Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

10

Вдальнейшем, малонил–КоАвовлекается всложныйпроцесс биосинтеза жирных кислот,заключающейсявконденсациималыхуглеродныхцепейиформированием длиннойцепи,которая вконцепутистанетжирнойкислотой. Ниже–первыеэтапы этого сложного, во всех отношениях, процесса.

.

10

В дальнейшем, образованные жирные кислоты соединяются с глицерофосфатом.

Источником глицерол – 3 – фосфата является уже известный тебе гликолиз.При повышенном поступлении глюкозы происходит образование множества восстановительных эквивалентов в цикле Кребса, что останавливает течение второго этапа гликолиза. Глицерол – 3 –фосфат в этих условиях используется для синтеза ТАГ. Это объясняет формирование лишнего веса при избыточном потреблении углеводов.

(изображение взято с интернет – портала https://biokhimija.ru/lipidy/resintez-lipidov.html )

10

7.1.1.4.Действие инсулина на аминокислотный и белковый обмен.

-торможение глюконеогенеза снижает степень вовлечения аминокислот в процессы превращения их в соответствующие кетокислоты и тем самым снижает вовлечения аминокислот в процессы образования глюкозы. Это позволяет им интенсивнее вовлекаться в биосинтез белка

-по разным данным, инсулин катализирует течение всех фаз биосинтеза белка путём активации факторов элонгации

Изменения, связанные с активацией МАРК – путей, в определённой степени освещены в главе 2, в разделе, посвящённому клеточному циклу (параграф 2.5).

Реализация в случае с инсулином связана с активацией Ras – протеина. Тот активирует белок Raf1, запускающий серию фосфорилирования внутриядерных транскрипционных факторов и изменения экспрессии генов пролиферации. В

результате осуществляется пролиферация клеток и их движение по клеточному циклу.

7.1.2Метаболические последствия гипергликемии и отсутствия инсулина

Вотсутствии инсулина (его действия) в печени и почках усиливается глюконеогенез, что приводит к постоянному расходованию аминокислот и усилению белкового катаболизма (так, аспарагин в реакции трансаминирования

(АсТ), становится оксалацетатом, который превращается в фосфоенолпируват).

Снижение пула оксалацетата делает течение ЦТК менее интенсивным, тем самым ухудшая биоэнергетику клетки. А глюконеогенез при этом, несмотря на снижение уровня АТФ, в отсутствии инсулина, усиливается. И концентрация глюкозы в клетке растёт. Но утилизировать её клетке всё равно сложно, в силу отсутствия стимулирующего влияния инсулина на фосфофруктокиназу – ключевой фермент гликолиза, катализирующий термодинамически необратимую стадию данного процесса.

10

(изображение взято с интернет – портала https://dendrit.ru/page/show/mnemonick/pentozofosfatnyy-put-glyukoneogenez-bios/ ).

Второй момент:в отсутствии инсулина, жиры начинают интенсивно расщепляться

(организм пытается получить энергию хоть где ни будь). Повышение образование жирных кислот из ТАГ приводит к повышению их уровня в плазме. Усиливается их В – окисление, образуется много ацетил – Коа, но вот проблема…относительно уменьшающегося в количестве оксалацетата, ацетил - КоА становиться

105

чрезвычайно много. Природа не терпит пустоты, и из этого избытка ацетил – Коа

образуются кетоновые тела.

(взято с интернет – портала https://studopedia.ru/15_22554_sintez-ketonovih-tel-ketogenez.html )

Проследим системные последствия данных изменений

- в условиях повышенного белкового катаболизма (во многом связанного с усилением глюконеогенеза) возникает белковая недостаточность. Особенно страдает иммунная система. Белок необходим для синтеза антител,интерлейкинов ипрочихштук,которымирасполагаетиммуннаясистема,реализуязащитныйответ против чужеродных антигенов. Есть данные, гипергликемия является непосредственной причиной нарушения функции лейкоцитов. Всё это приводит к тому, что страдающие диабетом также часто страдают и инфекционными заболеваниями различной локализации. Это могут быть фурункулы и карбункулы кожи,

106

пиелонефриты, пневмония. Не удивительным у них является и носительство синегнойной палочки, особенно при хронических неспецифических заболеваниях лёгких (бронхоэктатическая болезнь). Туберкулёз у таких больных тоже далеко не редкость.

- в условиях усиленного кетогенеза возникает метаболический ацидоз, так как кетоновые тела – это существенный источник протонов и степень их диссоциации коррелирует со степенью закисления внутренней среды. Изменение концентрации протонов до поры до времени компенсируется работами буферных систем

(бикарбонатной, белковой и проч.), но в конечном итоге её становится недостаточно. Развивается метаболический ацидоз, имеющий решающее значение в декомпенсации сахарного диабета.

- гипергликемия превращается в глюкозурию при преодолении порога в 9 – 11

ммоль/л (по разным данным). Будучи сильно водорастворимым соединением, она поступает в почки и оказывает диуретический эффект, т.к. тянет за собой воду. С

мочой теряются и электролиты. Всё это приводит к гиповолемии.

107

По последним данным, парадоксальным образом при неконтролируемом сахарном диабете почечная реабсорбция глюкозы увеличивается (имеет место дезадаптация защитного механизма, позволяющего почкам экскретировать глюкозу при повышении уровня сахара в крови), а почечный порог глюкозы смещается к более высоким значениям гликемии. Ключевую роль в этом играет повышенная активность белков-транспортеров глюкозы, преимущественно

SGLT2, что способствует возрастанию реабсорбции глюкозы в почках и

поддержанию хронической гипергликемии. [Глифлозины: особенности сахароснижающего

действия и негликемические эффекты нового класса препаратов М.В. Шестакова , О.Ю. Сухарева,2016

год.]

- в ответ на ацидоз из клеток выходит калий, пытаясь компенсировать этот беспредел,ноунегоэтополучаетсяслабо.Ионбеспрепятственнопокидаетклетки.

При декомпенсации сахарного диабета в виде гипергликемии и лактат – ацидоза,

инсулинотерапия приводит к возвращению калия в клетку, что может стать причиной угрожающей жизни гипокалиемии. В этом случае, лабораторнаяоценка уровня калия в крови не всегда отражает реальное содержание ионов калия в организме.

(иллюстрация взята из презентации Рахматова С.А. Откуда он её сам взял, мне неизвестно)

108

В целом, стимуляция кетогенеза, гипергликемия, потеря воды и электролитов – натрия, калия, хлора, бикарбонатов (результат ацидоза в том числе), составляют потенциально смертельный метаболический тандем. Все эти изменения чреваты развитием полиорганной недостаточности. Ведущими линиями декомпенсации будут метаболический ацидоз и циркуляторная гипоксия. Последняя является причиной ухудшения почечного кровотока и развитием азотемии (чем опасна азотемия – см. следующие разделы). Главной мишенью и решающим элементом в декомпенсации, существенно снижающим прогноз, будет поражение нервной системы, как в результате циркуляторной гипоксии, как в результате метаболического ацидоза, так и в результате вторично развивающейся на этом метаболическом фоне острая преренальная почечная недостаточность.

Надо сказать, что наиболее часто декомпенсация характерна для страдающих диабетом I типа: для них очень характерно развитие диабетического кетоацидоза.

Для диабета II типа и иных, специфических типов диабета развитие кетоацидоза является редкостью (но здесь стоит избегать слова «никогда»).

Длительное течение сахарного диабета приводит к развитию поражениясосудов среднего и мелкого калибра, что носит названия диабетической ангиопатии. В

целом, это выражается в реализации дистрофических и фиброзно – пролиферативных процессах в стенках сосудов, что существенно ухудшает микроциркуляцию и транскапиллярный обмен между сосудами и тканями, а

также кровоснабжение сосудистых стенок. Наиболее выраженные изменения возникаютв почках (диабетическаянефропатияинефросклероз–однаиз ведущих причин хронической почечной недостаточности), в сетчатке глаза

(диабетическая ретинопатия - постепенное ухудшение зрения, вплоть до слепоты), сосудах, питающих нервные волокна (нейропатия: развитие вегетативных нарушений – нарушение функции тазовых органов; развитие двигательных и чувствительных неврологических нарушений; в ряде случаев, это проявляется как усугубление течение ишемической болезни сердца за счёт безболевой ишемии миокарда и асимптомном течении инфаркта миокарда).

109

Сахарный диабет имеет системные проявления и это особенно заметно при

«взаимодействии» с другими заболеваниями. В ряде случаев, он играет роковую роль, усугубляя их течение. В особенности это касается атеросклероза и ,

гипертонической болезни. Это связано с уже мною названной диабетической ангиопатией. При её наличии, атеросклероз становится более распространённым, и затрагивает сосуды мышечного типа / среднего калибра,

что не характерно для него при отсутствии сахарного диабета. О роли сахарного диабета в течении других заболеваниях и его последствиях можно говорить бесконечно. Особого внимания заслуживает высокий риск возникновения и усугубление течения инфекционных заболеваний, в особенности таких, как туберкулёз, синегнойная инфекция, кандидоз и другие виды микозов. Больные диабетом требуют особого подхода и в хирургической практике. Операция является для организма стрессовой ситуацией, на которую он отвечает неспецифично – выбросом глюкокортикостероидов и активацией симпато – адреналовой системой. Как ты уже понял, в этих условиях возникает гипергликемия, в силу чего такие пациенты нуждаются в дополнительной поддержке в виде инфузии глюкозы и введения инсулина до, на протяжении операции и после. Я уже не говорю про необходимость постоянного мониторинга уровня сахара в крови.

Многие заболевания у пожилых пациентов зачастую проявляются атипично,

иначе говоря стёрто – без выраженной, характерной для конкретного заболевания симптоматики. Одним из немногих симптомов, например, пневомнии,

инфаркта миокарда, острых гнойных заболеваний брюшной полости и т.д.

может быть гипергликемия (т.е. повышение уровня сахара относительно

«привычного» для конкретного больного уровня) и декомпенсация сахарного диабета, опять же, в связи с неспецифичным ответом организма на возникающие повреждения в органах и тканях. Будь внимательнее.

110

7.2. Некоторые аспекты лекарственной терапии сахарного диабета.

Ниже представлены некоторые группы сахароснижающих препаратов.

Препаратов, которые нашли применение в терапии инсулино – резистентного сахарного диабета. Их применение направлено на улучшение действия инсулина,

образование которого при диабете второго типа и других вариантах, не относящихся с инсулинзависимому сахарному диабету, не прекращается, а по началудажеявляется повышенным. Препаратыимеютточкиприложениянасамые разные уровни реализации действия инсулина – от его секреции из В – клеток до воздействиянаклетки. Привожулишьнекоторыеданные, уместныедляосвещения в рамках биохимии.

- производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимеприд) –

ингибируют калиевые каналы в В – клетках поджелудочной, приводя к деполяризациимембранВ–клеток.Этоприводиткоткрытиюкальциевыхканалов,

внутриклеточных депо кальция, что приводит к повышению внутриклеточного кальция. В результате возникает экзоцитоз инсулина, в обход ЦТК

- инкретино-миметики (ингибиторы дипептидазы и глюкагоноподобный

пептид – эксенатид, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин) –

осуществляют активацию соответствующих рецепторов на мембране В – клеток;

последующий рост цАМФ приводит к усилению секреции инсулина)