Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

171

Описано развитие ранних (т.е. в детском возрасте) тромботических осложнений при гомоцистеинемии. Мне встретилось следующее описание причины таких событий:

«Гомоцистеин провоцирует окислительное повреждение белков, входящих в состав ЛПНП, и, в меньшей степени, других фракций, ЛП. Окислительное повреждение приводит к тому, что ЛП не могут связаться с рецепторами (в печени или иных тканях) и задерживаются в крови в высокой концентрации. Также гомоцистеин провоцирует повреждение эндотелия, по – видимому, тоже в результате индукции окислительных процессов. Третьим аспектом является протромботическоедействиегомоцистеина.Всёэтопровоцируетразвитиераннего атеросклероза и тромботических осложнений…

… Гомоцистеин является потенциальным прокоагулянтом благодаря способности ингибировать антитромбин III, протеин С и активировать V и XII факторы, что имеет особую важность для развития атеротромботических и кардиогенных ишемических инсультов. Воздействуя на тканевое дыхание и вызывая окисление липопротеидов низкой плотности и других компонентов атеросклеротической бляшки, гомоцистеин провоцирует оксидантный стресс в эндотелиальныхклетках.

Кроме того, ингибируя фермент NO-синтетазу, он блокирует синтез оксида азота

— мощного эндогенного вазодилататора» *

Накапливаются данные о том, что применение витаминов группы В (фолиевая кислота, В12, В6) являются важным аспектом профилактики ишемических катастроф. *

Другие осложнения гомоцистеинемии обусловлены тем, что избыток гомоцистина тормозит образование нормальных поперечных сшивок в коллагене, блокируя активные группы лизина и оксилизина, участвующие в образовании поперечных сшивок коллагена.

* - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ, January2014 М. Ю. Андрианова и соавт.

172

В результате нарушается образование органической матрицы в костях, и ребёнок приобретает марфаноидный фенотип. Многим угрожает дислокация хрусталика глаза и развитие слепоты.

11.5. Фенилкетонурия

Пока я готовил эту главу, я раздумывал, писать ли про ФКУ. У студентов она на слуху, заболевание часто обсуждают на занятиях, да и лень объяснять простые вещистолькораз.Нопотомявспомнил,чтовотличиеот других,вышеописанных заболеваний, ФКУ встречается достаточно часто – 1:10000. Это серьёзная цифра. Поэтому обделить вниманием одно из часто встречающихся врождённых нарушений обмена в данном случае будет неправильно. Отношение к ней должно быть максимально серьёзное.

Единственный и неповторимый фенилаланин, который считается незаменимой аминокислотой, в ходе своего метаболизма становится тирозином. Да, он может участвовать в построении полипептидов при биосинтезе белка, но процесс образования тирозина нас сейчас интересует больше, да и основная масса фенилаланина обычно идёт именно по этому пути. В этом превращении участвует фермент - Fe – зависимая фенилаланингидроксилаза, которая, при участии тетрагидробиоптерина (ТГБП), присоединяет гидроксильную группу к фенилаланину, делая его неотразимым тирозином. Однако, не всё тут так просто.

Вобразовании тирозина важную роль играет второй участник –

дигидробиоптеринредуктаза.

173

Именно она участвует в восстановлении кофактора образования тирозина - ДГБП.

Проблема начинается тогда, когда превращение фенилаланина в тирозин становится невозможным по причине генетически обусловленного блока.

Ранее считалась, что единственной причиной этого блока является дефект гена фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Такой расклад является подавляющим в 98 % (приблизительно), однако возможно ещё минимум несколько причин.

Как уже было сказано, для образования тирозина нужен и ТГБП. Исходя из этого выделяют ещё и птерин-зависимаую форму ФКУ. Это гетерогенная форма заболевания, но суть её в нарушении образовании/ восстановлении ТГБП.

Заболевание выделяется отдельно не просто так.

Помимо классических проявлений ФКУ, для данной формы характерно нарушение в системе катехоламиновой и серотонинергической медиаторных систем. И

связано это с тем, что ТГБП является не только кофактором ФАГ, но и кофактором тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы. Первый из них осуществляет превращение тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА) –

предшественник катехоламинов, а второй – даёт начало синтезу серотонина,

который мы ещё обсудим.

Что же всё - таки происходит?

В условиях ферментативного блока, фенилаланин встаёт на путь окисления.

Поскольку это единственный возможный в данных условиях путь метаболизма, в

организме происходит накопление токсичных продуктов процесса окисления фенилаланина. Опасность данных продуктов заключена в их нейротоксическом эффекте. Поскольку они являются кислотами, организму нужно их нейтрализовать, дабы не допустить ацидоза. В нервной ткани на такую нейтрализациюспособентолькоглутамин,которыйобразуетсяизглутамата.Такое обезвреживание идёт по типу трансаминирования, которое мы обсуждали в прошлой главе.

174

https://biokhimija.ru/narushenie-aminokislot/fenilalanin.html

Весь запас глутамата и необходимого для ЦТК альфа – кетоглутарата расходуется именно на трансаминирование фенилацетата. Последствием этого является нарушение протекания ЦТК в нейронах, ухудшение ихбиоэнергетики, ихфункции и задержка психомоторного развития, оставляющая свой тяжёлый отпечаток на долгие – долгие годы жизни ребёнка. Помимо глутамата, расходуется множество восстановительных эквивалентов НАДН, что, как увидит внимательный читатель,

будет также усугублять биоэнергетику клетки. В отношении птерин – зависимой формы ФКУ, патогенез сложнее, поскольку, как уже было сказано, помимо угнетения биоэнергетики нейронов, страдают и нейромедиаторные системы.

175

( https://spnavigator.ru/document/19fe5e2d-473c-469a-b9e2-7970e1cd6f4e )

Клинические последствия такого грубого метаболического своеобразия трудно переоценить. Важно сказать, что именно ФКУ является одной из ведущих причин умственной отсталости у детей. Во всяком случае, среди метаболически -

обусловленных причин умственной отсталости, ФКУ несомненный лидер.

Заподозрить у ребёнка ФКУ можно в следующем случае.

Нормальный ребёнок первого года жизни активен, насколько это возможно, когда ты лежишь. Он дрыгает ручками, ножками (когда с них спадает повышенный тонус), хватает висящие над ним игрушки своими маленькими шаловливыми ручками. Любит поорать, улыбается при виде мамки или смешного члена семьи.

Постоянно пытается уползти. Охотно ест. А в случае с ФКУ всё как - то не так.

Ребёнок становится вялым, ему ничего не интересно, от еды он может отказываться, а когда ест – срыгивает. Беспокойный, плаксивый, орёт без видимой причины. Голову он начинает держать поздно, сидеть и ползти тоже.

Это связано с недоразвитием пирамидных трактов в силу вышеуказанных причин.

Тонус мышц у него низкий. Может испугать мамочку судорогами, в виде

«салаамовых» судорог, «кивков».

176

Вкакой – то момент его мочаприобретает мышиный запах. Бывает всё ещё ярче.

Птерин – зависимая форма любит проявляться ещё и яркой неврологической симптоматикой в виде тремора, атаксии, позднее – нарушения походки (когда ребёнок наконец – то начинает ходить), патологические рефлексы (Бабинский,

Россолимо и проч), гиперсаливация, нарушение терморегуляции, псевдобульбарные расстройства в виде затруднения глотания, поперхиваний во время приема пищи.

ФКУ, как уже было сказано в главе о галактоземии, является одним из заболеваний, входящих в программу неонатального скрининга. Описанные выше проявления являются большой редкостью, так как скрининг чаще всего проводится. Лечение заключается в диете – ограничении продуктов, содержащих фенилаланин. Но бывает так, что, несмотря на диету, мы видим прогрессирование симптоматики, отсутствие адекватного психомоторного развития, задержку прибавки массы тела. Это значит, что мы имеем дело с птерин – зависимой формой ФКУ, и нам не обойтись без биоптерина.

Сапроптерина дигидрохлорид («Куван») в таблетированной форме на момент написания этой главы является одним из немногих, если не единственным,

зарегистрированным в РФ препаратом для лечения птерин – зависимых форм ФКУ.

11. 6. Клинические аспекты метаболизм триптофана.

Триптофан является особенной аминокислотой. Особенным его, как и нас всех,

делает то, чем он может стать, ведь ценность вещей во многом обусловлена их потенциалом. Так и тут. Триптофан в основном используется для биосинтеза белков организма и гормона мелатонина, но помимо этого, из него может образовываться несколько интересных штук. Разберём по порядку, что к чему.

Есть несколько путей превращения триптофана, каждый из которых по – своему важен.

-кинурениновый путь (основной)

-серотониновый путь

-индольный путь (побочный)

177

https://studopedia.ru/14_23569_obmen-aromaticheskih-aminokislot.html

Сверху представлены основные пути метаболизма триптофана, в виде схемы уровня коррекционной школы (хотя для шпаргалки самое то). Но боюсь, мне придётся немножко изнасиловать твой мозг более сложными схемами. Ради тебя же.

11.6.1. Кинурениновый путь. Большая часть триптофана (более 90! %)

утилизируется по кинурениновому пути, конечным пунктом которого является ниацин. Ниацин, насколько тебе известно, входит в состав НАД+. В свою очередь,

НАД+ является важным кофактором в ряде реакций гликолиза, ЦТК, да и в целом в процессах биоокисления. Но интересен в этом контексте не только НАД+. Есть данные, что 3-гидроксиантраниловая кислота (см. схему ниже), формирующиеся в этом пути, активируют гликолиз (каким конкретно образом – никто не указывает), а хинолиновая кислота ингибирует глюконеогенез (аналогично)

178

(enjoy. Эта иллюстрация гуляет по разным интернет – порталам, но впервые я её увидел в учебнике по биохимии авторов Берёзова и Коровкина, 2004 г. В своё время она оказывала на меня неплохое снотворное действие,..)

Очевидно, что достаточное количество триптофана снижает потребность организма в витамине В3 (РР – пеллагра предупреждающего витамина), но в условиях недостаточного поступления триптофана (или в ряде метаболических нарушений) мы получим клиническую картину, которая напоминает гиповитаминоз В3 в виде так называемой пеллагры и пеллагро – подобных состояний. Когда я только начинал писать эту главу, я думал, что про кинурениновый путь каких – то интересных клинических данных нет. Но не тут то было.

11.6.2 Гидроксикинуренинурия (Синдром Кнаппа – Комровера)

Чрезвычайно редкое (несмотря на аутосомно – доминантный тип наследования) и

не самое известное орфанное заболевание, обусловленное недостаточность В6 –

зависимой кинурениназы

179

(см. выше реакцию образования 3 – оксиантраниловой кислоты: именно эта реакция катализируется кинурениназой и именно она в данном случае не протекает так, как должна). В организме пациентов накапливаются кинуренин,

ксантуреноваякислотаигидроксикинуренин(насхемеуказанкакоксикинуренин).

Дальнейшие патофизиологические изменения во многом обусловлены недостаточным образованием НАД+ и возникновением соответствующих нарушений биоэнергетики. Больше всего страдают нервная ткань и кожа.

Посмотрим, что из этого вытекает.

Поражения нервной системы могут быть весьма вариабельны, но все они исходят из нарушений биоэнергетики в результате недостаточности НАД+ (как это влияет

– см. выше). Наиболее характерным, естественно, является задержка психомоторного и речевого развития (последнее так и не достигает своего пика),

вегетативная дистония, церебеллярная атаксия, сомнамбулизм, и даже эпилепсия в виде фармакорезистентной формы болезни (т.е. не поддающейся лечению стандартной антиконвульсантной терапией). В выраженности неврологических проблем синдром Кнаппа – Комровера вполне может потягаться с ФКУ. Но у нашего синдрома есть ещё ряд «козырных карт». Это кожные проявления и поражения сзилистых, которые снижают и без того не самое высокое качество жизни.

Они проявляются:

-различными формами экземы (иногда напоминающие атопический дерматит (но при этом мы говорим о разных заболеваниях);

-себорейным дерматитом (когда эпидермис головы отшелушивается чрезвычайно быстро и дарует тебе снежок, падающий на плечи (зато круглый год частичка зимы всегда с тобой, чтоб её);

-фотодерматозом (высокая чувствительность кожи к солнечному свету);

-стоматитом, хейлитом, глосситом (с такими вещами и здоровый человек будет испытывать сложности в плане речеобразования)

Помнишьмыобсуждали,чтогалактоземияявляетсяпричинойкатарактывдетском

180

возрасте? Так вот. Этим может похвастаться и гидроксикинуренинурия.

Есть данные свидетельствующие о наличии у таких детей ещё и аллергических

(атопических) заболеваний, нейросенсорную тугоухость и ещё пугающий спектр проблем, но объективными критериями для данного синдрома могут служить:

-задержка в умственном и психомоторном развитии;

-воспалительное поражение рта в виде стоматита и т.д.

-повышение в моче уровня кинуреновой кислоты, 3-гидроксикинуреновой кислоты, кинуренина.

Такие дети нуждаются в дотации ниацином, пиридоксином (как кофактором кинурениназы), но заболевание с большим трудом поддаётся даже симптоматической терапии.

11.7. Памятка о том, как не прошляпить врождённые нарушения обмена

аминокислот и их метаболитов.

Клинические особенности нарушений метаболизма в виде энзимопатий (мы говорим обо всех описанных в данной главе, за исключением ФКУ) в наибольшей степени проявляются у маленьких детей. Заподозрить такие нарушения можно по сочетанию факторов:

-тяжесть состояния ребёнка никак не вяжется с его анамнезом: благополучным течением беременности и родов, нет данных за гипоксические повреждения;

-родители занимались инцестом и практикуют близкородственные браки

-ребёнок подозрительно вялый: уровень бодрствования стремится к отрицательному значению; очень важно оценить тонус мышц, он будет снижен;

-энцефалопатия в виде судорожного синдрома (миоклонии, минимальные судорожные проявления в виде причмокивания, глотательных движений); хотя стоит сказать, что процессы глотания и сосания у таких деток тоже могут быть нарушены, ребёнок и вовсе может отказываться от груди

-связь с введением прикорма или определённого продукта;