Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

121

при длительном патологическом воздействии на печень. В параграфе 8.2. частично

отражены биохимические процессы, лежащие в основе данного состояния

-дилатационная кардиомиопатия – потенциально обратимое состояние,

обусловленное дистрофическими изменениями миокарда, являющиеся выражением грубого нарушения биоэнергетики миокарда в условиях постоянного употребления спирта. Выражается в снижении фракции выброса миокарда и развитию застойной сердечной недостаточности;

Это можно оценить клинически (по признакам лево – и правожелудочковой сердечной недостаточности; лабораторно – по умеренному повышению КФК – МВ, тропонинов, натрий - уретического пептида; по ЭХО – кардиографии – по повышению конечно – систолического объёма и расширению камер сердца.

-поражение поджелудочной железы в виде хронического панкреатита, фишка которого в данном случае является образование кальцификатов в железе и расширение Вирсунгова протока;

-энцефалопатия Вернике – остро возникающая неврологическая симптоматика в виде спутанности сознания, нистагма, частичной офтальмоплегией и атаксией,

вызванной дефицитом тиамина. Причина в том, что алкоголь замедляет всасывания

витамина В1 из ЖКТ в кровь.

122

Напомню,чтоименнотиаминявляетсякоферментом,обеспечивающимокисление ПВК и а – кетоглутарата и, тем самым, биоэнергетику клетки. В условиях его отсутствия будет страдать нервная ткань как одна из наиболее чувствительных к энергетическому дефициту.

- как педиатр по специальности, не могу обойти вниманием и фетальный алкогольный синдром – комплекс нервальных и экстреневральных аномалий,

проявляющихся поражением нервной системы плода, нарушением роста тела. Он возникает, если беременная мамочка злоупотребляет алкоголем,

Алкоголь и его метаболиты угнетают пролиферацию нейробластов вентрикулярной зоны, угнетает нейронную и глиальную миграцию, клеточную адгезию, синаптогенез, одним словом, они бесчинно вмешиваются в процессы внутриутробного нейрогенеза. Есть данные, что такие нарушения связаны с антагонистическим действием этанола на NMDA – рецепторы. Последствия таких нарушений для ребёнка трудно переоценить…

- вторичная иммуносупрессия, имеющая многофакторный генез

Имеются данные о том, что алкогольный иммунодефицит обусловлен снижением уровня иммуноглобулинов M и G, снижением количества и функциональной активности Т – и В – лимфоцитов, фагоцитов, что связано, отчасти, с

мембранотоксическим действием этанола на клетки иммунной системы*

Описано увеличение синтеза IgA и аутоантител к антигенам печени, ЦНС и внутренних органов, механизмы которого остаются до конца не выясненными.

Этанол способен вызывать конформационные переходы белковых молекул, в том числе альбумина, что потенциально способно привести к утрате их третичной структуры, а в ряде случаев – и привести к выработке аутоантител. *

Клиническое значение алкоголь – индуцированной иммуносупрессии в том, что для людей, страдающих алкоголизмом, достаточно характерно является развитие гнойно – воспалительных заболеваний. Фурункулёз, карбункулёз, деструктивные формы пневмонии и даже туберкулёз – всё это, словно тень, преследует человека по мере увеличения роли пьянства в его жизни.

123

Стоит ли говорить о том, что при длительной алкогольной интоксикации данные заболевания протекают особенно тяжело?

- Доктор Ягода А.В** считает, что, как минимум 1/3 пациентов кардиологического профиля (в особенности страдающие гипертонической болезнью) попали туда «благодаря» своему пристрастию к алкоголю. У меня нет причин не верить ему, К сожалению, бытовое пьянство зачастую накладывает свой отпечаток на развитие соматических заболеваний, и почему это происходит,

я отчасти указал выше.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

-

Вглавеиспользовалисьследующиеисточники.Ксловуговоря,оченьрекомендуюснимиознакомиться.

*Патологическая биохимия. Таганович А.Д. и соавт, 2015

**Руководство по клиническому мышлению для начинающих. А.В, Ягода, 2018

***Таурин и его секреты в экспериментальной гепатологии. Кононов И.Н. и соавт., 2017

****Патогенез алкоголизма: гамма-глутамилтрасфераза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрасфераза. Горюшкин И.И, Журнал «Самоиздат», 2020 г.

124

Глава 9. Клинические аспекты наследственных нарушений обмена

углеводов.

Наследственных нарушений много, они встречаются чаще, чем хотелось бы, но реже, чем ты читаешь в книжках. Тем не менее, на некоторых стоит остановиться.

9.1. Гликогенозы. Сборная солянка из заболеваний, характеризующихся нарушением либо распада гликогена, либо высвобождением глюкозы из гликоген

– содержащих клеток. Общие черты:

- Страдают либо печень, либо мышцы, либо и печень и мышцы, т.е. ткани,

содержащие гликоген.

- Патологоанатомическая картина – накопление гликогена в клеткахс нарушением жизнедеятельности клетки и увеличением в размерах поражённого органа.

-Гликогеноз сопряжён с тяжёлыми метаболическими расстройствами, которые чреваты задержкой психомоторного и физического развития ребёнка

Но обо всём по порядку.

9.1.1. Метаболизм гликогена в клетках. Ещё немного о гомеостазе глюкозы в крови

Гликоген – это полимер из глюкозы, назначение которого исключительно запасающее. Это «подушка безопасности» для организма, запас на «чёрный день» или на учебный день из 4 – х пар в разных частях города. Когда в организм поступает достаточно глюкозы, часть из них идёт на построение гликогена в печени (в большей степени) и в некоторых других тканях. При необходимости, а

именно при отсутствии экзогенной глюкозы и голодании, включаются механизмы, направленные на повышение уровня сахара в крови. Сахара,

необходимого всем тканям для адекватной жизнедеятельности, тканям, которых не волнует, как и откуда ты достанешь для них глюкозу. Механизмов два.

Первый из них – глюконеогенез (глава 7.1.2.) – построение глюкозы из неуглеводных веществ – оксалацетата, глюкогенных аминокислот, пирувата и т.д. По своей сути представляет собой совокупность тех же реакций, что мы

125

видели, когда обсуждали гликолиз, только эти реакции идут в обратном

направлении.

Второй из них – гликогенолиз – процесс расщепления гликогена до мономеров в

виде глюкозы с их последующим экспортом (печень) или использованием

(мышечная ткань).

(иллюстрация взята из презентации по Обмену углеводов (ч.2.) к.б.н., доцент И.В. Андреевой)

Налюбомэтапеэтогопроцессаможетбытьгенетическидетерминированныйблок.

В зависимости от того, какой элемент процесса по распаду гликогена дал сбой,

выделяют следующие типы гликогенозов.

126

(https://www.xumuk.ru/biologhim/155.html)

Ферментов много, но результат один, и в принципе, достаточно закономерный.

Далее мыкоснёмсяописания двухсамых распространённыхформ глюкогеноза, но не стоит расслабляться, они встречаются все. Хотя и не так часто, как могли бы.

127

9.1.2. Гликогеноз 1 типа (болезнь Гирке) может быть обусловлен дефектом фермента глюкозо – 6 – фосфатазы (Ia), либо транспортных белков,

обеспечивающих экспорт глюкозы из гепатоцитов в кровь (транспортёра Г6Ф – Ib, ) . При распаде гликогена, при воздействии стимулирующих факторов (глюкагон,

катехоламины и пр.), глюкоза, в виде глюкозо – 6 фосфата, высвобождается из гликогена в виде глюкозо – 6 – фосфата.Но неможет выйтииз клетки.

Тем самым вынуждена вступать в разные неприличные реакции внутри клеток.

Это приводит к ряду системных метаболических изменений, представленных на

схеме. Источник схемы указан под ней, в очередной раз напоминаю, что не претендую на авторство

чужих иллюстраций (тем более её пришлось редактировать, лол)

(«Характеристика липидного обмена и состояние сердечно-сосудистой системы при

гликогенозах I и III типов», Н. В. Поленова, Т. В. Строкова, А. В. Стародубова), 10.17116/terarkh201789888-94 )

128

Повышение образование ПВК чревато усилением образования лактата с развитием молочнокислого ацидоза. Другими значимыми метаболическим изменением является гиперурикемия, гипертриглицеридемия и гипогликемия. Всё это является важным лабораторным профилем данного заболевания, позволяющим подозревать у ребёнка нарушения метаболизма гликогена.

К значимым поздним последствиям здесь можно отнести:

-задержка психомоторного развития (в результате длительной гипогликемии и ацидоза)

-гепатомегалии, потенциально цирроз печени и портальная гипертензия

-тубулопатии

-аденома печени с риском малигнизации

-нейтропения младенцев

Последние два явления характерно для Ib – подтипа болезни Гирке. Это связано с тем, что данный подтип является следствием дефекта белка—транспортера Г6Ф.

Микросомальный транспорт Г6Ф играет роль в антиоксидантной защите клеток, в

том числе и нейтрофилов, а генетическая поломка транслоказы Г-6-Ф ведет к нарушению клеточных функций, в частности апоптоза, что может служить как объяснением формирования аденомы и аденокарциномы, так и дисфункции нейтрофилов у больных ГБ подтипа Ib. Пациенты с данным типом болезни в большей степени страдают от частых бактериальных инфекций, воспалительных заболеваний кишечника и аутоиммунными тиреоидитами, ассоциированными с нейтропенией и нарушенной функцией лейкоцитов. *

На осмотр к педиатру такого ребёночка могут привести с жалобами на увеличенный живот (гепатомегалия), задержку физического развития («не растёт что – то он у нас, доктор, хотя ест как не в себя…», на эпизоды рвоты, иногда судорог (что характерно для гипогликемии и ацидоза). А не растёт ребёночек,

кстати, ещё по одной интересной причине.

*-«Характеристика липидногообмена исостояниесердечно-сосудистойсистемыпригликогенозахIиIIIтипов»,

Н. В. Поленова и соавт. , 2017.

Существуют данные, свидетельствующие о нарушении канальцевой

129

реабсорбции веществ при гиперурикемии и гиперурикемии. Оказывается,

мочевая кислота выступает конкурентным ингибитором транспортных систем, участвующих в реабсорбции аминокислот, фосфатов, глюкозы,

альбуминов в проксимальном почечном канальце. Высокая активность глюкагона, кортизола, приводящая к такой же высокой активности глюконеогенеза, наряду с потерей белка, формирует у ребёнка отрицательный азотистый баланс. Стоит ли ожидать от ребёнка интенсивного роста, если он систематически теряет необходимый белок с аминокислотами и фосфаты, и

длительно находится в состоянии отрицательного азотистого баланса? (риторический вопрос, конечно)

9.1.3. Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) является следствием дефекта гена кислой альфа – глюкозидазы (мальтазы), той самой, что распиливает на кусочки ответвления гликогена и, кстати, говоря, мальтозу. Поговаривают, что лизосомальная мальтаза есть во всех клетках организма, что делает гликогеноз второго типа по – настоящему системным заболеванием.

Мальтоза

При гликогенозе 2 – ого типа главным образом страдают печень и органы,

содержащие в себе мышечную ткань – язык, сердце, скелетная мускулатура,

гладкая мускулатура сосудов. Патоморфологически здесь имеет место накопление гликогена в указанных структурах с развитием в них дистрофических изменений по типу вакуольной дистрофии, в сочетании с которой невозможна нормальная функция органа.

Клиническим проявлением, исходя из описанных тут вещей, надо ожидать

130

следующее:

-увеличение печени (визуально – ассиметрично увеличенный живот)

-кардиомегалия и постепенное развитие гипертрофической кардиомиопатии

-нарушение внешнего дыхания в результате: повышения внутрибрюшного давления и менее эффективной работы правого купола диафрагмы), слабости дыхательных мышц

-синдром «вялого ребёнка», мышечная гипотония, задержка физического и психомоторного развития

-мальформацииианевризмысосудов–рискишемическихосложнений(например,

в виде инсультов) в детском возрасте (а ты думал у детей не бывает инсультов?)

- увеличение языка – вносит свой вклад в нарушение внешнего дыхания, а также затрудняет общение ребёнка с внешним миром – плохая артикуляция на фоне макроглоссии Как мы видим, список проблем от одной мутации очень велик. Но, есть и

положительные моменты.

Гликогеноз 2 типа стал одним из первых редких наследственных и ранее полностью неизлечимых заболеваний, для которого была создана целенаправленная терапия. Идея терапевтического подхода до безумия проста и логична. Если у нас отсутствует фермент и это создаёт проблемы, почему бы не ввести этот фермент извне. Примерно так зародилась заместительная энзимотерапия (ЗЭТ). Принцип ЗЭТ состоит в замещении in situ недостающего фермента гликопротеином, созданным при помощи генной инженерии. В данном случае вводят рекомбинантную альфа – глюкозидазу. Введенный внутривенно заместительный гликопротеин соединяется с рецептором CI-MPR (своеобразным лизосомальным рецептором), который обеспечивает его внедрение в лизосому. Важно понимать, что чем раньше начато лечение, тем выше будет качество жизни пациента, т.к. все описанные выше изменения потенциально обратимы при раннем начале и пожизненном применении ЗЭТ.

Главная ответственность здесь лежит на врачах первичного звена – врачей – педиатров. Однако, болезнь Помпе способна проявиться и гораздо позднее