Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

141

Глава 10. Клинические аспекты метаболизма азот – содержащих

молекул.

10.1. Остаточный азот.

10.1.1.Утилизация аммиака. Катаболизм аминокислот сопряжён с выделением азота в виде аммиака, который является чрезвычайно токсическим соединением в повышенных концентрациях. Аммиак образуется в реакциях дезаминирования аминокислот, дезаминирования АМФ, биогенных аминов, и,

конечно же, при гниении белков в кишке. Интенсификация этих процессов, в

совокупности с патологией печени, даст картину гипераммониемии (состоянии повышенной концентрации аммиака в крови).

Биохимическая основа его токсичности во многом заключается в интенсификации глутамадегидрогеназной реакции в сторону образования глутамата:

Глутамат и глутамин являются основными транспортными системами азота. Забирая азот из тканей, они доставляют его в печень, где вовлекают его в дальнейшие биохимические реакции. И всё замечательно, этот механизм действует во всех клетках, защищая нас от действия аммиака. Но, как и всегда, естьнюанс.

Взгляни внимательно на субстраты реакций. Вспомни закон действующих масс.

Если до тебя не дошло, поясню: патологически высокая интенсивность образования глутамата сопряжено с двумя нехорошими вещами:

- снижение содержания в клетках а – кетоглутарата – незаменимого компонента ЦТК

142

- расход НАДН – восстановительного эквивалента, необходимого элемента в работе ЭТЦ

В результате данных изменений снижается образование АТФ, и клетка становится вынуждена перейти на анаэробный гликолиз. Гликолиз интенсифицируется повышенным расходом АТФ, идущим на синтез глутамина:

Всё это, казалось бы, имеет шанс дать начало метаболическому ацидозу. Но не в этот раз: повышение содержание аммиака и его несоответствие возможностям клеткипо утилизацииаммиака, приводят кзащелачиваниювнутриклеточнойсреды

(алкалоз). Алкалоз в тканях увеличивает сродство гемоглобина к кислороду.

Гемоглобин будет неохотно отдавать кислород тканям, что приведёт к усугублению энергетического дефицита в клетках.

Особенно сильно достаётся ЦНС. Помимо того, что она особенно чувствительна к энергодефициту, в ней нарушается синтез нейромедиаторов. Особенно ГАМК, что является основой судорожной готовности. Нарушается работа ионныхнасосов, что вносит вклад в нарушение проведения импульсов. В целом, всё это приводит к развитию печёночной комы и смерти. Но почему «печёночной»?

Именно печень не допускает такого варианта развития событий и утилизирует весь оставшийся азот, который поступает в неё в виде глутамина, глутамата

(преимущественно), аланина и аспартата.

143

10.1.2. Метаболизм азота в печени.

Глутамин,глутамат,аспартатаиаланин,словнокурьеры, доставляютазотвпечень.

Встречаясь с ними, они встречаются с такими ферментами, как : глутаминаза,

глутаматдегидрогеназа аспартатаминотрансфераза (АсТ) и

аланинаминотрансфераза (АлТ).

Как результат данной встречи, происходит высвобождение аминогруппы из глутамата, аспартата и аланина соответственно, в виде иона аммония:

(источник иллюстрации: https://biokhimija.ru/azot-krovi/ostatochnyj-azot.html)

Стоит ли объяснять, почему концентрация таких ферментов, как Аст, АлТ,

высока именно в печени?

144

(источник иллюстрации: https://biokhimija.ru/azot-krovi/ostatochnyj-azot.html)

Что происходит дальше? Образовавшийся азот в виде аммония ищет себе пристанище. И находит его в орнитиновом цикле – цикле образования мочевины.

Несколько комментариев.

-Как и везде, мы видим в циклах пересечения множества биохимических путей. В

данном случае, образующийся фумарат, путём превращения в оксалацетат даёт начало глюконеогенезу – важному гомеостатическому по отношению к содержанию глюкозы в крови, процессу.

-лимитирующая реакция – реакция катализируемая карбамоилфосфатсинтетазой.

-данный процесс возможен ТОЛЬКО в печени. Страдает печень – страдает образованиемочевины. Ванализахэтобудетотображаться ввиде сниженияуровня мочевины. Хотя и без этого будет ясно, что пациенту будет сложно в процессе лечения. Но это уже другая история.

145

(источник иллюстрации: https://biokhimija.ru/azot-krovi/ostatochnyj-azot.html)

Растворимая мочевина, будучи довольная собой, растворимая и безмятежная,

полетит в почку. Там она будет играть важную роль в подержании проточно – поворотной системы почки – механизме, позволяющем почке поддерживатьводно

– электролитный баланс. Механизм сложный, знай, что он есть. И что он может нарушаться, причём слабых точек здесь ровно столько же, сколько и ферментов. О

нарушениях орнитинового цикла мы поговорим в конце этой части.

146

10.1.3. Креатин, креатинин и некоторые аспекты биомеханики

Другой герой группы «остаточный азот» образуется в несколько менее извращённыхобстоятельствах,чеммочевина.Ипричинойегообразования–жажда скелетной мускулатуры в наличии быстрого источника энергии.

Активная мышечная работа подразумевает интенсификацию процессов сначала гликолиза, потом ЦТК, потом анаэробного гликолиза, но эта карусель запускается не сиюминутно, по взмаху нашей волшебной палочки и виду твоего уезжающего автобуса. Бывает случаи, когда действовать надо быстро. Для этого в печени и почках образуется креатин, который запасается в мышцах.

Не многие знают, что отдых мышечной ткани после интенсивной мышечной работы необходим для пополнения запасов энергетического буфера в виде креатинфосфата:

147

(источник иллюстрации – Википедия. Статья:креатинфосфат)

Фосфатная группа в креатинфосфате имеет такой же высокий химический потенциал,какивмолекуле АТФ,ипринеобходимостилегкопереноситсянаАТФ.

АТФ нужен мышечным тканям для разъединения актина и миозина после их взаимного скольжения. Как это не парадоксально, но расслабление мышечной ткани (не тебя в целом), это активный процесс.

Механизм мышечного сокращения достаточно интересен и универсален для всех видов мышечной ткани (скелетной, сердечной, гладкой). Он заключается во взаимодействии миозина (его боковых «головок») и актиновых микрофиламентов и представляет из себя их взаимное скольжение. В результате этого скольжения,

волокна как бы идут навстречу друг другу. В итоге, продольный размер мышечной клетки уменьшается, а в силу этого – уменьшается и продольный размермышцы.

В силу этого, приходят в движения кости, так как при сокращении один конец мышцы (точка фиксации) всегда тянет за собой другой конец (подвижная точка).

Оба конца мышцы прочно прикреплены к разным костям. Важный момент: для взаимодействия актина и миозина нужно убрать тропонины, плотно сидящие на центре связывания миозиновых головок на актиновых волокнах. Тропонины изменяют конформацию при взаимодействии с ионами кальция. Они поступаютв

148

саркоплазму в большом количестве при возбуждении мембраны мышечного

волокна, выходя из внутриклеточных депо.

(источник иллюстрации – интернет – портал https://studizba.com/lectures/2-biologicheskie-discipliny/129-myshechnaya-

tkan/1837-molekulyarnyy-mehanizm-myshechnogo-sokrascheniya.html)

Креатинфосфата хватает приблизительно на 9 – 10 секунд, что достаточно для запуска колесницы энергетического метаболизма мышечной ткани в виде гликолиза. Креатин, в свою очередь, неферментативным путём превращается в креатинин, в силу своей энергетической и химической нестабильности.

149

Креатинин – метаболически инертное вещество в силу своей химической стабильности. Емуничего не остаётся, как исчезнуть с мочой. Однако,

он едва ли предполагает, какую важную роль порою он играет при ведении больных. Также, как многие из нас не совсем понимают своё предназначение, но,

как знать, возможно играют в этом мире такую же важную роль, как креатинин в клинической медицине (нет, не переоценивай себя).

10.2.Клиническое значение остаточного азота. СКФ.

Повышение в крови содержания креатинина (особенно) и мочевины является достоверным индикатором почечных проблем, в ряде случаев - почечной недостаточности. Принцип прост: почка в силу тех или иных причин не осуществляет фильтрацию и образование первичной мочи (в которую, как ты в отработки, прыгают креатинин и мочевина) в той степени, в которой должна это делать. Это приводит, и весьма закономерно, к росту креатинина и мочевины.

Креатитин в этом смысле, как показывает практика, более чувствительный индикаторсостояния функциипочек. Более того,на основеизмерения скоростиего элминиации (удаления из плазмы крови) построено исследование скорости клубочковой фильтрации.

150

СКФ является основой стадирования хронической болезни почек (читай – хронической почечной недостаточности), которая определяет тактику ведения таких больных (от безсолевой диеты и ингибиторов АПФ до гемодиализа и трансплантации почки).

Измерение СКФ является обязательным условием перед осуществлением инструментального исследование с контрастным веществом. Без данных СКФ ни один онколог не начнёт химиотерапию, да и для назначения лекарственных препаратов в принципе полезно оценивать СКФ для корректировки дозы.

Азотемия или почечная недостаточность бывает обусловлено преренальными, ренальными и постренальными причинами.

Преренальные – ухудшение кровоснабжения почек, как правило на фоне нарушений системной гемодинамики (шок, кровопотеря, сепсис), реже – тромбоз собственно почечных артерий (тромбоэмболические осложнения при инфекционном эндокардите)

Ренальные –собственнопоражениепочек.Этоможетбытьтравма,инфекционный

(лептоспироз, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом), токсический

(лекарственное – антибиотики аминогликозиды, гликопептиды (ванкомицин),

нестероидные противововоспалительные препараты!,) варианты поражения.Часто причиной может быть и иммуновоспалительное поражение (гломерулонефрит), а

также резус – конфликт при переливании несовместимой группы крови,

миоглобинурия при crash – синдроме (синдром длительного сдавления с последующим рабдомиолизом) и т.д.

Постренальные – это те причины, которые мешают вторичной моче покинуть мочевыводящие пути и вызывают острую задержку мочи. Это может быть следствием мочекаменной болезни (см. главу 6), опухолевого поражение внепочечныммочевыводящихпутей,повреждениемочеточниковприоперацияхна малом тазу. Вариантов бесчисленное множество, проявления одни и те же.