ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

следовании не было выявлено корреляция доли CD25+ клеток с уровнем пролиферативного ответа лимфоцитов на ППД (р>0,05).

Нейтрофильные гранулоциты являются одними из ключевых клеток, участвующих на начальном этапе в ликвидации воспалительного про цесса любой этиологии. Для больных ТС было характерно в 2–3 раза уве личение (норма 2–3%) ЛКТ. Этот тест определяет дефенсины

иродственные им внутриклеточные пептиды в грануляционном аппара те лейкоцитов периферической крови, которые обеспечивают завершен ность фагоцитоза. У крайне тяжелых больных ЛКТ резко снижался, что могло свидетельствовать о несостоятельности у этой категории пациен тов неспецифического иммунитета.

Убольшинства больных ТС отмечено повышение показателей гумо рального иммунитета. В обеих группах было выявлено повышение уров ня IgG по сравнению с нормой на 50–70%. Также в этих группах отмече но в 2–3 раза увеличение уровня Ig E. Высокий уровень IgE (более 400 кЕ/л) наблюдался у пациентов ТС с обширным нагноительным процес сом и выраженным системным воспалительным ответом. По видимому, этот показатель гуморального иммунитета является прогностическим по казателем тяжелого септического состояния и осложненного течения ТС. В иммунологическом анализе, наряду с низкой активностью Т лим фоцитов, возрастало содержание в крови В лимфоцитов (субпопуляции СD20+) и количество иммуноглобулинов класса G или M. В исследова нии у ВИЧ позитивных пациентов выявлено превышение референтных значений уровня CD95+ на 20–30% (1,240±0,67), что указывало на высо кую степень готовности клеток к апоптозу.

Содержание IL 2 PPD оказалось повышенным в 2,5–3,5 раза как у ВИЧ положительных, так и у ВИЧ негативных пациентов (38,9 пг\л и 51,0 пг\л соответственно) (p<0,05 и p<0,01). Изучение ос тальных цитокинов показало, что у больных они зависели от стадии

ивыраженности нагноительного процесса (в группах достоверной разницы выявлено не было).

Изучение литературных данных в совокупности с учетом результатов обследования больных ТС позволяют согласиться с представлениями об избирательном цитопатическом воздействии ВИЧ преимущественно на Т лимфоциты хелперы (CD4+). В первую очередь, это влияние сказыва

220

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ется на состоянии противовирусного и противомикробного иммунитета. Сложные иммунологические механизмы взаимовлияния между MБТ

иВИЧ прогрессирующей иммуносуппрессией, приводят к активации ла тентной туберкулезной инфекции как в легочной ткани так и в иных ло кализациях, включая костную ткань. Каскадный характер взаимовлия ний ВИЧ и МБТ, по всей видимости, приводит к утрате иммунной систе мой способности блокировать рост и распространение микобактерий, вследствие чего развиваются диссеминированные легочные процессы

ивнелегочные формы туберкулеза.

Данные об особенностях иммунитета и клинического течения тубер кулезного спондилита у больных с ВИЧ инфекцией немногочисленны и противоречивы. Так, Г.Е.Лобанов, и Д.А.Мясников (2012) обращает внимание на преобладание яркой клинической симптоматики с разви тием распространенных вертебральных поражений у больных с ВИЧ инфекцией. C.M.Anley (2012) у пациентов с ВИЧ инфекцией в сравне нии с ВИЧ негативными отмечает только локальные ограниченные разрушения позвоночника, при достоверно более частом выявлении паравертебральных абсцессов. Однако в обоих исследованиях авторы не проводят сопоставления между клиническими проявлениями ТС (показатели лабораторных исследований, лучевой диагностики) и уровнем иммуносупрессии. Между тем, мы считаем, что иммуноло гический мониторинг субпопуляций Т лимфоцитов у ВИЧ инфициро ванных имеет принципиальное значение в определении показаний к проведению оперативного лечения больных ТС и оценке эффектив ности проводимого лечения.

Рядом авторов показано, что тяжесть клинических проявлений тубер кулеза коррелирует с уровнем CD4 лимфоцитов. В проведенном иссле довании эта взаимосвязь не выявлена. Напротив, после проведения ВА АРТ были выявлены нормальные цифры СD4+ (в среднем 456±23 кл/мл). Этот факт может быть обусловлен тем, что по мере прог рессирования ВИЧ инфекции иммунная система теряет способность ог раничивать распространение микобактерий, что сопровождается как снижением сопротивляемости к экзогенному заражению, так и к реакти вации старых остаточных посттуберкулезных очагов. С другой стороны, МБТ провоцирует прогрессирование иммуносупрессии ВИЧ. Это,

221

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

по видимому, связано с действием противовоспалительных цитокинов, индуцируемых МБТ в мононуклеарных клетках, что ускоряет реплика цию ВИЧ. Косвенно на это может указывать то, что сочетанная инфек ция (ТС и ВИЧ) сопровождается увеличением содержания активирован ных лимфоцитов (HLA DR+) и более высоким повышением активации нейтрофильного звена по спонтанному HTC тесту по сравнению с ВИЧ инфекцией без туберкулеза. Нарушение цитокиновой регуляции, кото рое проявляется чрезмерным повышением провоспалительных цитоки нов, по видимому, влияет на регуляторную дезорганизацию иммунной системы, что уменьшает дифференцировку и активность цитотоксичес ких Т лимфоцитов и препятствует их участию в противовирусном и ан тибактериальном иммунитете.

Изменения гуморального иммунитета у больных ТС не имело специ фичности для ВИЧ инфицированных и в большей мере зависело от ста дии заболевания и распространенности деструктивного процесса. У боль ных с ВИЧ инфекцией при ТС отмечалось превалирование экссудатив но некротического компонента. Повышенные показатели В лимфоци тов и IgE у этих больных, вероятно, свидетельствовали о продолжении антигенной стимуляции и сенсибилизации. Чрезмерная активация сис темного воспалительного ответа обусловливала в последующем затяжное и рецидивирующее течение заболевания с появлением многоочаговых поражений костно суставной системы, а также способствовала формиро ванию у пациентов полиорганной недостаточности.

Проведенное исследование показало, что на фоне иммуносупрессии при ВИЧ инфекции у большинства пациентов с ТС длительная антиген ная нагрузка приводит к истощению Т клеточного звена иммунитета. Чрезмерная активация гуморального звена иммунитета сопровождается превалированием экссудативно некротического компонента, что приво дит к формированию клеточного апоптоза. На высокую степень готов ности клеток к апоптозу указывало повышение доли клеток, несущих CD95+ маркер у ВИЧ (+) пациентов до 20–30%. Помимо апоптоза сни жение антигенспецифического ответа у больных может быть связано с функциональной анергией Т клеток.

Происходящие нарушения в системе специфической защиты прояв ляются нарушением тканевой реакции, в то время, как на ранних стади

222

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ях ВИЧ инфекции, еще не происходит существенных морфологических изменений туберкулезного воспаления (специфической грануляцион ной ткани). Таким образом, особенностью воспалительного ответа

уВИЧ инфицированных пациентов является то, что на поздних стади ях туберкулеза, благодаря особенностям иммунитета, специфические гранулемы уже не формируются, а преобладает пролиферативное вос паление. Это приводит к тому, что у ВИЧ инфицированных пациентов ТС протекает атипично. У них преобладают не только распространен ные поражения позвоночника, но часто встречаются генерализованные формы, которые сочетаются с экссудативными плевритами и лимфоп ролиферативными процессами.

Заключение. Туберкулезный спондилит у ВИЧ инфицированных больных протекает атипично. В клинической картине в I группе от мечено преобладание не только распространенных поражений поз воночника, но и чаще, чем во II группе, встречаются генерализован ные формы. У большинства ВИЧ инфицированных больных ТС имеется иммуносупрессия, которая определяется не только сниже нием Т клеточной активности, но и высоким уровнем апоптических лимфоцитов (CD95+>20–30%). При резком угнетении иммунитета

убольных ТС на фоне ВИЧ инфекции (CD4+ менее 200 кл/мл) дос товерно чаще встречаются распространенные формы и случаи мно жественных локализаций в позвоночнике.

223

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ТУБЕРКУЛЕЗ В СОЧЕТАНИИ С ВИЧ ИНФЕКЦИЕЙ НА ТЕРРИТОРИИ СИБИРИ*

В течение последних 10 лет в Российской Федерации регистрируют неуклонный рост числа больных c ВИЧ инфекцией. При высокой рас пространенности среди населения инфицирования микобактериями ту беркулеза (МБТ), ВИЧ инфекция способствует переходу инфицирова ния в заболевание и ведет к развитию вторичной эпидемии туберкулеза.

Туберкулез в настоящее время занимает лидирующее место в струк туре смертности больных c ВИЧ инфекцией: более 50% случаев леталь ных исходов у больных c ВИЧ инфекцией обусловлено туберкулезом. Причина такой высокой летальности заключается в преобладании ати пичной клинической картины и отсутствии четких диагностических критериев выявления туберкулеза у больных c ВИЧ инфекцией, что приводит к несвоевременному установлению диагноза и позднему нача лу противотуберкулезной терапии.

Распространение ВИЧ инфекции внесло радикальные изменения в эпидемиологию туберкулеза в настоящее время. Создавшаяся ситуация остается неуправляемой в силу нерешенных социальных, экономических и этнических проблем, наличия значительного бациллярного ядра, выра женной инфицированности населения и дефектов активного выявления.

Цель: оценить эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу среди больных с ВИЧ инфекцией на территории Омской области за период с 2008 по 2012 год.

Материалы и методы исследования. Для поставленной цели использо валась учетная форма № 263/у ТВ «Карта персонального учета на боль ного туберкулезом, сочетанного с ВИЧ инфекцией», зарегистрированная на территории Омской области. Также использовались отчетные формы № 33 «Сведения о больных туберкулезом» и № 8 «Сведения о заболевани ях активным туберкулезом» за период с 2008 по 2012 год.

*— По материалам публикации: А.В.Мордык, Л.В.Пузырева,

С.В.Ситникова, О.Г.Иванова. Туберкулез в сочетании с ВИЧ инфекцией на территории Омской области за период с 2008 по 2012 гг. // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2014.— Т. 6—№ 2.— С. 106–109.

224

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Статистическая обработка материала проведена с помощью методов вариационной статистики на основе анализа абсолютных и относитель ных величин. Количественные данные в виде М±m, где М — среднее арифметическое, m — ее стандартная ошибка. Для процентных долей произведен расчет стандартных ошибок. Полученные данные обработа ны с помощью программного средства Microsoft Office Word Excel 2007, с использованием линии тренда, которая позволяет наглядно показать тенденции изменения данных. Прямая линия тренда наилучшим образом описывает простой линейный набор данных. Прямая линия тренда хоро шо подходит для величины, которая возрастает или убывает с постоянной скоростью. В данном случае использовалась как прямая, так и полиноми нальная линия тренда, для которых рассчитывалась величина достовер ности аппроксимации R2, значения которой свидетельствуют о степени совпадении расчетной линии с данными.

Результаты исследования и их обсуждение. Заболеваемость туберкуле зом населения Омской области за исследуемый период наиболее высокой была в 2009 г. и составила 130,6 случая на 100 тысяч населения. В даль нейшем наблюдалось снижение показателя и в 2012 г. он составил 85,5 на 100 тыс.. Заболеваемость ВИЧ инфекцией на территории области наибо лее высокой также была в 2009 г.— 60,5 случая на 100 тыс. населения. В 2010 г. показатель снизился в 1,3 раза, однако в последующий период заболеваемость ВИЧ инфекцией снижалась незначительно и в 2012 г. со ставила 42,5 случая на 100 тысяч населения территории.

Напротив, заболеваемость сочетанной патологией, туберкулез и ВИЧ инфекция, в течение 5 лет увеличивалась. И если в 2008 г. она составляла 2,2 случая, то в 2012 г.— 5,9 случая на 100 тыс. населения. Темп прироста толь ко в сравнении с 2011 г. составил 55,3%, показатель наглядности 268,2%.

Среди впервые выявленных больных с коинфекцией (ТБ и ВИЧ) в 2012 г. 72 случая зарегистрировано в г. Омске (6,2 на 100 тыс.), 20 случа ев — в сельской местности (2,4±2,1 на 100 тыс.) и 25 случаев зарегистри ровано в УФСИН, что по сравнению с 2011 г. увеличилось на 38,8%.

Известно, что туберкулез и ВИЧ инфекция могут сочетаться в трех ва риантах: первое — выявление ВИЧ инфекции у больного туберкулезом; второе — развитие туберкулеза на фоне иммунодефицита при имеющей ся (выявленной ранее) ВИЧ инфекции и третье — одновременное выяв

225

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ление туберкулеза и ВИЧ инфекции. Больным туберкулезом регулярно проводят обследование на наличие ВИЧ инфекции. Охват обследовани ями в среднем за 5 лет составил 96,3±2,8% в контингенте больных тубер кулезом и 98,6±4,1% среди впервые выявленных больных туберкулезом.

За исследуемый период на территории Омской области выявление ВИЧ инфекции у больных туберкулезом снизилось в 10 раз, с 68,2±7,02% в 2008 г. до 6,8±2,3в 2012 г. Выявление туберкулеза у ВИЧ инфицированных лиц, напротив, увеличилось с 22,7±6,3% до 62,4±4,5%. Одномоментное выявление двух инфекций в 2012 г. (30,8±4,2%) снизи лось на 40% по сравнению с предыдущим годом (52,1±5,1%).

При распределении случаев сочетанной патологии туберкулез и ВИЧ инфекция по половому признаку были получены следующие данные. Ежегодно в структуре заболевших преобладали лица мужского пола, доля которых в среднем составляла 80,4±3,1%. Лиц женского пола было значительно меньше, однако, если в 2010 г. доля женщин была 16,3±5,4%, то в 2012 г.— 22,2±3,2%. При оценке возрастной структуры больных с коинфекцией выявлено, что в течение 5 лет преобладали лица

ввозрасте от 25 до 34 лет 47,9±5,2%.

Укаждого второго больного с коинфекцией на территории Омской области диагностирован инфильтративный туберкулез легких. Доля дис семинированного туберкулеза составляла 11,3±2,6%. Однотипная струк тура клинических форм туберкулеза у пациентов с ВИЧ инфекцией со хранялось в течение 5 лет. Однако в последнее время среди этих пациен тов возросло число больных с генерализацией туберкулезного процесса с поражением центральной нервной системы, достигая 6,4%±2,0.

В 2008 г. распад легочной ткани у больных туберкулезом и ВИЧ ин фекцией имел место в 54,6±2,3% случаев, а в 2012 г.— в 36±4%. Частота бактериовыделения у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ инфек ции в среднем за 5 лет составила 47,4±3,8%. При этом удельный вес па циентов с МЛУ снизился с 26,3±4,4% в 2010 г. до 15,2±3% в 2012 г..

Общее число умерших, больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ ин фекцией, в Омской области за 5 лет составило 114 человек. При этом наи большее количество больных умерли в 2012 г. (35), что составило 68±4,3% от общего числа. С 2009 г. основной причиной смерти у больных с коин

226

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

фекцией являлось прогрессирование туберкулеза (в 2011 г.— 79,3±3,7%, в 2010 г.— 40±4,5%, в 2009 г.— 64,3±4,4%, в 2008 г.— 86,6±3,1%).

Заключение. Анализ заболеваемости туберкулезом, сочетанным

сВИЧ инфекцией, позволил установить рост числа лиц с сочетанной па тологией на фоне снижения заболеваемости населения туберкулезом. Увеличивается число впервые выявленных случаев активного туберкуле за у ранее ВИЧ инфицированных лиц, при снижении удельного веса ре гистрации ВИЧ инфекции у больных туберкулезом.

Среди заболевших туберкулезом и ВИЧ инфекцией преобладали лица мужского пола в возрасте от 25 до 34 лет. Наиболее частой клинической формой туберкулеза у пациентов с коинфекцией являлся инфильтратив ный туберкулез легких, однако в динамике отмечается увеличение случа ев тяжелых форм туберкулеза, генерализованных с поражением цент ральной нервной системы. Деструкция в легочной ткани встречается у каждого третьего, а бактериовыделение у каждого второго пациента

стуберкулезом и ВИЧ инфекцией, при этом наличие МЛУ создает допо лнительные трудности при их лечении. Основной причиной смерти боль ных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ инфекции на территории Омской области является прогрессирование туберкулезной инфекции.

Внастоящее время обе эти инфекции — туберкулез и ВИЧ — необходи мо рассматривать как спутники. Закономерность подобного сочетания объясняется, прежде всего, преимущественным распространением этих за болеваний среди одних и тех же контингентов: заключенных, наркоманов и асоциальных групп населения. На территории региона разрабатываются и осуществляются мероприятия, направленные на улучшение качества об следования больных с ВИЧ инфекцией на туберкулез, и на совершенство вание лечебно профилактической помощи больным данной категории.

227

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ВИЧ ИНФЕКЦИИ*

Сочетание туберкулеза с ВИЧ инфекцией и увеличение встречаемости лекарственной устойчивости (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) спо собствуют сохранению высоких показателей заболеваемости туберкулезом.

Заболеваемость туберкулезом у заключенных многократно выше, чем среди гражданского населения. Одновременно с трехкратным снижени ем заболеваемости туберкулезом сравнительно с уровнем 1990 х годов, в учреждениях федеральной службы исполнения наказаний (ФСИН) на шей страны наблюдается повышение встречаемости туберкулеза, вызван ного лекарственно — устойчивыми МБТ, при этом превалентность пер вичной множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) МБТ по данным различных авторов составляет от 10% до 37,5%.

Следует отметить, что в пенитенциарных учреждениях отдельных реги онов Российской Федерации встречаемость сочетания с ВИЧ инфекцией среди больных туберкулезом составляет от 12,2% до 22%. В то же время, сведений о возможной взаимосвязи между сочетанием туберкулеза с ВИЧ инфекцией и лекарственной устойчивостью МБТ у пациентов из контингента учреждений ФСИН недостаточно.

Целью исследования является изучение параметров лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией и оп ределение возможной взаимосвязи между этими заболеваниями в ус ловиях учреждений ФСИН.

Материалы и методы исследования. Проведено ретроспективное иссле дование больных туберкулезом в период 2005–2009 гг. в областной боль нице имени Ф.П.Гааза ФСИН (с февраля 2011 г.— больница № 1 ФКУЗ МСЧ — 78 ФСИН России). В этот период учреждение было единствен ным многопрофильным стационаром ФСИН в г. Санкт Петербурге и Ле

* — По материалам публикации: К.Б.Владимиров, Е.В.Зайцева, Г.Ю.Марфина, А.К.Иванов. Лекарственная устойчивость микобактерий у больных туберкулезом и ВИЧ инфекцией в пенитенциарных учреждениях Санкт Петербурга // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2014.— Т. 6— № 2.— С. 110–117.

228

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

нинградской области, с двумя отделениями для лечения осужденных, больных туберкулезом.

Объектом исследования являлись больные туберкулезом, у которых методом посева были выделены МБТ и определена чувствительность по лученных культур к противотуберкулезным препаратам (ПТП).

За указанный период было выявлено 235 больных с выделением МБТ при культуральном исследовании. Из них 211 (89,8%) были лицами муж ского пола. Средний возраст составил — 29 (18–60) лет. У 195 (83%) паци ентов туберкулез выявлен впервые, остальные 40 (17%) были из контин гентов больных туберкулезом. Сочетание туберкулеза с ВИЧ инфекцией имело место у 144 пациентов (61,3%) восемь из них — женщины. Стадия 4б ВИЧ инфекции определена у 55, стадия 4в — у 89 больных. Подавляю щее большинство пациентов с ВИЧ инфекцией (n=135) признавали, что причиной заражения ВИЧ было внутривенное введение наркотических препаратов с немедицинской целью (т.е. ПИН). Антиретровирусная тера пия (АРВТ) до выявления туберкулеза у этих больных не проводилась, т.к. при обследовании перед назначением АРВТ у них был выявлен активный туберкулез. У остальных пациентов (n=91) ВИЧ выявлено не было.

Диагноз туберкулеза устанавливался на основании данных рентге нологического обследования, наличия КУБ и/или роста микобакте рий в исследуемом материале, а также результатов гистологического исследования биоптатов.

Культуральные исследования выполняли в лаборатории городского противотуберкулезного диспансера методом посева на твердых средах, с определением чувствительности МБТ определяли методом абсолютных концентраций к ПТП: к стрептомицину — 10 мкг/мл, изониазиду — 1 мкг/мл, этамбутолу — 2 мкг/мл, рифампицину — 40 мкг/мл, канамици ну — 30 мкг/мл, начиная с 2007 г.— и к офлоксацину — 2 мкг/мл.

Выявление ВИЧ проводилось в лаборатории городской инфекцион ной больницы № 31 Санкт Петербурга с использованием иммунофер ментного анализа, с подтверждением положительных результатов имму ноблотом. У ВИЧ позитивных пациентов в той же лаборатории выполня лось исследование уровня CD4 клеток в венозной крови.

База данных пациентов хранилась в виде таблицы Microsoft Excel, с со блюдением конфиденциальности. При статистической обработке данных

229