Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

211

(Российский реестр

лекарственных препаратов, применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена

ПУСТОВОЙТ Я.С. и соавт.)

Если обмен гема заблокирован на высокой ступени цикла, происходит накопление изомеров собственно порфиринов – метаболитов синтеза гема, тропных (имеющих тенденцию к накоплению) к дерме кожи и приводящих к фотодерматозу.

Взаимодействуя с фотонами солнечного света, они запускают каскад свободно – радикальных реакций, чем вызывают фототоксическую реакцию в виде дерматоза.

При ферментативном дефекте, находящемся на начальных этапах цикла синтеза гема, среди метаболитов будут преобладать предшественники порфиринов

(порфобилиноген и d- аминолевулиновая кислота, d-АЛК), обладающие нейротоксическим, демиелинизирующим воздействием, обусловливающем сенсорно-моторнойую полинейропатию

212

(изображениевзято с интернет – портала http://blood.ru/clinic/praktikuyushchemu-vrachu/rossijskij-reestr-lekarstvennykh-

preparatov-primenyaemykh-u-bolnykh-s-narusheniyami-porfirinovogo-obmena/o-reestre.html)

Для манифестации порфирии важно действие порфириногенных факторов

(триггеров приступов порфирии) среди которых самым важным является лекарственное воздействие. Во многом оно связано с механизмами, имеющими значение для порфиринового обмена.

Речь идёт о препаратах, метаболизирующихся через цитохромы печени. Они являются наиболее важными индукторами приступов порфирии, часто имеющих крайне тяжёлое и длительное течение. Индукторы цитохромов повышают потребность в геме, так как гем является простетической группой оксидаз цитохромной системы. Запуск синтеза гема проявляется повышением концентрации порфиринов, что приводит к манифестации приступа данной болезни.

213

Практически все порфириногенные лекарства являются индукторами CYP3A4

и/или CYP2C9, например, противоэпилептические препараты, блокатор кальциевых каналов нифедипин, сульфадиазин, сульфаметоксазол и рифампицин,

кетоконазол, прогестерон, тестостерон. (Российский реестр лекарственных препаратов,

применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена ПУСТОВОЙТ Я.С. и соавт.)

Другие индукционные факторы приведены ниже:

-Алкоголь

-менструальный цикл, беременность (у женщин)

-инсоляция

-бактериальные и вирусные инфекции (особенно HCV, HBV, CMV)

-гипогликемия различного генеза

-воздействие тяжёлых металлов, в перую очередь, свинца. Воздействие мышьяка

-Также приступы порфиии особенно обостряются в пубертатном возрасте в связи с секрецией большого количества стероидных гормонов. Они также метаболизируются через систему цитохромов, что провоцируют порфириновые кризы путём индукции синтеза цитохромов.

Клиническая диагностика данных заболеваний сложна. Даже острой перемежающейся порфирии, обусловленной дефектом порфобилиногендезаминазы и являющейся наиболее часто встречающимся вариантом. Но все авторы, как один, указывают, что наиболее ранним признаком той же ОПП является боли в животе без чёткой связи с соматической иннервацией. Тем не менее, иногда такие боли служат поводом для необоснованный лапароскопических/лапаротомических операций.

Нейротоксические эффекты аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена связывают с влиянием на сосудистую стенку и возникновением сосудистых спазмов; с демиелинизирующим действием на нейроны; с дефицитом свободного гема в нейронах, что чревато нарушением их биоэнергетики; с неадекватной секрецией АДГ.

214

ОПП — одна из частых причин синдрома неадекватной секреции АДГ, который связан с поражением гипоталамуса и приводит к гипонатриемии и гипоосмолярности плазмы и, вследствие этого, к выраженным общемозговым проявлениям (угнетению или помрачнению сознания, эпилептическим припадкам).

Это, безусловно, вносит свой вклад к «базовому» нейротоксическому эффекту указанных мною метаболитов. Особенно негативно сказыватеся введение таким больным большого количества растворов, содержащих натрий. Такое введение опасно развитием осмотического демиелинолиза с очагами в самых разных отделах головного мозга.

Самым же главным проявлением, как уже было сказана, является полинейропатия. Она может проявляться

- внезапно появившимися двигательные нарушения в виде атаксии, парезов

(различной выраженности), прогрессирующей мышечной слабостью

- бульбарными нарушениями (нарушениями процессов глотания, афонии,

отсутсвии нёбного рефлекса),

-затруднённым мочеиспусканием (нарушением тазовых функций),

-вегетативными нарушениями – ортостатическая гипотензия и нестабильность АД, гипергидроз

Миелинолиз и синдром неадекватной секреции АДГ также обусловливает психотическими нарушениями и судорожными припадками (то, что можно грубо назвать энцефалопатией).

Лечить эту беду обычно пытаются препаратами гема (аспарагинат гема), тем самым, по механизму отрицательной обратной связи, блокируя летальный синтез.

Также, по данным литературы, применяют глюкозу, но её ингибирующий эффект менее эффективен, чем препарат гема и в целом вызывает вопросы.

215

13. 3. Распад гемоглобина

(иллюстрации взяты с интернет – портала https://biokhimija.ru/hemoglobin/raspad-gema.html)

216

Выше представлена схема распада гемоглобина, который начинается в моноцитарно – макрофагальной системе (преимущественно селезёнке)

Дам несколько (много) комментариев.

-Гемоглобин при распаде эритроцитов, особенно во внутрисосудистом пространстве, захватывается гаптоглобином – одним из множества белков острой фазы. Далее гаптоглобин захватывается макрофагами (в большей степени селезёнкой), где и подвергают гемоглобин распаду.

-Коферментом гемоксигеназы или дециклизующего гем – фермента является уже известный тебе НАДФН из пентозо – фосфатного цикла глюкозы. Ионы железа,

забирающиеся при распаде гема, не выбрасываются и не идут в карман чиновникам. Оно утилизируется для нужд организма, ибо он не разбазаривает железо куда попало.

-Что до билирубина, то на этапе распада гемоглобина он являетсянерастворимым и потенциально токсичным соединением. Однако на альбуминах есть сайт связывания билирубина. Собственно, он и используется в утилизации билирубина.

-Далее билирубин попадает в гепатоциты, и там путём присоединения УДФ –

глюкуроной кислоты, переводится в растворимую форму – билирубин – моноглюкуронид и диглюкуронид. (спасибо глюкуронилтрансферазе).

p.s.Кдругимлипофильнымметаболитам такжеприсоединениесульфатированного остатка – фосфоаденинфосфосульфата (ФАФС). Это два различных варианта конъюгации слаборастворимых метаболитов в печени с целью детоксикации, и

билирубин здесь – не исключение.

217

Этотбилирубин теперьявляется конъюгированным, т.е.прямым. Иименнов таком виде билирубин переносится в желчь, и экскретируется в кишку.

В кишке билирубин, под действием В – глюкуронидаз бактерий, становится стеркобилиногеном и частично всасывается в кровь. В таком виде он поступает в мочу, и называется уробилиноген -- уробилин. В целом, стеркобилиноген обусловливает цвет кала (это важно для диагностики желтух)

- у детей система конъюгации несовершенна, и характеризуется низкой активностью до 2- х (у недоношенных до месяца) недель, что лежит в основе физиологической желтухи новорождённых.

Если в метаболизме билирубина идёт что – то не так, происходит развитие

синдрома желтухи.

218

13.4. Желтухи

(https://studopedia.su/18_60616_etiologiya-i-patogenez-zheltuhi.html)

Желтуха – это синдром, заключающийся в гипербилирубинемии и проявляющийся пожелтением кожи и слизистых. Желтуха является очень важным синдромом, с которым сталкиваются врачи практически всех специальностей.

Желтухаимеетразличнуюэтиологиюи уровеньвозникновения, чтолежитвоснове упрощённой классификации:

-надпечёночная (гемолитическая) желтуха

-печёночная (паренхиматозная желтуха

-подпечёночная (механическая) желтуха

Причиной надпечёночных желтух, чаще всего, является гемолиз различной этиологии: аутоиммунный, под действием ядов, результат несовершенного гемопоэза при наследственных гемолитических анемиях или осмотических катастрофах, гемолитической болезни новорождённых и т.д.). Развитие билирубинемиипригемолитическойжелтухе, поодним данным, связано с тем, что альбуминов не хватает на образовавшееся количество

219

непрямого билирубина, по другим – с неспособностью гепатоцитовутилизировать повышенное количество билирубина.

Причины подпечёночных (механических) желтух – это механическое препятствие оттоку желчи, в результате которого происходит выброс желчных ферментов в кровь.

Механическая желтуха – это практически всегда экстренное и серьёзное посвоим последствиям состояние, даже не столько в силу желтухи, сколько в силу причин,

еёвызывающих. Этоможетбытьпервичныйаутоиммунный холангит(приводящий к первичному билиарному циррозу); холецистит и холангит, желчекаменная болезнь (частая причина «острого живота» и показание к лапаротомии);

https://studopedia.su/18_60616_etiologi

ya-i-patogenez-zheltuhi.html

Бывает так, что в основе механической желтухи лежат опухолевые процессы. Это рак головки

220

поджелудочной железы; рак Фатерова соска; холангиокарцинома (опухоль Клацкина); лимфома, в общем любая опухоль или её метастаз, способный вызвать обструкцию желчевыводящих путей.

В отношении паренхиматозных (собственно печёночных) лежат более разнообразные факторы.

- На уровне утилизации непрямого билирубина (предмикросомальные) – это зачастую лекарственно - обусловленные варианты, когда лекарство (например,

рифампицин) мешает поглощению билирубина.

Микросомальные (на уровне конъюгации) – от врождённых и относительно безобидных причин, как синдром Жильбера, Криглера – Найяра, до серьёзных в виде гепатита различной этиологии.

Постмикросомальные - при гепатите, лекарственных воздействиях, синдроме Дабина – Джонсона.

Также выделяют внутрипечёночную обструкцию как причину паренхиматозной желтухи, что характерно для цирроза печени, гепатита, опухолей печени и т.д.

Помогает лабораторная диагностика (см.выше)

Каждая желтуха является опасной по – своему (хотя это практически всегда опасная ситуация), либо в силу самой желтухи, либо в силу состояний, её вызывающих).