Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

91

В настоящее время, при проведении химиотерапии осуществляется профилактика синдрома лизиса опухоли, которая отчасти достигается высокой инфузионной (гидратационной) поддержкой таких пациентов и соблюдения режимов химиотерапии, скорости введения химиопрепаратов. Есть сообщения об успешном профилактическом применении аллопуринола у таких пациентов. Но несмотря на это, риск развития лизиса опухоли и последующих тяжёлых метаболическпх изменений нельзя не учитывать, когда мы имеем дело с химиотерапией злокачественных новообразований и чем интенсивнее режим химиотерапии. Лечение таких пациентов осуществляется в условиях реанимации и заключается в интенсивной инфузионной поддержке, иногда применяются попытки гемодиализа (однако, есть данные об его неэффективности, более подробно смотри в специализированной литературе по онкологии и интенсивной терапии).

6.5. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит.

Незаслуженно забываемый многими фермент аденозиндезаминаза

может быть причиной тяжёлого комбинированного иммунодефицита у детей раннего возраста, в случае мутации гена, кодирующего данный фермент.

Аденозидезаминаза (АДА) превращает аденозин в инозин, тем самым участвуя в катаболизме адениловых нуклеотидов. При отсутствии АДА, в клетках накапливается аденозин и дезоксиаденозин. Накопление данных мтаболитов угнетает рибонуклеотидредуктазу - ту самую, что отвечает за синтез рибонуклеиновых кислот. Без них невозможен синтез ДНК, а значит угнетается пролиферация клеток. Первыми отхватывают клетки крови (быстро пролиферирующие), в особенности лимфоциты. Что В, что Т – лимфоциты. В

результате развивается комбинированный иммунодефицит, т.е. дефект клеточного и гуморального адаптивного иммунитета. Всё это проявляется чрезвычайно частым развитием инфекций, гнойных, тяжёлых, которые для обычных детей не совсем характерны и приобретают рецидивирующий характер, не склонный к разрешению. Происходить это всё начинает с 6 (приблизительно) месяцев, когда

92

заканчиваетсядействиематеринскихантител,получаемыхмладенцемпригрудном вскармливании. Дети болеют тяжело, часто, и причём такими инфекциями,

которыми иммунокомпетентный ребёнок болеть не будет (такие инфекции называют оппортунистическими).

В настоящее время есть данные об успешной генотерапии (введение в взятые от пациента стволовые клетки костного мозга генетического вектора, кодирующего дезаминазу) с последующим возвращением и серией ТГСК. Это два наиболее адекватных варианта лечения таких заболеваний, но, как ты понимаешь, они не везде доступны.

Не могу не отметить, что ТКИД лишь в 50 % случаев вызывается мутацией в гене, кодирующем дезаминазу. ТКИД как группа заболеваний, обусловлен нарушением процесса созревания или пролиферации лимфоцитов и существует 15

генетических вариантов данного заболевания. Иногда виноват дефект другого фермента катаболизма пуринов – пуриннуклеозидфосфорилазы, с которой мы встречались ранее.

Также причина ТКИД может быть результатом дефекта субъединицы

IL2RG – общей субъединицы для многих рецепторов к цитокинам (ИЛ –

2/4/7/9/15/21), запускающим клеточный ответ в лимфобластах в виде пролиферации и созревания. Бывает изолированный дефект рецептора к ИЛ – 7.

А может быть дефект JAK 3 (янус – тирозинкиназа), которая является внутриклеточным посредником сигнала, полученного вышеуказанными

рецепторами.

93

Отдельной группой причин служит дефект рекомбиназ, осуществляющих реаранжировку генома лимфоцитов – того самого процесса, который обусловливает разнообразие спектра антител и Т – лимфоцитарных рецепторов к самым разным антигенам и процесса, необходимого для созревания В – и Т -

лимфоцитов.

Несмотря на разнообразие причин, приводящих к ТКИД, клинический фенотип один: рецидивирующие и тяжёлые инфекции, обусловленные недостаточным созреванием Т – и В – лимфоцитов.

94

6.6.Оротовая ацидурия I/ II типов

Нарушения пиримидинового обмена менее зрелищны. Одним из главных (и в то же время редких) нарушений пиримидинового обмена это оротовая ацидурия. Она обусловлена дисфункцией одного или двух (I тип) ферментов:

-Оротат – фосфорибозилтрансферазы (превращение оротата в ОМФ)

- Оротат – фосфорибозил – декарбоксилазы (превращения ОМФ в УМФ)

Это ферменты конечных этапов синтеза УМФ – предшественника всех остальных пиримидинов. Нетрудно догадаться (если потрудиться взглянуть на схему ниже и главу 1.2), что данная энзимопатия будет сопровождаться накоплением оротовой кислоты.

95

Специфичное клиническое проявление для этой энзимопатии – оранжевая моча,

которая характерна для первого типа и обусловлено непосредственным накоплением оротовой кислоты в моче. Но важно не это. А то, что данный дефект чреват нарушением синтеза пиримидинов, а значит – угнетением синтеза рибонуклеиновых кислот. Характерным будет развитие тяжёлой мегалобластной анемии (анемии, обусловленной несовершенным гемопоэзом в результате нарушения репликации ДНК – клетка попыталась поделить себя на двое, а ДНК нет. Выглядит это примерно вот так:

Обычно такое характерно для витамина В - 12 и фолиевой кислоты – важных витаминов, необходимых для репликации клеток. Их роль заключается в осуществлении превращения дезоксиуридилтрифосфата в дезокситиминтрифосфата – субстрата для ДНК – полимеразы и синтеза ДНК. В9

является коферментом тимидилат – синтетазы, а В12 – посредником восстановления активной формы В9. (см. главу 2) Дефицит данных витаминов – частая причина развития мегалобластной анемии. Логично предположить, что лечения такой анемии при оротовй ацидурии будут начинать с введения данных витаминов, и это справедливо.

96

Однако эффекта будет чуть меньше, чем никакого. Ибо причина в том, что у нас в принципенечегопревращатьвдТТФ.Унаснетуридинавклетках,ионнепоявятся в силу наличия ферментного блока.

Зато появится мегалобластная анемия, иммунодефицит, ну и конечно же – нефролитиаз (кристаллы оротовой кислоты также любят создавать камушки в почечных канальцах).

Выход есть. В таких случаях назначается пожизненное лечение рекомбинантным уридином. По «запасному» пути экзогенный уридин превратиться в УМФ и далее по расписанию. Здесь важно вовремя заподозрить возможность наличия у ребёнка такого дефекта.

Есть заболевание, которое клинически и лабораторно имеет черты оротовой ацидурии, но имеет в своей природе совершенно другие варианты нарушения метаболизма. О них я скажу в своё время.

97

Глава 7. Сахарный диабет как нарушение всех видов

обмена веществ

7. 1. Сахарный диабет.

Заболевание, о котором слышал даже последний троечник. Суть заболевания в том, что имеющаяся в крови глюкоза не может проникнуть в клетки инсулин – зависимых тканей (жировая, мышечная). Весь шум из – за инсулина.

Либо его нет, либо по каким – то причинам он не действует на клетку (не секретируется должным образом; «сломались» инсулиновые рецепторы в клетке или мутировали гены протеинкиназ, ответственных за пострецепторную передачу с инсулиновых рецепторов, да мало ли причин). Бывает так, что усиливается действие контр – инсулярных гормонов: глюкагона, глюкокортикостероидов (так,

выделяют даже глюкокортикостероидный сахарный диабет) тироксина,

адреналина. Бывает так, что диабет становится продолжением иного заболевания,

например, поджелудочной железы. В наихудшем случае, диабет бывает первым появлением очень опасного и трудно поддающегося лечению заболевания: рака поджелудочной железы…

Классификация сахарного диабета на сегодняшний день является чрезвычайно широкой,хотяинепретерпеласущественныхизмененийс1999года(расширились лишь представления о других специфических формах сахарного диабета).

Сахарный диабет имеет широкий спектр причин, и представления о диабете выходят далеко за рамки деления на диабет 1 – ого и 2 – ого типов.

98

7.1.1.Роль инсулина в регуляции метаболических процессов.

7.1.1.1.Механизм действия инсулина

Инсулин – ведущий гормон анаболических процессов. Всё, что делает инсулин с метаболизмом,направленонавыживаниеклетки,наанаболическиеипластические процессы. По разным данным, механизм действия инсулина заключается в воздействии на мембранные рецепторы инсулина, обладающие тирозинкиназной активностью. Дальнейшие изменения связаны с активностью рецептора и фосфорилированием субстратов инсулинового рецептора. И здесь начинается самое интересное и самое сложное.

Внутриклеточные изменения при активации инсулинового рецептора

развиваются по двум направлениям – фосфатидилинозитол – 3 – киназному пути и

по МАРК – пути. (см. главу 2).

99

(иллюстрация взята с интернет – портала https://biokhimija.ru/gormony/mehanism-

insulin.html ; лучшей и более простой иллюстрации, на мой взгляд, просто не существует, выражаю

безмерное уважение людям, которые создали эту схему).

События, связанные с образованием фосфатидилинозитол – 3,4,5 – трифосфата,

запускают реализацию в клетке метаболических изменений. Они затрагивают все виды обмена. Главным последствием является активации протеинкиназы – В. Она индуцирует изменения транскрипциив ДНК определённыхгеновпутёмизменения активности соответствующих транскрипционных факторов (их химической модификация - путём фосфорилирования). Протеинкиназа – В также обеспечивает перемещение переносчика глюкозы в мембрану клеток. Протеинкиназа – В

активирует фосфодиэстеразу и снижает концентрацию цАМФ в клетке. Для различных метаболических путей последняя реакция имеет разное значение.

Кратко метаболические изменения при действии инсулина можно свести к следующим моментам.

10

7.1.1.2.Изменения углеводного метаболизма

В целом, сводится к повышению утилизации клетками глюкозы

- транслокация переносчиков глюкозы ГЛЮТ – 4 в плазмалемму клетки. Данное изменение обеспечивают поступление глюкозы в инсулин – зависимые ткани – мышечную и жировую.

- торможение распада гликогена путём ингибирования фосфорилазы гликогена

(отрицательное действие на фоне снижения цАМФ и ингибирования протеинкиназы – А – активатора фосфорилазы гликогена)

- активация ключевого фермента гликолиза – фосфофруктокиназы. Поскольку цАМФ распадается до АМФ, последний связывается с фосфофруктокиназой,

аллостерически усиливая её активность. (Напомню, что по такому же механизму,

АТФ угнетает фосфофруктокиназу, тормозя процесс гликолиза)

- торможение процессов глюконеогенеза. По той же причине, что и в случае с фосфофруктокиназой, изменяется активность фруктозо – 1,6 – бифосфатазы.

Последняястрогоподавляется(тожеаллостерически) АМФ,котороговклетке, при действии инсулина, становится много.

7.1.1.3. Изменения липидного метаболизма

В целом, сводится к повышению запасания ТАГ

- снижение уровня цАМФ снижает активность протеинкиназы – А, необходимой для активации ТАГ – липазы. Соответственно, при действии инсулина замедляется распад ТАГ и повышается их сохранение в клетке

- активация ключевых ферментов биосинтеза жирных кислот Так, инсулин катализирует необходимый этап для синтеза жирных кислот.