Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_3_2018

ЛЕКЦИЯ 27

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Патология печени включает разнообразные клинические (нозологические) формы и синдромы, характеризующиеся снижением основных её гомеостатических как пищеварительных, так и не пищеварительных функций.

При патологии печени, главным образом, ее гепатоцитов, возможно нарушение практически всех видов обмена веществ (белков, ферментов, липидов, углеводов, гормонов, пигментов, витаминов, воды), процессов биотрансформации веществ и детоксикации организма, изменение количества циркулирующей крови и её состава, активности свёртывающей и антисвёртывающей систем крови, желчеобразования, желчевыделения, переваривания в тонкой кишке различных питательных веществ (особенно липидов), моторики всего кишечника, а также практически всех жизнеобеспечивающих исполнительных и регуляторных систем.

1. МОРФОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕЧЕНИ

Печень – жизненно важный паренхиматозный орган массой 1,2-

1,8 кг, покрытый плотной капсулой. Расположена преимущественно в правом подреберье под диафрагмой и имеет сложное сегментарное строение.

Морфофункциональная единица печени – печёночная долька, имеющая форму призмы. Дольки построены из различных клеток и межклеточных структур. В центре каждой дольки находится центральная венула, к ней по синусоидным капиллярам движется кровь. Между каждыми двумя терминальными печёночными венулами («центральными венами») расположены печёночные ацинусы, которые рассматривают не только как микроциркуляторную, но и как секреторную единицу печени.

Ведущими клетками (как по количеству – 65 %, так и по объему – 80 %) являются гепатоциты. Кроме них, в печени находятся эндотелиоциты, клетки Купффера, лимфоциты, особенно Т-лимфоциты [до 60 % Т-лимфоцитов от их общего количества (портальные составляют 90 %, синусоидальные – 10 %), до 30 % – NK-клетки и до 10 % – В-лимфоциты], клетки соединительной ткани (формирующие каркас

338

органа), нервные волокна и др. Все эти клетки участвуют в формировании, как клеточного, так и гуморального специфического и неспецифического иммунитета.

Наряду с обилием разнообразных видов клеток, печень богата кровеносными и лимфатическими сосудами, желчевыводящими капиллярами, ходами (холангиолами) и протоками (холангиями).

Печень удивительно хорошо кровоснабжается (в норме через неё за сутки проходит около 2 000 л крови). Печень 80 % крови получает из воротной вены, 20 % – из печёночной артерии, эти сосуды входят в орган через ворота. Внутри печени сосуды делятся, образуя большое количество синусоидов, ещё большее количество междольковых, внутридольковых сосудов и синусоидальных капилляров. Общая поверхность последних достигает 400 м2. Капилляры образуют центральные внутридольковые венулы, которые в свою очередь формируют собирательные венозные сосуды, а они – печёночные вены, впадающие в нижнюю полую вену.

Лимфатическая система печени представлена глубокими и поверхностными лимфатическими сплетениями. Первые расположены параллельно ветвям портальных и печёночных вен. Вторые находятся в капсуле. Между этими сплетениями существует множество анастомозов. Из поверхностных лимфатических сосудов образуется 14 групп лимфатических стволов, дренирующих до 80 % печёночной лимфы. В норме за сутки в печени образуется около 1-3 л лимфы, что обеспечивает устойчивое поддержание постоянства ОЦК.

2. ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

Патология печени имеет следующие отличительные особенности:

1.При повреждении печени нарушаются разнообразные биохимические и физиологические процессы [синтез холестерина, желчных пигментов, желчи, разных белков (альбуминов и глобулинов), ферментов, гликогена (образующегося из моносахаридов, жирных кислот и аминокислот), гепарина, кетоновых тел (ацетона, β-оксимасляной и ацетоуксусной кислот), мочевины, креатина; регуляция процессов переаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования аминокислот; регуляция эритропоэза и эритродиэреза; регуляция активности свертывающей и ан-

339

тисвертывающей систем крови; депонирования витаминов (A, D, K, B12, PP), ионов(железа, меди, цинка, марганца и др.) и т.д.];

2.Любые, даже локальные патологические изменения печени обязательно характеризуются системными проявлениями (приспособительного и разрушительного, морфологического и функционального, специфического и неспецифического характера);

3.Печень отличается уникальной способностью основных его кле- точно-тканевых структур (гепатоцитов, эндотелиоцитов и клеток соединительной ткани, в норме соответственно составляющих 60 %, 20 % и 20 % от всей массы органа) к физиологической и репаративной регенерации;

4.При чрезмерно большом остром или медленно прогрессирующем хроническом микробном, паразитарном и токсическом воспалительном и/или дистрофическом повреждении паренхимы печени снижаются и извращаются многочисленные метаболические, структурные и физиологические гомеостатические процессы и нарастают явления фиброза органа.

3.ЭТИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПЕЧЕНИ

Патологию печени вызывают разнообразные этиологические факторы и неблагоприятные внутренние и внешние условия. Среди причинных факторов наибольшее значение имеют:

•различные биологические и химические повреждающие воздей-

ствия: 1) РНК- и ДНК-содержащие вирусы; 2) бактерии: стрептококки, стафилококки, сальмонеллы, палочки Коха и др.; 3) паразиты: эхинококки, амёбы, лямблии и др.; 4) лекарственные препараты: вакцины, чужеродные белки, барбитураты, хлорпромазин, антибиотики, сульфаниламиды, особенно при длительном их применении и др.; 5) промышленные органические и неорганические гепатотропные яды: четырёххлористый углерод, хлороформ, гексохлоран, бензол, фосфор, свинец, ртуть, радиоактивные соединения и вещества и др.;

•расстройства общей и местной гемодинамики;

• количественно и качественно неполноценное питание: 1) недостаток углеводов, липидов, белков (особенно незаменимых аминокислот), ненасыщенных жирных кислот, витаминов, макро- и микроэлементов, ФАВ, воды; 2) избыток животных

340

жиров и углеводов, употребление алкоголя, особенно его суррогатов; 3) недоброкачественная пища;

•опухоли (особенно злокачественные);

•травмы и др.

Патогенные факторы могут действовать не только непосредственно (прямо) на те или иные клеточные и внеклеточные структуры печени, ответственные за обеспечение многообразных метаболических процессов, а также за крово- и лимфообращение, но и опосредованно – через изменение исполнительных (кровообращения, дыхания, пищеварения, выделения и др.) и регуляторных (нервной, эндокринной, гуморальной, иммунной и генетической) систем.

4. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСНОВНЫХ ВИДОВ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

Расстройства многофункциональной деятельности печени разделяют (в зависимости от критериев их оценки) на такие:

•по происхождению: первичные, или наследственные, и вторичные, или приобретённые;

•по объёму повреждения: очаговые и диффузные;

•по клиническому течению: острые и хронические;

•по степени компенсации нарушенных функций: компенсирован-

ные, субкомпенсированные и некомпенсированные;

•по степени тяжести патологии: лёгкие, средней степени, тя-

жёлые и крайне тяжелые;

•по степени обратимости патологии: обратимые и необратимые;

•по направленности нарушений той или иной функции: снижен-

ная, повышенная и извращенная;

•по нарушению основных структурных элементов печени: в виде преимущественного повреждения гепатоцитов, эндотелиоцитов, соединительнотканных клеток, иммуноцитов, макрофагов, либо их различных сочетаний;

•по характеру клинико-биохимического патологического процес-

са в печени: преимущественно в виде воспаления, дистрофии, холестаза, цитолиза, печёночно-клеточной недостаточности или смешанные;

•в зависимости от перимущественного нарушения следующих гомеостатических функций: 1) обмен белков, ферментов, липидов, углеводов, гормонов, витаминов или ФАВ; 2) обмен жёлч-

341

ных пигментов; 3) нарушение желчеобразования и/или желчевыделения; 4) расстройство обезвреживания токсических веществ; 5) изменение фагоцитарной активности купфферовских клеток, печёночных макрофагов и эндотелиоцитов; 6) депонирование крови и др.;

•по выраженности ведущего патофизиологического синдрома:

печёночная кома, портальная гипертензия, асцит, гепатолиенальный синдром, желтуха.

5.КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ КЛИНИКОБИОХИМИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

Взависимости от характера патологического процесса в печени и использования различных лабораторных методов исследования выделяют следующие основные клинико-биохимические синдромы.

Воспалительный синдром. Возникает при флогогенном повреждении перилобулярных жёлчных ходов (холангиолитах) и междольковых жёлчных протоков (холангитах), а также кровеносных сосудов, жёлчных канальцев, гепатоцитов, эндотелиоцитов и соедини-

тельнотканных структур. Важное место в его развитии занимает сенсибилизация иммунокомпетентных образований и активация мак- рофагально-гистиоцитарной системы. Синдром характеризуется повышением в сыворотке крови содержания γ-глобулинов (особенно Ig G, Ig M и Ig A), иногда гиперпротеинемией, появлением различных неспецифических антител и положительных белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, формоловой).

Дистрофический синдром. Возникает обычно при отравлениях организма недоброкачественными пищевыми продуктами, грибами, гепатотропными промышленными ядами, вирусами, инсектицидами, длительным приёмом в больших дозах алкоголя, лекарств, а также при избытке в пище жиров и углеводов и недостатке в ней белков (особенно незаменимых аминокислот, творога и др.), минеральных, растительных и др. веществ. В патогенезе развитие данного синдрома важное место занимают иммунопатологические (иммунодефицитные, аллергические и аутоаллергические) процессы. Токсическая дистро-

фия обычно переходит в прогрессирующий цирроз и некроз паренхиматозных структур печени, заканчиваясь часто гибелью больного.

Синдром холестаза. Обусловлен нарушением процесса желчевы-

деления. Различают внутрипечёночный и внепечёночный холестаз.

342

Внутрипечёночный холестаз обусловлен нарушением образования жёлчной мицеллы и поражением мельчайших жёлчных ходов. Возникает под действием токсических веществ (вирусов, алкоголя, контрацептивов, синтетических половых гормонов).

Внепечёночный холестаз связан с нарушением оттока нормальной жёлчи в результате механических препятствий во внепечёночных жёлчных путях в связи с образованием желчных камней, развитием опухолей Фатерова соска, головки поджелудочной железы и т.д.

Обе формы холестаза сопровождаются повышением в крови:

1) активности экскреторных ферментов (щелочной фосфатазы, γ-

3) концентрации билирубина (особенно его конъюгированной формы). Синдром цитолиза. Обусловлен нарушением целостности гепатоцитов, повышением проницаемости мембран клеток и их орга-

нелл. Возникает при острых и хронических повреждениях печени гепатотропными вирусами, токсическими веществами, лекарствами и др. В патогенезе деструкции гепатоцитов и их мембран большое значение имеют активация лизосомальных гидролаз, расстройства окислительных процессов, дефицит кислорода, избыток свободных радикалов и перекисей, флогогенных факторов, аутоантител, сенсибилизированных Т-лимфоцитов, острый недостаток энергетических веществ и нарушение синтеза белков. Синдром характеризуется повы-

шением в крови активности индикаторных ферментов [аспартат-

аминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы, альдолазы], содержания билирубина (особенно его неконъюгированной формы) и снижением активности секреторных ферментов (холинэстразы, церулоплазмина, проантикоагулянтов).

Синдром печёночно-клеточной недостаточности. Его основу составляет прогрессирующее снижение синтетических функций печени. Возникает под влиянием различных гепатотропных повреждающих факторов. Может быть следствием любого рассмотренного выше синдрома (воспалительного, дистрофического, холестатического, цитолитического) или их сочетания.

Для данного синдрома характерно снижение в сыворотке крови содержания общего белка и альбуминов, I, II, V, VII, VIII, IХ, Х, ХI факторов свёртывания крови, холестерина, фосфолипидов, жёлчных кислот, активности секреторных ферментов и повышение концентрации билирубина (особенно его неконъюгированной формы).

343

6. ПЕЧЁНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Под недостаточностью печени понимают расстройство од-

ной, нескольких или многих её функций, сопровождающееся временными, стойкими или прогрессирующими нарушениями различных видов гомеостаза.

Различают следующие основные виды недостаточности печени:

1) наследственная и приобретённая; 2) парциальная (нарушение одной или нескольких функций), субтотальная (нарушение многих функций)и тотальная(нарушение большинства или всех функций); 3) сверхострая (менее 7 дней), острая (от 8 до 28 дней), подострая (от 4 до 12 нед) и хроническая (свыше 3 мес.); 4) компенсированная (обратимая) и некомпенсированная (необратимая); 5) нелетальная и летальная; 6) внутрипечёночная и внепечёночная; 7) без развития энцефалопатии (сопровождается потерей аппетита, общим недомоганием, усталостью, снижением работоспособности) и с развитием энцефалопатии (характерны головные боли, сонливость, расстройство рефлекторной регуляции жизненных функций, развитие печёночной комы).

Под острой печёночной недостаточностью (обычно понима-

ют быстро развивающееся снижение различных синтетических функций печени, сочетающееся с выраженной коагулопатией (сни-

жение протромбинового индекса и уровня фактора V более чем на

50 % по сравнению с нормой), а при тяжёлой её форме – и печёночной энцефалопатией.

К развитию острой печеночной недостаточности чаще приводят вирусные и лекарственные гепатиты. В частности, острая печеночная недостаточность в 8 % случаев возникает под действием вируса гепатита А, в 3-47 % случаев – под влиянием вируса гепатита В, ещё чаще

– при сочетании вирусов В и D, а также при гепатите Е, в 2-56 % случаев – при передозировке парацетамола, в 5-18 % случаев – при действии других лекарств и токсинов (особенно грибов типа Amanitagalerina) и т.д.

Острая печеночная недостаточность может осложняться печёночной энцефалопатией, отёком мозга, острой лёгочной недостаточностью, коагулопатией, сепсисом, различными метаболическими расстройствами, полиорганной недостаточностью, печёночной комой и приводить без оказания неотложной квалифицированной медицинской помощи к гибели больного.

344

6.1. Краткая характеристика основных проявлений печёночной недостаточности

Расстройства обмена белков проявляются нарушением синтеза различных аминокислот, глобулинов (главным образом, γ-глобулина – основного поставщика антител),особенно альбуминов (синтезирующихся только в печени), комплексных соединений (гликопротеидов, липопротеидов, церулоплазмина, трансферина, мочевины); прокоагулянтов (фибриногена, протромбина, фактора свёртывания V, прокон-

вертина) и антикоагулянтов, а также расстройством процессов катаболизма аминокислот, белков и их комплексов; процессов дезаминирования, переаминирования и декарбоксилирования аминокис-

лот. При повреждениях печени в крови чаще всего отмечают увеличение содержания и нарушение соотношения аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана, метионина и др.), снижение количества альбуминов, α-липопротеидов (ЛПВП), гликопротеидов, мочевины и увеличение содержания γ-глобулинов, β-липопротеидов

(ЛПНП и ЛПОНП), аммиака и т.д. В итоге развивается не только диспротеинемия, но и гипопротеинемия, приводящая к снижению онкотического давления крови и развитию отёков.

Расстройства обмена ферментов возникают при патологии,

главным образом, рибосом, а также эндоплазматического ретикулума, митохондрий, гладкого ретикулума и других органелл гепато-

цитов. При белковой патологии в печени всегда развиваются ферментопатии (так как около 50 % белка идёт на синтез ферментов). Проявляется изменением количества и активности органоспецифических (секреторных, индикаторных, экскреторных), а также клеточноспецифических (АТФ-фазы, 5-нуклеотидазы и др.) и органеллоспецифических (глутаматдегидрогеназы и др.) ферментов. При по-

вреждении гепатоцитов в крови отмечают снижение секреторных и увеличение индикаторных ферментов.

Расстройства липидного обмена сопровождаются нарушения-

ми: 1) синтеза простых и сложных липидов: холестерина (свободного и эстерифицированного), жёлчных кислот (холевой и хенодезоксихолевой), липопротеидов (α-, β-, пре-β-), фосфолипидов; 2) образования комплексов жирных кислот с жёлчными кислотами в просвете тонкой кишки, способствующие улучшению их всасывания в лимфу и частично в кровь; 3) катаболизма токсичных жирных кислот в печени, что приводит к повреждению органов, особенно головного мозга.

345

Эти нарушения способствуют жировой инфильтрации, дистрофии, фиброзу и циррозу печени, возникновению и прогрессированию атеросклероза, ИБС с её различными клиническими формами, энцефалопатии, камнеобразования (главным образом в печени и почках), гиперкетонемии, кетонурии и т.д.

Расстройства углеводного обмена проявляются изменениями:

1)синтеза глюкозы (из лактата, пирувата, некоторых аминокислот);

2)образования глюкозы (из галактозы), фруктозы и гликогена (печени, скелетных мышц, сердца и мозга); 3) синтеза из глюкозы дисахаридов и гликогена; 4) синтеза из различных сахаров гликолипидов и гликопротеидов; 5) распада гликогена и дисахаридов до глюкозы, фруктозы и галактозы; 6) промежуточного обмена моносахаридов (нарушения проявляются увеличением в крови и тканях содержания лактата, пирувата и развитием метаболического ацидоза); 7) конечного распада сахаров до СО2 и Н2О; 8) аэробного и анаэробного синтеза макроэргов (АТФ, АДФ, КРФ).

Печёночная недостаточность характеризуется неустойчивым содержанием глюкозы в крови (после приёма пищи развивается гипергликемия, натощак – гипогликемия), а также нарушениями энергетического и пластического обмена в организме, особенно в печени.

Расстройства обмена витаминов могут сопровождаться раз-

витием эндогенных гипо- и авитаминозов [как водорастворимых (С,

В1, В2, В12, фолиевой кислоты, РР), так и жирорастворимых (А, D, Е,

К)], а значит – ферментопатий и нарушений различных процессов метаболизма. Эндогенный недостаток витаминов в организме возникает, главным образом, из-за снижения их всасывания из кишечника в кровь и лимфу, нарушения их депонирования в печени, угнетения печёночных ферментов, ответственных за превращение провитамина в витамин (например, каротина – в витамин А в результате угнетения каротиназы). В то же время может тормозиться образование из витаминов коферментов (например, из витамина В1 – кокарбоксилазы, из пирувата или пантотеновой кислоты – ацетилкоэнзима А и т.д.).

Расстройства обмена тканевых и истинных гормонов в печени могут приводить к нарушениям в ней синтеза гепарина (к изменению процесса свёртывания крови), тирозина (к образованию адреналина, норадреналина, дофамина), транскортина (белка, специфически связывающего кортикостероиды и приводящего к обратимой их инактивации), биотрансформации гормонов (главным образом, метаболизма кортизола в кортизон и обратно, что приводит к изменению их биоло-

346

гической активности), полной инактивации (устранению биологической активности) глюкокортикоидных, минералокортикоидных и половых гормонов, а также инсулина, тироксина, АДГ и др. Например, у муж-

чин с алкогольным циррозом печени нарушается метаболизм тестостерона и дегидроэпиандростерона и увеличивается их превращение в эстрогены. Клиническими проявлениями последнего становится развитие у них гинекомастии, гипо- и атрофия яичек и половой дисфункции.

Расстройства пигментного обмена проявляются нарушениями метаболизма билирубина в печени. В условиях ее патологии могут нарушаться (как повышаться, так и снижаться) следующие процессы: 1) распад гемосодержащих веществ (протопорфирина гемоглобина эритроцитов, метгемоглобина, цитохромов); 2) образование вердогемоглобина, биливердина или билирубина; 3) связывание билирубина с альбуминами крови (токсичного водонерастворимого и не способного проходить через почечный фильтр, именуемого «свободным», «непрямым», «неконъюгированным»); 4) отщепление белка от билирубина и соединение его с глюкуроновой кислотой с образованием моно- и диглюкуронидов билирубина (нетоксичного водорастворимого и способного проходить через стенки сосудов, именуемого «связанным», «прямым», «конъюгированным»).

Особенности расстройств пигментного обмена определяют вид развывшейся желтухи (надпечёночной, печёночной или подпечёночной, см. ниже).

Образование жёлчных камней (холелитиаз, от греч. chole–

жёлчь, litos – камень) происходит из-за нарушений в печени обмена холестерина, кальция, фосфатов, билирубина, жёлчных кислот и увеличения их содержания в жёлчи, а также снижения в ней хала-

тов. При уменьшении халато-холестеринового индекса ниже 14 вероятность образования жёлчных камней резко повышается. Камнеобразованию также способствует ацидоз жёлчи (особенно при рН менее 5), увеличение количества слизи (муцина) и бактерий в жёлчи, а также застой и сгущение жёлчи.

Расстройства желчеобразования в печени и желчевыведения печенью проявляются изменениями (повышением или снижением) ко-

личества и состава жёлчи. Возникают в результате нарушения гепатоцитами не только синтеза, но и захвата из крови, а также экскреции в желчевыводящие протоки жёлчных кислот, пигментов, холестерина, фосфолипидов, слизи, бикарбонатов, фосфатов, кальция. Расстройства, как желчеобразования, так и желчевыделения могут при-

347