Препарати гормонів кори надниркових залоз

Кіркова речовина надниркових залоз продукує 3 групи стероїдних гормонів:

1. глюкокортикоїди – гідрокортизон і кортикостерон, який за активністю поступається першому;

2. мінералокортикоїди – альдостерон і дезоксикортикостерон;

3. статеві гормони – андрогени, естрогени і гестогени.

Найбільш цікаві для практичної медицини глюкокортикоїди.

Глюкокортикоїди

Основне призначення глюкокортикоїдів у організмі – забезпечення резистентності організму до різноманітних екстремальних впливів. Глюкокортикоїди забезпечують другу “лінію” захисту організму, в той час як гормони мозкової речовини надниркових залоз (адреналін і норадреналін) – першу (термінову). Секреція глюкокортикоїдів має добові коливання: максимальна вона близько 8-ї години ранку, мінімальна - у середині ночі. Секреція глюкокортикоїдів зростає до 30 років, потім вона поступово знижується. У чоловіків уміст цих гормонів у організмі вищий, ніж у жінок.

У медичній практиці як лікарські засоби використовують природні гормони кортизон і гідрокортизон. Більш широкого застосування набули синтетичні їх аналоги преднізолон і преднізон. Ці препарати відрізняються від природних попередників наявністю у молекулі подвійного зв`язку між С₁ і С₂ у стероїдному кільці, що підвищує їх протизапальну активність у 3–5 разів. Активність глюкокортикоїдів ще більше зростає при введенні у молекулу атомів фтору. Молекули тріамцинолону і дексаметазону містять по одному атому фтору, а їх протизапальна активність у десятки разів вища, ніж у кортизону. Крім того, ці препарати практично позбавлені мінералокортикоїдної активності. Двофтористі препарати синафлан і флуметазон проявляють ще більшу активність, але позбавлені здатності проникати через біологічні мембрани і тому застосовуються тільки місцево у складі мазей і кремів. До препаратів глюкокортикоїдів, практично позбавлених системної дії, відносять також беклометазон і флутиказон, які використовують у вигляді інгаляцій.

Класифікують глюкокортикоїди за тривалістю дії.

1. Препарати короткої дії (5–12 годин): кортизон, гідрокортизон.

2. Препарати середньої тривалості дії (12–30 годин): преднізон, преднізолон, метилпреднізолон.

3. Препарати тривалої дії (36–72 години): тріамцинолон, дексаметазон, беклометазон, флутиказон.

Клітини різних тканин мають мембранні рецептори для глюкокортикоїдів. Гормони, взаємодіючи з рецепторами, утворюють комплекс “стероїд-рецептор”, який проникає у ядро клітини і зв`язується з ДНК. Це супроводжується активацією транскрипції певних генів і підвищенням кількості одних ферментів (переважно катаболічних) і зменшенням інших (переважно анаболічних). У результаті розвиваються відповідні зміни в обміні речовин.

Вуглеводний обмін. Глюкокортикоїди стимулюють глюконеогенез у печінці, зменшують поглинання глюкози жировими клітинами і підвищують рівень цукру в крові. Одночасно гормони стимулюють активність глікогенсинтетази у печінці і збільшують синтез глікогену з надлишку глюкози.

Жировий обмін. Глюкокортикоїди перерозподіляють жир. При тривалому прийманні препаратів значні кількості жиру накопичуються на обличчі, шиї і плечах.

Білковий обмін. Утилізуючи амінокислоти в процесі глюконеогенезу, глюкокортикоїди пригнічують синтез білків і дещо прискорюють їх катаболізм. Найбільшого катаболічного впливу зазнають м`язи, лімфоїдна, жирова і сполучна тканини, що супроводжується розвитком їх гіпотрофії. Тривала терапія глюкокортикоїдами супроводжується розвитком м`язової слабкості, затримкою росту у дітей, уповільненням загоювання ран, резорбцією мінеральних речовин із кісткової тканини і остеопорозом. Поряд із цим гормони стимулюють еритропоез, продукцію тромбоцитів і регенерацію печінкової тканини.

Вплив глюкокортикоїдів на водно-сольовий обмін зумовлений подібністю будови глюко- і мінералокортикоїдів. Тому глюкокортикоїди частково виявляють мінералокортикоїдну активність і сприяють затримці в організмі мінеральних солей та рідини.

Крім названих метаболічних, глюкокортикоїдам властивий ряд фармакологічних ефектів: протизапальний, протиалергічний, протишоковий, протипухлинний. Гормони також специфічно впливають на серцево-судинну, дихальну системи, шлунково-кишковий тракт і кровотворення.

Протизапальний ефект. Глюкокортикоїди попереджають і пригнічують розвиток запальних реакцій. Це зумовлено зменшенням кількості лейкотрієнів, зниженням активності макрофагів і фібробластів. Крім того, під впливом гормонів знижується продукція медіаторів запалення. Ці ефекти зумовлені блокуванням фосфоліпази А₂ у результаті посиленого синтезу пептидних інгібіторів цього ферменту – ліпокортинів. Крім того, утворення із арахідонової кислоти простагландинів і лейкотрієнів зменшується. Глюкокортикоїди стабілізують мембрани тучних клітин і лізосом, перешкоджаючи аутолізу клітин, знижують проникність капілярів і звужують дрібні судини. Як наслідок цього, гальмується розвиток І і ІІ фаз запалення (альтерація та ексудація). Тривала терапія глюкокортикоїдами супроводжується пригніченням і ІІІ фази запального процесу (проліферації): уповільнюються вростання капілярів, проліферація фібробластів, синтез колагену і мукополісахаридів проміжної речовини, порушується формування рубця із сполучної тканини.

Протиалергічний ефект. Глюкокортикоїди пригнічують імунні реакції негайного та уповільненого типів. Це зумовлено пригніченням активності Т- і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів 1 і 2 та інших цитокінів, зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів і макрофагів і вмісту комплемента у плазмі крові, пригніченням фактору, що інгібує міграцію макрофагів. Глюкокортикоїди зменшують титр антитіл, порушують утворення комплексів “антиген-антитіло”, запобігають взаємодії цих комплексів із клітинами-“мішенями” і пригнічують утворення медіаторів алергічних реакцій.

Протипухлинна дія зумовлена катаболічним впливом глюкокортикоїдів на білковий обмін. Препарати використовують під час лікування лімфолейкозу та інших пухлинних процесів.

В основу протишокового ефекту препаратів покладено підвищення чутливості стінки судин до катехоламінів, збільшення вмісту біогенних амінів, посилення роботи серця.

Глюкокортикоїди стимулюють серцево-судинну систему. Препарати підвищують силу та частоту скорочень серця, тонус артеріол, сенсибілізують адренорецептори до адреналіну, дофаміну та ангіотензину ІІ.

У шлунково-кишковому тракті глюкокортикоїди підвищують виділення пепсину і соляної кислоти.

В органах дихання гормони стимулюють синтез сурфактанта, який забезпечує еластичність легеневої тканини і розправлення альвеол.

Неоднозначно впливають глюкокортикоїди на процеси кровотворення: під їх впливом зменшується кількість лімфоцитів і еозинофілів, але збільшується продукція еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофілів.

Глюкокортикоїди, які використовують для системної дії, погано розчиняються у воді і добре – у жирах. Препарати циркулюють у крові переважно у зв`язаному з білками стані, причому синтетичні препарати меншою мірою (на 60–70%) взаємодіють з білками плазми, ніж природні гормони. При гіпопротеїнемії терапевтичні дози глюкокортикоїдів можуть перетворюватися на токсичні. Препарати для приймання всередину швидко і повно всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Метаболізм глюкокортикоїдів відбувається у печінці шляхом відновлення і кон`югації, метаболіти виводяться нирками у вигляді сульфатів і глюкуронідів. Швидкість метаболізму синтетичних глюкокортикоїдів нижча, ніж природних. Фторовмісні препарати для інгаляційного введення полярні, дія їх більш тривала, вони більше схильні до метаболізму.

Усі препарати для системного застосування проникають через плаценту, де гідрокортизон і преднізолон перетворюються у менш активні сполуки. Дексаметазон і беклометазон, проникаючи через плаценту, утворюють високі концентрації у крові плода і можуть стати причиною розвитку в нього гіпофункції кори надниркових залоз. Через це у вагітних за необхідності перевагу віддають введенню преднізолону.

Інгаляційні глюкокортикоїди проявляють переважно місцеві протиалергічну та протизапальну дії у дихальних шляхах і майже позбавлені системних ефектів. Ці препарати не розчинні у воді, при їх вдиханні лише 10–20% препарату досягає легеневої тканини, а решта осідає на слизовій оболонці ротової порожнини. Нирки виводять 15%, а кишечник – близько 60% метаболітів беклометазону.

Як лікарські препарати для парентерального та місцевого (у вигляді мазей) застосування використовують природний гормон гідрокортизон та його ефіри. За недостатності кори надниркових залоз препарати гідрокортизону вводять внутрішньовенно.

Протизапальний ефект преднізолону виражений у 3–4 рази більше, ніж у гідрокортизону. Препарат менше впливає на водно-сольовий обмін. Для внутрішньовенного введення використовують препарат преднізолону гемісукцинат. Препарат метилпреднізолону ацетат застосовують місцево. При цьому потрібно враховувати, що він легко проникає через шкіру. Метилпреднізолону ацетат проявляє виражені протизапальний та протиалергічний ефекти, застосовують його 1 раз на добу.

Дексаметазон приблизно в 30 разів активніший порівняно з гідрокортизоном. Препарат проявляє мінімальний вплив на водно-сольовий обмін. Вводять дексаметазон внурішньом`язово або внутрішньовенно.

Тріамцинолон за протизапальною активністю перевищує гідрокортизон у 5 разів, при цьому практично не проявляючи мінералокортикоїдного ефекту. Але для тріамцинолону типові інші серйозні побічні ефекти: атрофія м`язів, утрата апетиту, депресії.

Препарати, що містять два атоми фтору – синафлан і флуметазону півалат, проявляють високі протизапальну та протиалергічну активності. Застосовують їх місцево у вигляді мазей, кремів, суспензій. Оскільки вони знижують стійкість шкіри та слизових оболонок до інфекцій, їх часто комбінують з протимікробними засобами (“Синалар-Н”, “Локакортен” та інші препарати).

Глюкокортикоїди застосовують у медичній практиці за такими показаннями.

1. Тяжкі колагенози. При гострих нападах ревматизму великі дози глюкокортикоїдів, як правило, призначають всередину. Для лікування ревматоїдного артриту використовують препарати всередину або вводять їх у порожнину суглоба. Терапію системного червоного вовчака, склеродермії та інших колагенозів починають з внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів, після чого хворих переводять на ентеральне приймання препаратів.

2. Під час лікування бронхіальної астми з тяжким перебігом і астматичного статусу глюкокортикоїди вводять внутрішньовенно пер-ші 1–2 доби, після чого переходять на пероральне приймання високих доз препаратів, поступово зменшуючи їх до середніх.

3. При анафілактичному шоці великі дози глюкокортикоїдів вводять внутрішньовенно після ін`єкції адреналіну. Також гормони призначають при алергічних захворюваннях (сироваткова хвороба, контактний дерматит та ін.) у випадках резистентності до інших препаратів.

4. Під час лікування шкірних захворювань (екземи, псоріазу, нейродерміту та ін.) перевагу віддають місцевому застосуванню препаратів.

5. Для лікування гострих та хронічних алергічних і запальних захворювань очей використовують глюкокортикоїди у вигляді очних мазей і крапель.

6. У разі тяжких інтоксикацій при інфекційних захворюваннях, енцефалітах, менінгітах та ін. глюкокортикоїди призначають разом із хіміотерапією.

7. Захворювання крові: аутоімунна гемолітична анемія, гостра алергічна пурпура, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, лімфосаркома, лейкози.

8. Черепно-мозкові травми та інсульти із загрозою набряку мозку.

9. Гострий дифузний і хронічний гломерулонефрити.

10. Гострий і хронічний гепатити, цироз печінки.

11. Травматичний, опіковий, кардіогенний шоки.

12. Глюкокортикоїди призначають з метою пригнічення імунних реакцій при пересадженні органів і тканин.

13. Гостра і хронічна недостатність надниркових залоз (як препарати замісної терапії).

Необхідно пам`ятати, що глюкокортикоїди раціонально призначати в індивідуально підібраних дозах. При тривалій терапії після досягнення ефекту відміну препаратів проводять, поступово зменшуючи дозу кожні 2–3 дні.

Типові побічні ефекти глюкокортикоїдів такі.

1. Синдром відміни у випадках раптового припинення приймання препаратів або при значному зниженні дози. Цей побічний ефект є результатом атрофії або гіпотрофії надниркових залоз і проявляється розвитком гострої надниркової недостатності та загостренням хвороби, для лікування якої застосовували гормони. У легких випадках спостерігаються безсоння, втрата апетиту, нудота, головні болі, роздратованість, міалгії. У тяжких випадках порушується поведінка аж до психозів, спостерігається генералізація запалення з пропасницею, легеневими інфільтратами, запаленням слизових оболонок та іншими симптомами.

2. Стероїдний діабет.

3. Зниження імунітету, загострення латентних інфекцій.

4. Виразкові ураження шлунка та кишечника.

5. Тривале застосування глюкокортикоїдів супроводжується розвитком остеопорозу, зумовленого втратою кальцію.

6. Підвищення артеріального тиску і набряки, зумовлені затримкою натрію та води в організмі.

7. Психічні розлади, атрофія шкіри і підшкірних тканин, підвищення внутрішньоочного тиску, схуднення, міопатії, затримка росту в дітей, порушення менструального циклу та інші ускладнення трапляються не так часто, як вищеназвані.

У наш час у практичній медицині почали застосовувати антагоністи глюкокортикоїдів: препарати, що блокують синтез гормонів (метирапон і мітотан), та блокатор рецепторів для глюкокортикоїдів міфепристон. Ці препарати призначають при гіперфункції надниркових залоз (синдром Кушинга) і під час дослідження продукції кортикотропіну. Мітотан показаний також при неоперабельній пухлині кори надниркових залоз.