ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Внезапная экзантема — распространенное детское заболевание в воз расте от 4–5 мес до 3 лет, характеризующееся острым началом, иногда подъемом температуры тела до 39–40° С, незначительной интоксикацией, невыраженными катаральными явлениями. На 4 й день болезни темпера тура тела снижается, одновременно или через несколько часов появляется сыпь в виде дискретных бледно розовых элементов диаметром 2–5 мм. Обычно высыпания появляются сначала на спине, а затем на животе, гру ди, разгибательных поверхностях конечностей. На лице сыпь встречается редко. Через 2–3 дня сыпь исчезает, не оставляя следов. При исследовании периферической крови определяют лейкопению — до 3×109–4×109 в мкл, нейтропению, относительный лимфоцитоз и моноцитоз.

Может наблюдаться злокачественное течение с петехиальной сыпью, панцитопенией, кровотечениями, летальным исходом. Возможен сероз ный менингит, менингоэнцефалит с доброкачественным течением.

До 30% инфекционного мононуклеоза, серонегативного по антителам к ВЭБ, связывают с ВГ6. Следует обратить внимание врачей, что диагноз «инфекционный мононуклеоз» можно считать синдромальным, т.к. это полиэтиологичное заболевание, связанное с вирусами Эпштейна Барр, цитомегаловирусом, ВГ6, ВИЧ, возможно и другими.

Манифестная первичная инфекция у взрослых отмечается крайне редко, характеризуется длительной лимфоаденопатией, мононуклеозо подобным синдромом, гепатитом и др.

Кроме того, с ВГЧ6 связывают синдром хронической усталости (миал= гический энцефаломиелит), для которого характерны: острое гриппопо добное начало с повышением температуры тела до 38° С; боли в горле; не большое увеличение шейных, затылочных, подмышечных лимфоузлов; необъяснимая генерализованная мышечная слабость; мигрирующие ми алгии, артралгии; расстройства сна, раздражительность; повышенная фи зическая утомляемость с последующей длительной усталостью.

ВГЧ6 может вызывать как доброкачественные лимфопролиферативные заболевания (лимфоаденопатия и др.), так и злокачественные лимфомы.

ВГ6 индуцирует литическую репродукцию вируса ЭБ в В клетках, ла тентно инфицированных этим вирусом.

При первичном инфицировании описаны и другие клинические синдромы:

50

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

—лихорадка неясного генеза;

—серозный менингит, менингоэнцефалит;

—эпилептические судороги;

—гепатоспленомегалия, гепатит.

ВГ6 описан, как причина заболевания у больных с различными имму нодефицитами, в отношении больных с ВИЧ инфекцией его не относят

кважным оппортунистическим агентам. ВГ6, как и ВИЧ может инфици ровать CD4+ лимфоциты в эксперименте. По результатам различных ис следований ВГ6 может как индуцировать, так и ингибировать ВИЧ. Есть клинические исследования, демонстрирующие роль ВГ6 в активации прогрессирования ВИЧ инфекции, но они не доказаны.

Клинические проявления инфекции ВГЧ7 — изучаются. Нет опреде ленных данных о роли ВГ7 в развитии заболевания. Однако считают, что вирус может вызывать лимфопролиферативные заболевания, внезапную экзантему, синдром хронической усталости и иммунодефицита, прояв ляться лихорадкой, гепатоспленомегалией и панцитопенией. Отсутству ют подтвержденные данные по взаимодействию ВГ7 и ВИЧ.

Диагностика. Четырехкратное и более повышение титра антител

кВГ6 в периоде реконвалесценции после острой инфекции вероятнее всего свидетельствует о произошедшей репликации. Выявление антител ВГ6 класса IgM у новорожденных и детей раннего возраста является мар кером первичной инфекции, у взрослых это также может быть причиной реактивации. Выявление вирусов ВГ6 методом ПЦР свидетельствует об активной репликации.

Специфическая профилактика не разработана.

Лечение. ВГ6 обладает чувствительностью к тем же препаратам, что и ЦМВ. В лечении используются фоскарнет, цидофовир, ганцикловир. Показания к лечению ВГ6 инфекции у больных с ВИЧ инфекцией не оп ределены. Тем не менее, если у ВИЧ инфицированного больного доказа на роль ВГ6 в развитии возникшего заболевания, следует назначать ган цикловир и фоскарнет в тех же режимах и дозах, что при ЦМВИ, кроме ретинитов. ВГ6 и ВГ7 не вызывают ретиниты. Рекомендации по лечению ВГ7 у больных с ВИЧ инфекцией отсутствуют. Показана возможность развития резистентности ВГ6 к фоскарнету, цидофовиру, ганцикловиру.

Герпесвирусная инфекция 8 го типа (ВГ8)

51

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Эпидемиология. Вирус герпеса человека 8 (ВГЧ8) широко распростра нен среди населения. По данным в США у 1–5%, преимущественно сре ди мужчин, имеющих секс с мужчинами (МСМ) — 20–77%.

ВГЧ8 ассоциируется со всеми формами саркомы Капоши (СК) — классической, эндемической, связанной с трансплантацией и СПИД связанной, а также, но реже с неопластическими процессами (первичная экссудативная лимфома В=клеточная) и лимфопролиферативными заболе= ваниями (болезнь Кастлемена).

У ВИЧ положительных пациентов, имеющих антитела к ВГЧ8 и вире мию в 9 раз чаще наблюдается риск развития саркомы Капоши, по срав нению с ВИЧ инфицированными без антител к ВГЧ8 и виремии. Кроме того, наличие виремии ВГЧ8 ассоциируется с болезнью Кастлемена.

После появления ВААРТ частота СК, первичной экссудативной лимфомы и болезни Кастлемена уменьшилась. Саркома Капоши и пер вичная экссудативная лимфома чаще встречаются у ВИЧ инфициро ванных с выраженной иммуносупрессией (количество CD4+ менее 200 кл/мкл). Эпизоды болезни Кастлемена наблюдаются при любом количестве CD4+.

Клиника. У большинства пациентов хроническая ВГ8 инфекция про текает асимптоматично.

Первичная инфекция может иметь следующие клинические симпто мы: лихорадку, сыпь, лимфоаденопатию, поражение костного мозга и да лее прогрессировать в СК.

Болезнь Кастлемена манифестируется генерализованной аденопати ей, лихорадкой с прогрессирующим поражением внутренних органов.

Саркома Капоши — мультифокальное заболевание с преимуществен ным поражением кожи, внутренних органов и лимфатических узлов. Клиническая картина: твердые на ощупь, безболезненные, не сопровож дающиеся зудом пятна, бляшки, узелки, папулы, от багрового до тем но коричневого цвета. Наиболее частое расположение — ноги, лицо, ге ниталии, полость рта. Характерно поражение внутренних органов.

Диагноз подтверждается морфологически. Гистологически у больных выявляются пролиферирующие веретенообразные клетки и разрастание мелких кровеносных сосудов. Промежутки между ка пиллярами содержат эритроциты и гемосидерин. СК была классифи

52

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

цирована, как СПИД индикаторная болезнь, склонная к генерализа ции с поражением различных органов и тканей, являющаяся причи ной смерти больных СПИДом.

Выделяют следующие стадии СК у больных СПИДом.

1.Кожная локализованная.

2.Кожная форма с быстрым распространением, агрессивная нередко с наличием региональной лимфоаденопатии.

3.Генерализованная форма с поражением слизистых, с возможным во влечением лимфоузлов.

4.С поражением слизистых оболочек различных внутренних органов. Дифференциальная диагностика кожных проявлений СК проводится

со следующими заболеваниями:

—бациллярный ангиоматоз (микроскопия биоптата, окрашенного сере бром, для обнаружения микроорганизмов);

—гематома;

—невус;

—гемангиома;

—В клеточная лимфома;

—пиогенная гранулема.

Диагностика. Для диагностики ВГЧ8 используется метод ПЦР.

Лечение.

Для лечения используют ганцикловир, фоскарнет. Рекомендации по лечению больных с ВИЧ инфекцией.

Инфекция, вызванная вирусом герпеса 8=го типа — саркома Капоши, пер= вичная лимфома В=клеточная, болезнь Кастлемена.

При всех заболеваниях необходимо начинать ВААРТ. Предпочтительная терапия.

Саркома Капоши, висцеральная форма, диссеминированная кожная фор= ма; первичная лимфома В=клеточная.

Химиотерапия + ВААРТ.

Терапия валганцикловиром внутрь или ганцикловиром внутривенно может быть рекомендована при первичной лимфоме В=клеточной.

Болезнь Кастлемена.

Валганцикловир 900 мг внутрь 2 раза в сутки или ганцикловир 5 мг/кг внутривенно каждые 12 часов.

53

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Альтернативная терапия MCD: Rituximab 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4–8 недель. Химиотерапия (проспидин, винкристин, винбла стин, даунозом) в комбинации с АРВТ может использоваться для лечения пациентов с PEL, висцеральной формой СК и рекомендуется при значи тельном распространении кожных поражений. При болезни Кастлеме на — ритуксимаб (Rituximab).

Побочные действия противовирусных препаратов, использующихся для лечения герпесвирусных заболеваний

Ацикловир — кристаллурия (при назначении больших доз, или поче чной недостаточности), тошнота, рвота, нейротоксичность (при назначе нии больших доз, особенно при почечной недостаточности), нефроток сичность (особенно при быстрой внутривенной инфузии), тромбофлеби ты при внутривенном введении в периферические сосуды.

Цидофовир — нефротоксичность, протеинурия, снижение давле ния в глазном яблоке, передний увеит, нейтропения, метаболичес кий ацидоз, астения.

Фамцикловир — головная боль, тошнота, рвота, анорексия. Фоскарнет — нефротоксичность, электролитные нарушения (сниже

ние содержания кальция, магния, гипокалиемия, гипо/гиперфосфате мия), головная боль, тошнота, рвота, анорексия, тромбофлебит.

Ганцикловир — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тромбофле бит, связанный с внутривенным введением, нарушения психики.

Валацикловир — тошнота, рвота, головная боль, кристаллурия, ней ротоксичность (при назначении больших доз, особенно при почечной недостаточности), а также при назначении больших доз более 8 г в день — тромбоцитопеническая пурпура, уремия.

Валганцикловир — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошно та, нарушения психики.

Рекомендации по лечению герпесвирусных инфекций во время беременности у больных с ВИЧ инфекцией

Ацикловир — FDA В категория — отсутствие тератогенности у мы шей, кроликов, большой опыт (более 700 женщин) при назначении в пер вом триместре беременности. Лечение часто рецидивирующего простого герпеса или тяжелых форм HSV, ветряной оспы.

54

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Валацикловир — FDA В категория — отсутствие тератогенности

умышей, кроликов, крыс. Опыт применения у беременных ограни чен. Используется при лечении у беременных с простым герпесом, ветряной оспой.

Ганцикловир, валганцикловир — FDA С категория — эмбриотоксич ность у крыс и кроликов, тератогенность у кроликов. Используется при жизнеугрожающей форме ЦМВ инфекции или опасности потери зрения. Используется для лечения детей.

Фамцикловир — FDA В категория — нет случаев тератогенности

укрыс и кроликов, ограниченный опыт у людей. При рецидивирующем генитальном герпесе, ветряной оспе.

Фоскарнет — FDA С категория — тератогенность у крыс и кроли ков, единичные случаи применения у беременных в третьем триместре. Альтернативный препарат при лечении или вторичной профилактике, используется при жизнеугрожающей форме ЦМВ инфекции или опас ности потери зрения.

Цидофовир — FDA С категория — эмбриотоксичность и тератоген ность у крыс и кроликов, нет опыта при назначении у беременных. Не рекомендуется.

Взаключении следует отметить значимость герпесвирусных заболева ний у ВИЧ инфицированных, особенно на поздних стадиях заболевания, сложности при диагностике и лечении у больных с иммунодефицитом.

55

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ТЕЧЕНИЕ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ ВИЧ ИНФЕКЦИИ*

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организ ма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфек ции. Цитопатогенное действие герпесвирусов усиливается на фоне имму нодефицитных состояний. Вирусы герпеса могут активировать ВИЧ, на ходящийся в стадии провируса, и являются кофактором прогрессирова ния ВИЧ инфекции и СПИДа. В этой связи герпетическая инфекция (ГИ) является одним из важных СПИД — индикаторным заболеванием.

В настоящее время СПИД занимает третье место в мире в группе смертельных исходов после заболеваний сердечно сосудистой системы и новообразований, а среди детей с ВИЧ/СПИДом является основной причиной смерти. Распространение ВИЧ инфекции в России приобрело характер пандемии. В Великом Новгороде и в области к началу 2010 г. за регистрировано 1232 ВИЧ инфицированных людей.

Активация ГИ у ВИЧ инфицированных больных, помимо общего усиления репликации ВИЧ, происходит с повышенным выделением ви рионов ВИЧ в местах герпетических кожных высыпаний, которые не все гда имеют характерный для герпеса вид. Наиболее важно то, что при этом могут образовываться частицы смешанного фенотипа — вирионы ВИЧ, «одетые» в оболочку герпеса. Такие «закамуфлированные» частицы в от личие от обычных вирионов ВИЧ способны инфицировать различные типы клеток, включая эпителиальные клетки и фибробласты, вызывая при этом продуктивную ВИЧ инфекцию, то есть становится возможным заражение ВИЧ через контакты с кожей и слизистой оболочкой.

Вирусами простого герпеса инфицировано 65–90% взрослого и дет ского населения планеты. Среди онкологических больных у 50% лиц от мечена герпетическая инфекция, при ВИЧ инфекции и СПИДе — в 95–100% случаев.

* — По материалам публикации: О.В.Азовцева. Особенности течения герпетической инфекции на фоне ВИЧ инфекции // ВИЧ инфекция и имму носупрессии.— 2010.— Т. 2—№ 3.— С. 37–41.

56

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Всвязи с отсутствием в нашей стране обязательной регистрации забо леваемости ГИ, истинное число больных неизвестно. Считается, что на территории России и СНГ различными формами ГИ ежегодно инфици руются около 20 млн. человек.

При герпесе развиваются иммунодефицитные состояния, обусловлен ные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспо собностью элиминировать вирус из организма. Сохраняющиеся в тече ние всей жизни, иногда в довольно высоких титрах, вируснейтрализую щие антитела хотя и препятствуют распространению, но не предупрежда ют возникновения рецидивов.

Спектр клинических проявлений ГИ отличается значительным разно образием. Он зависит от локализации патологического процесса и его распространенности, состояний иммунной системы больного и антиген ного типа вируса. Все вышеизложенное позволяет считать ГИ важной ме дико социальной проблемой современного здравоохранения.

Целью исследования являлось изучение клинико иммунологических особенностей течения ГИ на фоне ВИЧ инфекции.

Материалы и методы. Проведен анализ клинических проявлений

ииммунологических изменений у ВИЧ инфицированных больных в со четании с ГИ и без ГИ. Под наблюдением находились 582 больных, у ко торых изучались клинические проявления заболевания, лабораторные показатели и эффективность терапии.

Результаты и их обсуждение. В Новгородской области в общей струк туре ВИЧ инфицированных больных преобладают мужчины. Основной путь передачи остается парентеральный, но по встречаемости половой путь практически сопоставим с парентеральным. Преобладает возрастная группа 20–39 лет, т.е. в эпидемический процесс вовлечены люди наибо лее трудоспособного и репродуктивного возраста.

ВНовгородской области в 2001 году создано специализированное от деление для лечения ВИЧ инфицированных больных. За весь период на блюдения (2001–2009 г.) стационарную помощь получили 582 больных с ВИЧ инфекцией, из них 107 пациентов повторно обращались за меди цинской помощью в стационар в связи с ухудшением состояния, макси мальное число госпитализаций одного пациента составило 21. Из них мужчин было 74%, женщин 26%. Среди госпитализированных преобла

57

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

дали пациенты в возрасте до 40 лет — 98,7%. У 2,5% больных диагноз ВИЧ инфекции был выставлен впервые при госпитализации.

В отделении 43 пациентам была назначена ВААРТ, иммунологические отклонения к началу ВААРТ наблюдались у 79,1% ВИЧ инфицированных больных, а вирусологические —у 41,8%. Исходный уровень СD4 лимфоци тов в крови до начала ВААРТ составил 161,7±31,2 кл/мкл. Уровень CD4<200 кл/мкл отмечался у 79,1% больных, CD4<50 кл/мкл — у 9 больных.

Ежегодно отмечается увеличение числа больных с вторичными прояв лениями инфекции, которые поступали в отделение в более тяжелом со стоянии и нередко на момент госпитализации нуждались в большей сте пени в паллиативной помощи, нежели в специализированном лечении.

Клинические и иммунологические исследования были проведены всем больным, прошедшим стационарное лечение.

По мере увеличения стажа инфицирования у больных увеличивается число оппортунистических инфекций. В структуре оппортунистических инфекций наиболее часто регистрируются бактериальные пневмонии, преимущественно вызванные Streptococcus pneumonia. В 15 случаях в ка честве возбудителя пневмоний выявлялось Pneumocystis carinii и в 6 случа ях — Cytomegalovirus hominis. Также встречались вирусные гепатиты, пора жения кожи и слизистых оболочек в виде кандидоза ротоглотки, волоса той лейкоплакии языка, рецидивирующая ГИ, в том числе вызванная Herpes Zoster. Увеличивается частота онкологических заболеваний и ту беркулеза. Так, туберкулезное поражение различной локализации в 2004 г. было выявлено у 9,5% больных, тогда как в 2009 году — у 24,4%.

Клинические проявления ГИ отличаются значительным разнообрази ем. Они зависят от локализации патологического процесса и его распро страненности, состояния иммунной системы больного и антигенного ти па вируса. Более тяжелое течение заболевания отмечается после первич ного инфицирования, когда отсутствуют специфические антитела к ви русу герпеса, у детей раннего возраста с незрелой иммунной системой, при иммунодефицитных состояниях различного генеза, в том числе при СПИДе. Так, клинические проявления инфекции, протекавшие ранее латентно, могут быть тяжелыми на фоне иммунодефицитного состояния с тенденцией к генерализации и развитию осложнений, которые подчас определяют течение и исход основного заболевания, создавая угрозу для

58

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

здоровья и жизни пациента. В связи с актуальностью данной проблемы мы проанализировали группу больных с ГИ.

Всего было пролечено 78 больных с ГИ на фоне ВИЧ. Среди госпита лизированных преобладали мужчины. Средний возраст у мужчин соста вил 29,7 лет, среди женщин — 27,6 лет.

При сравнительной оценке тяжести заболевания видно, что ГИ чаще выявлялась у ВИЧ инфицированных больных в стадии 4Б, то есть преоб ладало число больных с прогрессирующим течением ВИЧ инфекции. Сравнительный анализ тяжести заболевания проводился с ВИЧ инфи цированными больными без ГИ, имеющими сходный стаж инфицирова ния ВИЧ и сходную поло возрастную характеристику.

Данная группа больных (ВИЧ+ГИ) прошла комплексное клиничес кое и лабораторное обследование. В результате были выявлены следую щие клинические симптомы: лихорадка встречалась в 88,5% случаев,

втом числе постоянного характера — в 15,4%; лимфоаденопатия —

в21,8% случаев (чаще, наряду с другими, увеличивались подчелюстные, подмышечные, паховые лимфоузлы, в том числе в 5 случаях увеличение лимфоузлов имело генерализованный характер); поражение кожных по кровов — в 93,6% случаев; грибковые поражения желудочно кишечного тракта и дыхательной системы — в 91% случаев; бронхообструктивный синдром — в 70,5%; гепатомегалия — в 74,3% случаев; генерализованная бактериальная инфекция — в 34,6% случаев.

При оценке клинических проявлений ГИ у больных с ВИЧ инфекци ей и СПИДом было отмечено более выраженное проявление основного заболевания — ВИЧ инфекции.

Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были вирусные гепатиты с парентеральным путем инфицирования (С и В+С).

Формирование иммунитета при вирусных инфекциях является слож ным и многокомпонентным процессом, в ходе которого принимают уча стие как клеточные, так и гуморальные факторы иммунной системы, несмотря на то, что, согласно данным литературы известно, что в проти вовирусном ответе преимущественно участвует клеточное звено иммуни тета. Так как иммунный ответ осуществляется с участием всей много уровневой системы иммунитета, включая неспецифические и специфи ческие факторы, комплекс цитокинов, вовлечение гуморального звена

59