Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

21

1.5. Биологическое значение нуклеотидов в клетках. Функции,

выходящие за рамки синтеза нуклеиновых кислот

Обсудив с тобой предметы сложной и высокой материи, мы переходим с тобой к самомуинтересномуи «вкусному»(только не блевани) разделунастоящей лекции.

Нуклеотиды, как ты уже понял, являются кирпичами для нуклеиновых кислот, что важно для реализации генетической информации и превращении её в реальный фенотип, со своими уникальными морфологическими особенностями. Этот процесс заслуживает отдельной лекции. (см. главу 2)

Но этим не исчерпывается значение нуклеотидов.

Детоксикация. Кое – кто из них используется в организме для

детоксикации ксенобиотиков – лекарств, токсинов и иных химикатов,

поступающих в организм, а также для детоксикации липофильных (т.е.

растворимых в липидах и нерастворимых в воде) соединений – гормонов,

билирубина. Суть детоксикации (обезвреживания) – перевести плохо растворимое в воде вещество в хорошо растворимое, что необходимо для последующего выведения через почки, с мочой из организма. Достигается это присоединением полярной химической группе к исходному хулигану. Сначала формируется гидроксильная группа (если таковой нет – это этап образования более полярных соединений). Азатем наступает этап коньюгации…Посмотрим, как это выходит на примере тестостерона (рис. 11):

рис. 11

22

А вот схема для менее дотошных, чем автор данной лекции:

Никто: «Ух ты, классно и понятно» Твой экзаменатор: «А откуда ты возьмёшь такую форму нуклеотида,

которая будет способна конъюгировать с ксенобиотиками?» Ты:

рис. 12

Важное значение эта форма УДФ имеети для метаболизма билирубина:благодаря

УДФ – диглюкорониду токсичный липофильный билирубин становится

23

полярным, растворимым в крови и моче, конъюгированным билирубином. (см III

часть)

Гликоген. Неоценимое значение УДФ имеет и для образования гликогена (рис. 13):

Рис.13.

Гликоген – это сравнительно инертная макромолекула, которая является резервуаром источника энергии в печени и мышцах. Через восприятия сигнала от инсулина, глюкоза, черезактивацию(ввиде присоединение фосфорногоостатка и изомеризацию) прыгает на гликоген благодаря посредничеству УТФ.

Вторичные сигнальные молекулы. Мононуклеотиды играют важную роль в процессе реализации клеточных функций и межклеточного взаимодействия.

Клетка, будучи кирпичом биологического коммунизма, воспринимает сигналы

24

от вышестоящих регуляторных систем, которые контролируют её деятельность.

Это может выражаться в изменении экспрессии генов. Или этим путём может реализоваться действие нейромедиаторов в твоей черепной и позвоночной коробках.

Такие молекулы, как цАМФ, цГМФ, являются одними из важных вторичных мессенджеров (рис. 14). Клетка, воспринимая сигнал извне (будь то гормон, нейромедиатор или любой другой разбойник), изменяет внутри себя концентрацию этих мессенджеров. Те вмешиваются в серию внутриклеточных последовательных реакций, и тем самым усиливают первоначальный сигнал.

Рис. 14. P.s. автор иллюстрации неизвестен

Здесь пример воздействия адреналина на метаболизм гликогена. Концентрация цАМФ растёт, что приводит к активации протеинкиназы А. Та активирует гликоген – фосфорилазу, что приводит к высвобождению из гликогена глюкозы и получению дополнительного источника энергии для выполнения различных нужд организма.

Примеров, когда нуклеотиды играют важную роль в организме, чрезвычайно много. Вспомнить хотя бы о том, кто в клетках является главным источником энергии (АТФ). Нуклеотиды в ходе своего метаболизма могут становиться

25

источником иных метаболитов, которые могут принимать участие в энергетическом метаболизме (а – кетоглутарат, пировиноградная кислота -

ацетил–Коа)итакдобесконечности. Придёт время, и мыобсудимтеслучаи,когда метаболизм пуринов и пиримидинов, в силу тех или иных причин,нарушается.

Иногда это имеет очень серьёзные последствия…

26

Глава 2. Биосинтез макромолекул

В основе жизнедеятельности клетки лежит процесс интерпретации данных с дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетке (ДНК). Прежде чем узнать,

почему разные клетки интерпретируют эту информацию по – разному, я напомню базовые моменты:

-ДНК – это полимер, состоящий из дезоксирибонуклеотидов -

нуклеотидов, у которого отобрали ОН – группу от второго атома рибозы. Получается это в ходе следующей реакции (рис. 15):

рис. 15

Акцентирую внимание на том, что здесь важную роль играет НАДФН,

восстанавливающий тиоредоксин в тиоредоксин – редуктазе. Источником НАДФН является пентозо – фосфатный цикл глюкозы (часть II).

В отличие от РНК, в состав ДНК входит нуклеотиды с тимином, а не с урацилом.

Источник тимина можно найти в реакции, изображённой на рис. 16:

27

рис.16 Акцентирую внимание на роли НАДФН (ПФЦ), а также о важной роли фолиевой

кислоты и витамина В12 (восстанавливает фолиевую кислотудо активной формы).

На данной картинке о В12 не указано, но в голове об этом надо помнить.

Последнее напоминание. Субстратом для синтеза нуклеиновых кислот служат пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (урацил, цитозин, тимин)

нуклеотиды. Их азотистое основание является сборной солянкой из различных аминокислот (аспартат, глутамин, глицин), фолиевой кислоты, подчас даже аммиака. Источник нуклеотидов – это эндогенный синтез, часто с повторным использованием пуринов. Главная мысль отсюда в том, что белковая

недостаточность будет чревата ухудшением пролиферативных клеточных процессов, что имеет самые разные последствия и проявления.

2.1. Структура ДНК.

2.1.1. Уровни структуры ДНК.

Тебе следует помнить об уровнях структуры ДНК. Первичная структура

– последовательность дезоксирибонуклеотидов (ДРН) в виде единой полинуклеотидной цепи.

Вторичная структура ДНК – это две полинуклеотиндые цепи,

соединённые между собой водородными связями и упакованные в виде спирали и

«суперспирали».

28

Третичная структура – хромосома – свёрнутая ДНК в комплексе с белками. (так называемый хроматин). Так она занимает меньше места и обеспечивает более избирательную экспрессию генов. К слову, что такое ген?

Ген – участок ДНК, кодирующий первичную последовательность конечных продуктов. Продуктов в виде полипептидов, РНК, обладающими структурной или каталитической функции. К слову, один и тот же участок ДНК служит матрицей для образования разныхпродуктов. Генв структурном отношении представляет из себясовокупностькодоном –участковДНК (3брата - 3нуклеотида), кодирующего одну аминокислоту.

Не все участки ДНК (не все её гены) обязательно что – то кодируют. Большинство генов вообще ничего не кодируют, и вовсе не транслируются. Такие участки называются интронами. А кодирующие гены – экзоны.

В ДНК можно найти подвижные элементы – транспозоны – которые перемещаются с места на места внутри генома. С такими мы встретимся в созревающих лимфоцитах. К слову и забегая вперёд, там постоянно происходит реаранжировка генома, необходимая для обеспечения разнообразия синтеза антител. Хотя, по современным данным, большинство транспозонов в клетке человека неактивны.

2.1.2. Белки хроматина.

Топоизомеразы. ДНК любит показать свою индивидуальность и делает это путём сверхспирализации себя. Всостоянии сверхспирализации молекула ДНК наиболее стабильна в энергетическом отношении. То есть в силу того, что она приобретает такую конформацию, которая для поддержания самой себя требует утилизации минимального (насколько это возможно) количества энергии. Чтобы

«считать» с неё информацию, её нужно распаковать, что прокариотическим

(бактерии), что эукариотическим клеткам. Для этого есть ферменты, получившие название топоизомеразы (рис. 17), которые обладают некоторыми различиями,

что для прокариотической, что для эукариотической

29

клеток. Без топоизомераз клетка не сможет экспрессировать гены, в силу чего и погибает.

рис.17*

Таким образом, топоизомеразынужныдля того,чтобымолекула ДНК, в ходе своей спонтанной суперспирализации, не превратилась в кусок го*на, который невозможно считать.

Гистоны. Гистоны выводят ДНК на новый уровень и накручивают её на себя словно ленту на кулак. Выделяют такие фракции гистонов, как Н1, Н2А, Н2В, Н3,

Н4. Гистоны глубоко консервативны, т.е. их структура идентична гистонам более простых организмов. Известно, что в гистонах много лизина и аргинина, что придаёт гистонам свойства оснований и позволяет безнаказанно взаимодействовать с фосфатными остатками дезоксирибонуклеиновых кислот.

* - https://studopedia.org/2-85283.html)

30

* -(изображение взято с интернет – портала https://autogear.ru/article/361/592/gistonovyie-i-negistonovyie-belki-

vidyi-funktsii/) Рис. 18

Вцелом,функциягистоновсводитсяккомпактномуупаковываниюДНК (рис.18) и

к регуляции процессов считывания ДНК – процессов репликации, транскрппции.

Структурагистоновизменяетсяпридействии нанихразличныхтранскрипционных факторов. Их действие сводится к химической модификации N – конца гистона ( в

виде ацетилирования, фосфорилирования, деацетилирования, метилирования),что приводит к изменении конформации гистоновых белков в целом. В ряде случаев,

это приводит к увеличению доступности соответствующих генов для процессов транскрипции. В виде упрощённой схемы это выглядит так (рис. 19):

Рис. 19