Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

131

(поздняя форма болезни Помпе), но это уже другая история.

По – большому счёту, все виды глюкогенозов характеризуются вполне сходными друг с другом метаболическими изменениями и клиническими последствиями,

различается лишь причина, по которой развивается тот или иной вид данного метаболического кошмара, в каждом случае различается фермент, дефект которого приводит к цепи роковых событий. Как ты мог заметить на примере болезни Помпе, найти «виновника» действительно важно. Особенно потому, что ещё не для всех видов глюкогеноза создана ЗЭТ.

9.2. Фруктоземия.

Организму было проще научиться превращать все виды углеводных мономеров в глюкозу, чем создавать ферменты для утилизации и расщепления каждого вида мономеров. Поэтому, такие вещества, как фруктоза, галактоза, попадая в организм,

подвергаются серии извращённых по своей сути реакций перемене п̶̶о̶л̶а

химической принадлежности, превращающих фруктозу и галактозу в глюкозу.

Посмотрим, что бывает, если один из элементов этой машины летит к чертям.

9.2.1.Метаболизм фруктозы.

Вглавных ролях метаболизма фруктозы: - Фруктокиназа

-Фруктозо – 1 фосфат – альдолаза

-фруктозо – 1,6 – альдолаза

-фруктозо – 1,6 – дифосфотаза

-изомераза

Угадай, кто будет волновать нас больше всего? Верно! Чаще всего фруктоземия является результатом дефекта фруктозо 1 – фосфат – альдолазы и накопления фруктозо – 1 фосфата. Чем это чревато?

132

(https://studfile.net/preview/6659418/page:77/)

9.2.2.Метаболические изменения при фруктоземии.

Врезультате продолжающегося поступления фруктозы наступает истощение запасов АТФ и фосфата в результате фосфорилирования поступающей, но полноценно не метаболизируемой фруктозы. Это первый вклад в создание энергетического дефицита клеток.

В результате дефекта фруктозо 1 – ф альдолазы (иначе её называют В – альдолазой)

фруктозо – 1 – фосфат накапливается в клетке в огромнейших количествах. Такое накопление имеет несколько следствий:

-ингибированиевысвобожденияглюкозыизгликогенаврезультатеингибирования,

по одним данным, гликогенфосфорилазы гликогена,

…по другим данным - фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо – 1 фосфат в

133

глюкозо – 6 - фосфат

- фруктозо – 1 – фосфат в высоких концентрациях ингибирует гликолиз и глюконеогенез, что и в том и в другом случае приводит к гипогликемии. Однако,

конкретного и внятного описания молекулярной природы этого феномена я нигде не увидел. Могу лишь предположить, что фруктозо – 1 – фосфат является аллостерическим ингибитором ключевых ферментов гликолиза

(фосфофруктокиназы) и глюконеогенеза (фруктозо – 1,6 – дифосфатазы). Другого объяснения у меня нет, если есть у тебя – напиши мне, а то я уже голову сломал.

- в условиях гипогликемии происходит повышенная утилизация жиров и жирных кислот. Организму нужно откуда – то брать энергию, и поэтому он побуждает печень к утилизации липидов и синтезу кетоновых тел как адекватных (до поры до времени) источников энергии.

Напомню, как это происходит. Здесь нужно обратиться к главе, посвящённой В – окислению жирных кислот. Они окисляются до промежуточного метаболита ацетил – КоА. Однако, как и в случае с сахарным диабетом, образующегося ацетил

– КоА оказывается слишком много относительно незначительного количества оксалацетата – второго метаболита, запускающего ЦТК. В этих условиях и начинается конденсация ацетил – КоА с образованием кетоновых тел.

Но синтез кетоновых тел – слабо контролируемый процесс. Накопление кетоновых тел приводит к снижению рН крови и тканей и развитию метаболического ацидоза.

В результате мы получаем грубые нарушения клеточной биоэнергетики, что реализуется в возникновении повреждений различных органов. Всё это не может не сказаться на физическом, психомоторном развитии детей.

134

9.2.3. Клинические последствия фруктоземии.

Главными клиническими особенностями фруктоземии являются гипогликемические кризы при поступлении большого количества фруктозы. Такое бывает, когда ребёнок начинает получать прикорм в виде фруктовых соков,

овощных пюре, и. как правило, клинические проявления развиваются через 30 -40

минутпослеупотреблениявышеуказанныхпродуктов.Онизаключаютсявразвитии тошноты и рвоты, тремора, который может трансформироваться в судороги,

вялости, психомоторного возбуждения ребёнка с последующим угнетением сознания (вплоть до комы). Такая картина также сопряжена с рядом лабораторных проявлений:

-метаболический ацидоз

-синдром печёночного цитолиза в виде роста концентрации АлТ, АсТ, прямой фракции билирубина, снижения белка, аминоацидемии

-высоченном уровне фруктозы в крови

135

При продолжающемся поступлении фруктозы усугубляется энергодефицит по вышеописанным механизмам. Это опасно нарушением работы ионных насосов, из

– за которого калий начинает активно покидать клетку. Гиперкалиемия является одним из главных факторов развития жизнеугрожающих аритмий, так как калий удлиняет рефрактерный период кардиомиоцитов, что потенциально способно привести как к развитию фибрилляции желудочков (блок проводящей системы – повышение активности эктопических очагов возбуждения миокарда), так и остановки сердца.

Если дело не доходит до столь неотложной ситуации (активность фермента ведь может угнетаться в различной степени) , но поступление фруктозы продолжается,

главный удар берёт на себя печень: ведь именно в ней развиваются дистрофические изменения, как в силу большого поступления жирных кислот, с утилизацией которых она не справляется, так и в силу того, что именно на ней лежит функция по превращению фруктозы в глюкозу. И именно в ней происходит накопление фруктозо – 1 фосфата, а, значит, и накопление гликогена, который не способен разбиться на глюкозу в силу описанных выше причин. Мы получаем картину,

напоминающую гликогеноз. Те же гипогликемические кризы, то же увеличение печени, тот же цирроз печени и портальная гипертензия в раннем возрасте как закономерный исход…

Печально, что и лечение на настоящий момент ограничивается лишь диетой – полным исключением фруктозо и сахарозо – содержащих продуктов. Но, быть может, когда ты будешь это читать, будет создана ЗЭТ и для этого заболевания.

А может быть именно ты будешь человеком, который её создаст?

136

9.3. Галактоземия.

9.3.1. Метаболизм галактозы.

(https://biokhimija.ru/uglevody/vzaimoprevrawenija-saharov.html)

Увлекательное (нет) превращение галактозы в глюкозу осуществляется в ткани печени, кишечника и молочной железы. В последней она участвует в формировании лактозы – важного компонента женского молока. Судьба глюкозы,

если ты внимательно следил за повествованием нашей биохимической саги, может быть различна – участие в неприличных внутриклеточных процессах по образованию энергии (гликолиз) и рибозы нуклеотидов (ПФЦ), экспорт в кровь, а

в случае с УДФ – глюкозой – участие в реакциях конъюгации и обезвреживании ксенобиотиков. Галактоза в плане своих возможностей весьма ущербна, потому и превращается в глюкозу. Но значит ли это, что она неспособна создать проблемы?

137

9.3.2. Месть галактозы: различные дефекты ферментов её метаболизма как

основа галактоземии.

Поломка возможна в любом ферменте вышеуказанного чарующего биосинтеза, и

это разнообразие возможных поломок обусловливает разнообразие клинических форм галактоземии. Но суть патологических изменений метаболизма галактозы, в

своей сущности, для них всех одинаковы. Говоря об общих чертах, коснёмся следующего.

Накапливающийся галактоза при участии НАДФ*Н и НАД * Н (и без того дефицитных и важных участников биоэнергетики и синтеза в клетке) приводит к образованию галактитола (Д – галактита) – чрезвычайно активного осмотического

(водопритягивающего) вещества. Это – ведущая метаболическая фишка дефекта галактокиназы (когда галактоза не может превратиться в галактозо – 1 – фосфат),

и галактоземии II типа.

Галактоземия II типа характеризуется образованием галактитола, который поражает хрусталик глаза. Галактитол оседает в нём, а в силу того, что он является осмотически активным веществом, галактитол притягивает к себе воду, которая заполняет собой хрусталик. Результатом является катаракта в детском возрасте,

чуть ли не ведущей причиной которой является именно галактоземия. Считается,

что катаракта является чуть ли не единственным проявлением галактоземии II

типа, но я бы не был так уверен, и дальше ты поймёшь почему.

И лучше б галактозе действительно не превращаться в галактозо – 1 – фосфат, так как именно на его уровне начинается всё самое интересное…

138

Классическая форма галактоземии обусловлена дефектом галактозо – 1 –

фосфат – уридилтрансферазы – того самого фермента, что и превращает галактозу в галактозо – 1 – фосфат. (Гал – 1 – Ф)

Накопление Гал – 1 – Ф опасно в силу его подавляющего влияния на обмен глюкозы Главным образом оно заключается в ингибировании образовании глюкозы из гликогена в результате блока фосфоглюкомутазы (превращающей глюкозо – 1 – фосфат в глюкозо – 6 – фосфат). В результате возникает гипогликемия и энергодефицит клеток, так как именно глюкозо – 6 – фосфат является субстратом для гликолиза.

Если ведущим проявлением галактоземии II типа является катаракта, то при галактоземии I типа, помимо катаракты, возникает ещё и ряд неврологических осложнений (я убеждён, что они теоретически могут быть и при галактоземии

II типа, но их описания мне не встретилось).Помимохрусталикаглаза,галактитол способен оседать и в нейронах, приводя к их набуханию. Второй фланг, по которому идёт повреждение нейронов, это энергодефицит, гипогликемия. Помним о том, что нервная ткань является одной из наиболее чувствительной к дефициту глюкозы. Неврологические проявления неспецифичны и проявляются угнетением ЦНС (в виде угнетения сознания, вялости, снижения мышечного тонуса).

Существуют данные, что галактоземия нарушает бактерицидную функцию нейтрофилов, что предрасполагает к развитию у младенцев тяжёлых бактериальных инфекций. Этот факт всегда следует держать в голове.

Галактоза также провоцирует потерю аминокислот и глюкозы с мочой, так как являетсяконкурентнымингибиторомихреабсорбциивпочечныхканальцах,иначе говоря,занимаетихместовтранспортныхпереносчиках.Данныйфактвноситсвой вклад в реализацию клинических проявлений галактоземии.

Галактоземия III типа обусловлена мутацией в гене УДФ – Гал – эпимеразы.

При этой форме следует ожидать все выше описанные изменения, однако её встречаемость 1 к миллиону. Тогда как классическая галактоземия встречается у каждого 40 – тысячного младенца (1:40000)

139

Когда мы думаем о галактоземии?

В нашей стране, при рождении ребёнка осуществляется очень классная и,

нестандартно для нашей страны, полезная вещь: неонатальный скрининг на 5

распространённых врождённых заболеваний обмена веществ: муковисцидоз,

адреногенитальный синдром, фенилкетонурия, врождённый гипотиреоз и

галактоземия.

Своевременная диагностика данных заболеваний, в частности, галактоземии даёт больше шансов на своевременное начало лечение и на адекватное качество жизни нового человечка. Но бывает так, когда по каким – то причинам (аутизм родителей, отказывающихся от скрининга или ещё что - то), когда он не проводился в роддоме и не провёлся в поликлинике. В этом случае врачу, имеющему дело с таким ребёнком, надо быть очень настороженным. Поставим себя на место педиатра, которому привели ребёнка с следующими жалобами.

«Доктор, помогите. После кормления у ребёнка возникает жидкий стул, его рвёт.

Ещё он стал каким – то сонливым, постоянно спит. И вяленький такой, мой первый таким не был…в последние дни и вовсе отказывается от груди, орёт,

сучит ножками. Мне кажется он не прибавляет. Ой, он тут ещё кажется каким

– то жёлтым. Это нормально?»

При этом ты смотришь на него и понимаешь, что в плане веса он не выигрывает,

о прибавках массы тут, спустя пару недель после рождения, и речи нет. Живот его ассиметрично увеличен. Мышечный тонус вялый, проще сказать, что его особо то и нет, хотя ты знаешь, что у младенцев он должен быть высоким.

Кожные покровы иктеричные (жёлтые), хотя срок реализации физиологической желтухи уже прошёл.

Смотришь в карту. Видишь, что скрининг на галактозу не проводили. Орёшь.

Вспоминаешь, что в грудном молоке много лактозы. При расщеплении лактозы получается сахароза. Складываешь А + Б, где А – грудное кормление и связанные с ними симптомы, Б – несделанный скрининг на галактоземию и данные общего осмотра ребёнка. И понимаешь, что ребёнок в большой опасности. Задержка психомоторного развития, печёночная недостаточность, а может и вовсе грам

– отрицательный сепсис, являющийся совсем не редкостью у таких детей. Ох…

140

Как и в случае с фруктоземией, всё решается достаточно просто: диетой. У

маленьких детей это осуществляется переходом на искусственное вскармливание и применение безлактозных смесей. Далее – консультация диетолога и ограничение применения продуктов, содержащих галактозу, фрктозу. И вроде бы так просто (в теории, конечно же), но последствия, если этого не сделать,

чрезвычайно внушительные. Катаракта, задержка ПМР, атаксия и речевая дисфункция,сенсоневральнаяглухота, уженазванныебактериальныеинфекции, и

многое другое.

Важно понимать, что мы обсудили только небольшую часть заболеваний,

которая проявляется угнетением сознания, жалобами со стороны ЖКТ,

задержкой физического и психомоторного развития и в основе которых лежат нарушения метаболизма тех или иных веществ. Дальше я покажу, что многие виды нарушения обмена веществ по своей клинической картины достаточно неспецифичны и имеют черты, описанные для заболеваний выше. Но при этом они чрезвычайно другие по своей молекулярной природе. Впереди ещё много важного и интересного.