусные, бактериальные, паразитарные) и неинфекционные (алкогольные, промышленные, пищевые, лекарственные, аутоиммунные); 3) по клиническому течению: острые (до 6 мес.) и хронические (свыше 6 мес.); 4) по обратимости развития: обратимые и необратимые; 5) по объему повреждения:
очаговые и диффузные.
Кочаговым гепатитам относят абсцессы печени, сифилитические гуммы, солитарные туберкулы.
Кдиффузным гепатитам с преимущественным поражением паренхимы значительной части или всей ткани печени относят инфекционные гепатиты, гепатиты при пневмониях, скарлатине, отравлениях мышьяком, фосфором, свинцом, ртутью, бензолом и др. При диффузных гепатитах значительно повреждаются не только паренхиматозные, но и мезенхимальные (интерстициальные) структуры, особенно при малярии и бруцеллёзе.
В мире свыше 3 млрд. человек инфицированы разными видами вирусов гепатита. Из них ежегодно более 2 млн. больных умирают, преимущественно – от острого вирусного гепатита.
8.1.1. Острые гепатиты
Острые вирусные гепатиты
Острый вирусный гепатит (ОВГ) согласно международной клас-
сификации – острое воспаление тканей печени, вызванное гепатотропными вирусами А, В, С, D (дельта), Е, F, G.
356
Одни вирусы гепатита (А, Е, F) передаются энтеральным (фе-
кально-оральным) путём через воду, пищу, грязные руки, хотя не исключена возможность воздушно-капельной передачи.
Другие вирусы гепатита (В, С, D, G) передаются от человека к человеку парентеральным путём. Первая группа вирусов обычно не вызывает, а вторая группа вызывает хроническое поражение печени.
Вирус гепатита А, относимый к РНК-содержащим вирусам, пере-
даётся энтеральным путём. К факторам риска развития данного гепатита относят перенаселённость, несоблюдение правил гигиены, контакты с больным в быту и др. Инкубационной период составляет около 30 (15-50) дней. Вирус гепатита А не вызывает острой массивной деструк-
ции гепатоцитов. Вероятность перехода острого гепатита А, как и гепатитов Е и F, в хроническую форму мала или отсутствует совсем.
Полное выздоровление отмечается в 90 % случаев.
Вирус гепатита В, относимый к ДНК-содержащим вирусам, передаётся парентеральным путём и признан крайне контагиозным. В группу риска входят наркоманы, проститутки, гомосексуалисты, больные, нуждающиеся в инъекциях (в том числе в трансфузиях крови и её компонентов), гемодиализе и т.д. Инкубационный период в среднем составляет около 60-90 (15-180) дней. Повреждение гепатоцитов при гепатите В обусловлено не прямым поражающим действием вируса, а происходит вследствие развития иммунопатологических реакций с преимущественным вовлечением Т-лимфоцитов и повреждением мембран гепатоцитов в ответ на действие комплекса антиген (HbsAg)-АТ. Это приводит к нарушениям в гепатоцитах энергообразования, синтеза ферментов, белков, липидов, углеводов, комплексных соединений, а также проницаемости клеточных мембран и мембран органелл (особенно митохондрий, рибосом, лизосом). Комплексы АГ-АТ могут повреждать также другие органы (почки, селезёнку, головной мозг). В мире около 2 млрд человек (то есть треть мировой популяции) инфици-
рованы вирусом гепатита В. Примерно в 10-15 % случаев острый гепатит В может переходить в хроническую форму, а далее – в цирроз и рак печени. Риск возникновения рака составляет 5-7 %.
Вирус гепатита D (дельта) проявляет своё высоко патогенное действие в присутствии вируса гепатита В. Не случайно его име-
нуют дефектным вирусом-спутником. При наличии вируса D нарушается течение и ухудшается исход гепатита В, чаще (до 90 % случаев) развивается хроническая форма гепатита, переходящая в цирроз и рак печени.
357