Ocherki_klinicheskoy_biokhimii

111

(напоминаю о том, что К – каналы могут ингибироваться при повышении уровня вВ–клетках цАМФ, которое осуществляетсяпри действииинкретинов)

- бигуаниды (метформин) – активирует АМФ – зависимую протеинкиназу печени. (АМФ – ЗПК). В целом, механизм бигуанидов связывают с повышением в клетках АМФ, что созвучно с изменениями, происходящими при действии инсулина, но, в силу тех или иных причин, не реализуемых при диабете II типа.

Показано, что АМФ – ЗПК активирует транскрипционные факторы, подавляющие экспрессию генов, кодирующих ферменты глюконеогенеза – ФЕПКК и глюкозо –

6 – фосфатазы. С этим связывают и повышение транслокации ГЛЮТ – 4 –

переносчика глюкозы в плазмалемму клеток и повышение утилизации глюкозы.

- глифлозины (канаглифлозин, дапаглифлозин и пр.)- останавливают реабсорбцию глюкозы в почках путём ингибирования SGLT2 – транспортёра, что усиливает удаление глюкозы с мочой и снижает выраженность гипергликемии.

Препараты новые, на них возлагаются большие надежды. Окончательно в клиническую практику они пока вошли недостаточно широко, но это вопрос времени.

(источник иллюстрации – презентация «Кардиоваскулярная безопасность менеджмента

сахарного диабета», д.м.н., профессор, МВА Танбаева Гульнур Зейнеловна,, 2018)

112

Глава 8. Биохимические изменения при употреблении алкоголя

Этанол мог бы служить неплохим источником энергии. Окисление этилового спирта даёт количество энергии, сопоставимое с энергией, получаемой при анаэробном гликолизе. В силу этого, чрезмерное употребление живительных напитков чревато различными изменениями в организме. Но обо всём по порядку.

(изображение взято с портала https://biokhimija.ru/uglevody/obmen-jetanola.html )

8.1. Угнетение гликолиза как основа нарушения метаболизма глюкозы и

жирных кислот при употреблении этилового спирта.

При окислении одной молекулы этанола мы получаем две молекулы НАДН + Н,

которая может использоваться в работе ЭТЦ. Что ж плохого?

-следует помнить, что накопление НАДН по механизму отрицательной обратной связи угнетает цикл трикарбоновых кислот, В – окисление жирных кислот. (это легко объясняется законом действующих масс).

-В условиях угнетения ЦТК, имеющийся в клетках ПВК будет становиться лактатом (много НАДН – кофермента данной реакции). Лактат будет удаляться в

113

кровь, чем будет провоцировать гиперлактатемию и, в перспективе,

компенсированный (до поры до времени) молочнокислый ацидоз.

- Снижение содержание ПВК также снижает процессы образования оксалацетата

– одного из исходных метаболитов ЦТК. Это усугубляет численное превосходство Ацетил – КоА, который расходуется на анаболические реакции:

*синтез жирных кислот

*синтез кетоновых тел

*синтез холестерола

Все эти процессы происходят в печени. При длительном употреблении алкоголя нарушается экспорт жиров в кровь, в силу чего жирные кислоты скапливаются в гепатоцитах. Это лежит в основе жирового гепатоза печени.

- В условиях молочнокислого ацидоза тормозиться выведение мочевой кислоты.

Это результат взаимной конкуренции лактата и мочевой кислоты за эксреторные системы в почках. Людям, страдающим подагрой, нельзя алкоголь. Дабы избежать мочекислой нефропаии.

- Ряд реакций по окислению этанола осуществляется цитохромами Р450, в

частности такими изоформами, как CYP2E1. В условиях алкогольной интоксикации угнетается метаболизм лекарств, который осуществляется через данные цитохромы (не только вышеуказанный). Это чревато ростом риска побочных эффектов лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется через печень и систему цитохромов, в том числе изоформы CYP2E1 (бензодиазепины, психотропные средства тетрациклиновые антибиотики,

антидепрессанты, парацетамол и НПВС, и многие другие). В ряде случаев, такая комбинация взаимно усиливает потенциальный гепатотоксический эффект,

приводя к деструкции гепатоцитов и некрозам печени.

- Ну и самое опасное. Ацетальдегид неспецифическим образом взаимодействует с тиоловыми группами ферментов и ряда активных протеинов, которые имеются в протеиновом компоненте ЛПОНП. Ацетальдегид взаимодействует с глутатионом,

114

снижая антиоксидантную защиту гепатоцитов. В результате усиления СРР развивается токсический гепатит.

- продукты окисления этилового спирта – ацетальдегид и уксусная кислота – вносят свой вклад в развитие метаболического ацидоза

8.2. Лабораторные изменения при злоупотреблении алкоголем как

выражение адаптационно – компенсаторных биохимических процессов при

алкоголизме

Достоверных маркеров, которые были бы способны сами по себе служить основанием для обвинения в алкоголизме нет. Но существуют показатели, которые достоверно увеличиваются при алкогольном поражении внутренних органов (в

особенности печени), что, в совокупности с клинической картиной способно многое рассказать об образе жизни твоего пациента (или тебя, лол).

8.2.1. Y – глумтамил – трансфераза(транспептидаза) или же ГГТП

ГГТП катализирует перенос y-глутамилового остатка с y - глутамилового пептида на аминокислоту, другой пептид или иной субстрат. ГГТП участвует в метаболизмеглутатиона–пептида,состоящегоизостатковглутаминовойкислоты,

цистеина, глицина, который играет важную роль во многих обменных процессах и зарекомендовавший себя как элемент антиоксидантной защиты клеток.

Наибольшая активность данного фермента обнаружена в почках, но, несмотря на это, главным источником сывороточной ГГТП является печень и гепатобилиарная система в целом, что и обусловливает её роль в виде чувствительного маркера поражения гепатоцитов и внутрипечёночных желчных капилляров. Почему же именно этот фермент имеет важное значение при алкоголизме, и почему именно он так «популярен» в отношении диагностики алкоголизма? Как много вопросов и как мало ответов (пока что).

115

«Активизация в организме злоупотребляющего алкоголем оборота "цистеин -

глутатион – ГГТ», по словам Горюшкина И.И.*, «является необходимым биохимическим процессом, обеспечивающим утилизацию высокого уровня этилового спирта и процессов, сопряжённых с вовлечением ацетил – КоА в цепь биохимических событий. Ключевым соединением липидного обмена, является ацетил-КоА, и его содержание, в условиях повышенного поступления этилового спирта, прямо пропорционально растёт. Поэтому закономерно, что с увеличением употребления алкоголя одновременно должна расти активность и в зависящих от ацетил-КоА звеньях обмена.

Известно, что в качестве реакционной группы кофермент КоА содержит сульфгидрильную - SH. Тогда как активное состояние самих сульфгидрильных групп в организме поддерживается за счет их восстановительного обмена (оборота) с цистеином и глутатионом». *

Переводя на язык, понятный выпускнику коррекционной школы, поясню. В ходе повышенного поступления этанола, растёт образование ацетил – КоА. Это происходит в силу необходимости инактивации образующейся уксусной кислоты,

что продемонстрировано в параграфе 8.1

____________________________________________________________________

* Горюшкин Игорь Иванович - Патогенез алкоголизма: гамма-глутамилтрасфераза,

аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрасфераза, 2018

116

Чтобы обеспечить бесперебойное образование этого промежуточного метаболита,

задницу с дивана поднимает ГГТП и усиливается цистатион – глутатионовый шунт.

Горюшкин И.И, в своей монографии (рекомендую ознакомиться) прекрасно продемонстрировал значение этого фермента в метаболизме этанола и патогенез биохимических и патохимических изменений при алкоголизме, см. схему ниже.

Исходя из схемы, повышенный «метаболито – оборот» глутатиона и цистеина необходим для успешной «инактивации» и превращения продуктов окисления этилового спирта в ацетил – КоА, в жирные кислоты, а также для предупреждения свободорадикальных процессов в печени и других клеток. До определённого момента, адекватный уровень цистеина препятствует и жировой инфильтрации печени. У меня заняло около часа решение вопроса о том, каким же образом цистеин, по мнению Горюшкина И.И., препятствует стеатогепатозу, если способствует образованию ацетил – КоА и жирных кислот?!

117

Это была непростая загадка, но я предлагаю следующую версию.

Накоплены многочисленные данные о цитопротективном и липидорегулирующем влиянии таурина, которые настолько велики, что предотвращают развитие стеатогепатоза. Аспекты цитопротективного действия таурина заключаются,

по мнению многих исследований, в положительном влиянии на холестериновый обмен (холестерина, который также в большом количестве образуется при хроническом алкоголизме), в антиоксидантном действии, оказывающем положительное влияние на эндоплазматический ретикулум, страдающий при жировой дистрофии печеночных клеток. Гепатопротекторный эффект таурина настолько поразил исследователей этой проблемы, что они предлагают лечить неалкогольный стеатогепатоз печени именно им. Насколько эффективен он в нашем случае, в случае алкогольного поражения печени, мне пока не очень понятно. Но существуют экспериментальные данные, согласно которым введение таурина лабораторным мышам на фоне их длительной алкоголизации,

снижало темпы формирования поражения печени в виде гепатоза и фиброза**/***. Хотя конкретных биохимических механизмов этого волшебного во всех отношениях действия таурина, мне не встретилось. Что – то я увлёкся…

118

8.2.2. Аспартатаминотрансфераза

Роль АсТ нами обсуждается в главе 10. Забегая вперёд, скажу, что АсТ – это В6 –

зависимый фермент, катализирующий трансаминирование аспартата, т.е. перенос аминогруппы с аспартата на глутамат, или же наоборот, перенос аминогруппы на оксалацетат с образованием аспартата. Разберёмся, что происходит.

Вусловиях повышенного поступления этанола, как я уже сказал, происходит образование большого количества ацетил КоА, что тормозит процессы гликолиза.

Вусловиях накопления Ацетил – КоА тормозится пируват – киназная реакция –

т.е. процесс образования ацетил – КоАиз ПВК. Последней ничего не остаётся, как подвергнуться карбоксилазной реакции с образованием оксалацетата.

Здесь имеет место реализация закона действующих масс и активация пируваткарбоксилазы в результате повышение концентрации субстрата реакции, т.е.

пирувата.Схематично всеизменения,касающиесяАсТ,продемонстрированысхемой ниже (эта схема уже указанного мною автора - Горюшкина И.И из его монографии,

ссылку на которую я дал страницами ранее).

119

(источник указан под **** в конце 8 главы)

Примечательно, что активность АлТ в этих условиях является нормальной, так как в результате расхода пиридоксаль – фосфата (В6) и глутамата, а также накопления ПВК, тормозится реакция превращения аланина в эту самую ПВК.

Таким образом, я продемонстрировал тебе (не без помощи сторонних источников информации – см. конец главы), почему именно ГГТП и АсТ являются наиболее ранними и чувствительными маркерами начальных этапов алкоголизма: это напрямую вытекает из биохимических изменений, происходящих при злоупотреблении этиловым спиртом. Назначая те или иные биохимические исследования, всегданужно понимать, что ты ищешь и что лежит воснове изменения тех или иных показателей. Без знаний биохимии тут никуда. Но именно поэтому ты и читаешь этот литературный шедевр.

120

8.3. Клинические последствия злоупотребления алкоголем

Лабораторные показатели и их изменения без оценки клинической картины и того,

что ты увидел своими глазами при общении с пациентом, не дадут тебе право клеймить его алкоголиком или вешать ярлык других заболеваний. Оценка лабораторныхпоказателейнемыслимабезкомплекснойоценкисостоянияздоровья пациента. В случае с алкоголизмом, есть ряд клинических паттернов, которые при сочетании алкогольного анамнеза и лабораторных показателей, способны навести тебя на верный путь в диагностическом процессе.

Признаюсь, я и сам люблю выпить, пропустить вечером с любимой или друзьями бутылку другую чего – нибудь слабоалкогольного. При этом я респектую тем, кто отказался от употребления алкоголя вовсе и понимаю их мотивацию. (хотя и получается так, что я почти не общаюсь с трезвенниками). Но я отдаю себе отчёт, чем чревато превращения алкогольной тусовки из мини – праздника в каждодневную привычку. Далеее ты поймёшь почему.

По литературным данным, безопасная суточная доза чистого спирта не более 5 - 10

г/сут,ноздесьестьнюанс.Длякаждогочеловекасвоявеличина «токсическойдозы алкоголя», которая, при систематическом попадании в тебя, приводит к потенциально обратимым соматическим изменениям. Это во многом определяется активностью ферментов, осуществляющих метаболизм этанола, предшествующим преморбидным фоном и различными генетически детерминированными особенностями, у каждого они свои. С алкоголем можно легко не угадать. Ну и помни, что всё, чем ты закусываешь во время распития, останется на твоих боках, think about it.

К наиболее значимым алкоголь – индуцированным соматическим заболеваниям,

говоря навскидку и не залезая в литературу, в рамках данной главы я бы отнёс следующие вещи:

- алкогольная болезнь печени – от жирового гепатоза (жировой дистрофии печени)доциррозапечени–грубойдеформациипечени,возникающейврезультате неполноценной регенерации