Механизмы развития атеросклероза (а)
При накоплении в клеточных мембранах интимы сосудов избытка Х: меняется активность встроенных в них ферментов, обмен веществ (проникновение гормонов, микроэлементов, полиненасыщенных ЖК) и нормальное функционирование клеток. Они начинают усиленно делиться, ↑ пролиферация (разрастание) клеток артерий → клетки захватывают > ЛПНП, в них откладывется > липидов (липоидоз) → разрастает соединительная ткань (фиброз) → сужение просвета сосуда. В пораженных сосудах ↑ тромбообразование.
При ↓ α-ЛП (ЛПВП) - ↓ содержание ФЛ, к тому же обедненных полиненасыщенными ЖК, которые не синтезируются в организме, а поступают только с пищей.
При ↑ β-ЛП (ЛПНП) - ↑ атеротромбоз: на месте надрыва бляшки ↑ образование ТХ-А2 из ненасыщенных ЖК, ↑ агрегация ТЦ. Необходимо стабилизировать бляшки.
α-ЛП (ЛПВП): ↓ агрегацию ТЦ и ↓ атерогенез.
β-ЛП (ЛПНП): ↑ агрегацию ТЦ и ↑ атерогенез.
Группы ЛП
Хиломикроны (ХМ) |
ЛПОНП (пре-β-ЛП) |
ЛПНП (β-ЛП) |
ЛПВП (α-ЛП) |
Образуются в клетках эпителия тонкого кишеч-ника при всасывании триацилглицерола (триглицеридов, ТГ). |
Образуются в печени и используются для экспо-рта триацилглицерола (ТГ). |
Конечная стадия катабо-лизма ЛПОНП и ЛППП. Мембраны клеток содер-жат ЛП-рецепторы для эндоцитоза ЛПНП. |
Образуются в печени, в кишечнике и при катабо-лизме ХМ и ЛПОНП. Содержат ФЛ и специи-фический белок. |
Основной липид ХМ и ЛПОНП – триацилглицерол. Поступает в плазму и покидает ее 70-150г/сут. |
Основные липиды ЛПНП и ЛПВП – Х и ФЛ. Поступают в плазму и покидают ее 1-2г/сут |
||
Самые крупные ЛП – пе-реносят экзогенные (пи-щевые) ТГ от кишечника через грудной проток в венозную систему. Появляются в крови через 2-10ч. после еды. 90% глицеридов отщеп-ляется ЛП-липазой в ка-пиллярах жировой и мы-шечной ткани с образо-ванием ЖК и глицерина, которые поступают в адипоциты и мышечные клетки, где запасаются для образования Е, и ре-синтеза ТГ. Остатки ХМ поглощает и катаболизи-рует печень. |
Переносят эндогенные ТГ из печени в перифе-рические адипоциты и мышечные клетки для запасания и утилизации. ЛП-липазы эндотелия сосудов быстро разруша-ют ЛПОНП с образова-нием ЛППП (содержат ТГ-40% и Х - 30%), кото-рые при участии ТГ-ли-пазы печени, за 2-6ч, ра-спадаются далее, теряя еще больше глицеридов и превращаясь липоли-зом в ЛПНП (в них Х – атерогенен) и 50% захва-тываются печенью через ЛП-рецепторы. |
Т1/2 = 3-4сут. Транспортируют 60-75% эфиров Х. 60% ЛПНП удаляется из циркуляции в крови печенью, связы-ваясь с апобелком В. Небольшая часть ЛПНП удаляется из крови нере-цепторным путем (пог-лощается макрофагами-мусорщиками, способ-ными мигрировать в стенку артерий, где Х участвует в образовании пенистых клеток атеро-склеротической бляшки). |
Самые мелкие частицы. Переносят 20-25% Х. ЛПВП легко проникают через неповрежденный эндотелий и удаляют избыток Х из тканей. В ЛПВП из Х образуются осколки ХМ и сложные эфиры Х с ненасыщен-ными ЖК (линолевой, арахидоновой), которые транспортируются в пе-чень или самими ЛПВП или специальными тран-спортными белками в ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП. |
Х, ТГ, ФЛ переносят Х в плазме крови в составе макромолекулярных комплексов – ЛП. Гидрофобное ядро ЛП содержит ТГ и эфиры Х, а оболочка – ФЛ, Х и апопротеины. Апопротеины – составная часть ЛП, необходимы для растворения и транспорта липидов (Х, сложных эфиров Х, ТГ, ФЛ).
Группы апобелков
Апо-А |
Апо-В |
Апо-С |
Апо-Е |
Апо-Д |
В ЛПВП и ХМ. ↑ образование эфиров Х в плазме крови. Обеспечивает холестерином синтез клеточных мембран при их повреждении. |
Апо-В-100 (синтезируется в печени) – в ЛПНП (5% в составе УВ – гликопротеиды: Апо-В + глюкоза) и в ЛПОНП. Апо-В-48 (синтезируется в кишечнике) - в ХМ. |
В ЛПОНП, ЛПВП и ХМ. Небольшие полипептиды, которые могут переходить от одного ЛП к другому. Освобождают кровь от ТГ. |
В ЛПОНП. 5-10% от общего количества апобелков в ЛПОНП. |
В ЛПВП. Переносят эфиры Х от ЛПВП в клетки печени. |
Функции: сохранение структуры ЛП; связывание с рецепторами ЛП в печени и др. тканях; ко-факторы ферментов, метаболизирующих циркулирующие ЛП. |
||||
Метаболизм ЛП плазмы крови
Метаболизм СЖК |
|
СЖК (неэстерифицированные ЖК) поступают в плазму крови в результате липолиза ТГ, катализируемого липазой в жировой ткани. В плазме СЖК (пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая…) связаны с сывороточными альбуминами. Концентрация СЖК уменьшается в плазме сразу после приема пищи. В цитозоле многих клеток есть Z-белок, связывающий ЖК и обеспечивающий их транспорт внутри клеток многих тканей. При голодании СЖК окисляются и поставляют 25-50% Е, необходимой для жизнедеятельности организма. При голодании и употреблении жирной пищи, сахарном диабете уровень СЖК в крови увеличивается и они поглощаются печенью. |
|
Метаболизм хиломикронов и ЛПОНП |
|
Образование ХМ и ЛПОНП |
Катаболизм ХМ и ЛПОНП |
ХМ и ЛПОНП сходно образуются и содержат апобелок-В. ХМ находятся в хилусе (млечном соке), образующемся только в лимфатической системе кишечных ворсинок. ХМ образуются даже при голодании и переносят 50% ТГ и Х лимфы. При всасывании ТГ после приема пищи количество ХМ возрастает. Источниками липидов, необходимых для их образования являются желчь и секрет кишечника. Хиломикроны образуются в клетках кишечника. ЛПОНП образуются в печени и переносят ТГ из печени в другие ткани. |
После поступления в кровь: Т1/2 ХМ = 1ч. (мелкие живут дольше, чем крупные). ХМ поступают в жировую ткань, сердце и мышцы (80%), в печень (20%). ЛП-липаза на стенке эндотелия капилляров катализирует гидролиз триацилглицеролов (ТГ) в крови до диацилглицерола, затем до моноацилглицерола и до СЖК и глицерола. ФЛ и апобелок-С – кофакторы ЛП-липазы. Т.о. ХМ и ЛПОНП обеспечивают фермент, катализирующий их метаболизм, как субстратом, так и кофактором. |
Метаболизм ЛПНП |
|
ЛПНП образуются из ЛПОНП в печени. Содержат апобелок-В (Т1/2= 2,5 сут). на гладкой мускулатуре артерий, мембране лимфоцитов есть рецепторы (участки связывания) В-100 для ЛПНП. При семейной гиперХемии эти рецепторы не работают. Деградируются ЛПНП в печени (50%) и других тканях (50%). |
|
Метаболизм ЛПВП |
|
ЛПВП синтезируются в кишечнике и печени и транспортируют Х от различных тканей к клеткам печени. Содержат апобелки-С и Е, необходимые для метаболизма (↑ липазы) ХМ и ЛПОНП. Апобелок-Д переносит эфиры Х из ЛПВП в клетки печени. Уровень ЛПВП уменьшается при физической нагрузке и умеренном потреблении алкоголя и увеличивается при курении ожирении, стероидной контрацепции с прогестинами. |
|
Метаболизм ТГ |
|
ТГ образуются в печени при участии ЖК, которые либо синтезируются в печени из АцКоА (образуется из УВ), либо поступают в виде СЖК из крови (при голодании, сахарном диабете). ТГ входят в состав ЛПОНП и в таком виде транспортируются из печени. Увеличивается образование ТГ и секреция ЛПОНП печенью при: употреблении пищи богатой УВ (сахарозой, фруктозой); ↑ содержания СЖК в крови (при голодании, употреблении жирной пищи, сахарном диабете), они поглощаются печенью и превращаются в ЖК; употреблении этанола; ↑ концентрации инсулина и ↓ концентрации глюкагона. |
|
Роль печени в метаболизме ЛП |
Жировое перерождение печени |
- Ускоряет переваривание и всасывание липидов, вырабатывая желчь в состав которой входит Х и желчные кислоты, синтезируемые печенью; - Содержит активные ферментные системы, катализирующие синтез и окисление ЖК, синтез ФЛ, Х, ТГ; - Синтезирует ЛП плазмы крови, интегрирует их метаболизм; - Превращает ЖК в кетоновые тела. |
- Липиды (главным образом ТГ) могут накапливаться в печени, вызывать фиброзные изменения и цирроз; - Увеличение концентрации СЖК в плазме крови (в результате повышенной мобилизации из жировой ткани, повышенного гидролиза ТГ входящих в состав ЛП или ХМ внепеченочной ЛП-липазой) → ↑ поглощение и эстерификация СЖК клетками печени → недостаток ЛП, необходимых для утилизации поступающих СЖК и последние накапливаются в печени в виде ТГ → жировое перерождение печени. |