ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ного до нескольких сотен. Появление дополнительных элементов (подсы пание) было как медленным, в течение одного года и более; так и очень бы стрым — в течение нескольких недель. Размеры элементов также были раз личны — от нескольких миллиметров до 10 сантиметров и более. Но чаще всего встречались образования размером от 1 до 3 х сантиметров. Цвет так же варьировал — от красно коричневого до фиолетового. Элементы были и очень темными, почти черными, особенно на темной коже.

При поражении полости рта наиболее часто элементы располагались на твердом нёбе. Плоские красные или пурпурные бляшки, расположенные бли зко друг к другу или разбросанные по всему нёбу, не доставляли никаких не удобств пациенткам и поэтому долго не обнаруживались. У одной больной бо лее крупные узелки на твердом или мягком нёбе изъязвлялись и кровоточили.

Нами было проведено лечение монотерапией проспидином в курсовой дозе 3–6 г с последующим назначением ВААРТ. Особенностью проспи дина является отсутствие подавления кроветворения и иммунитета, что особо важно у больных со СПИД ассоциированной саркомой Капоши.

В середине 1997 г. у больных с ВИЧ инфекцией, несколько недель при нимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения по ражений кожи и слизистых оболочек в виде цитомегаловирусного ретини та и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium intracel lulare. Несмотря на различия возбудителей, патогенеза и локализации ин фекции, во всех этих случаях имелся выраженный воспалительный компо нент и значительное восстановление иммунитета у больных. В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления могут составлять синдром, в ос нове которого лежит восстановление активного иммунного ответа на су ществовавшую до начала ВААРТ латентную инфекцию. Со временем уста новился термин «воспалительный синдром восстановления иммунитета» (ВСВИ), который стали использовать применительно к проявлениям мно жества болезней. В большинстве случаев эти проявления существенно от личались от наблюдавшихся до применения ВААРТ. По данным литерату ры у больных с количеством лимфоцитов CD4 лимфоцитах менее 200 кл/мкл частота ВСВИ составляет от 5% до 25%. По видимому, наибо лее важным прогностическим фактором является высокая вирусная нагру зка перед началом лечения. За период проводимого исследования ВСВИ с теми или иными проявлениями поражения кожи и слизистых оболочек

140

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

мы наблюдали у пациенток с низким уровнем CD4 лимфоцитов в начале ВААРТ в 12% случаев. По видимому, вследствие малой изученности осо бенностей протекания ВСВИ с кожными проявлениями среди больных

вСанкт Петербурге, данная проблема требует дополнительного изучения.

Поражения кожи и слизистых оболочек, вызванные Herpes Zoster, диаг

ностировались у 189 (11,9%) ВИЧ инфицированных женщин. Клиничес кая картина зависела от иммунного статуса больной. У больных с поздней стадией ВИЧ инфекции и тяжелым иммунодефицитом (число CD4 лим фоцитов <100 кл/мкл) наблюдались очень болезненные глубокие круп ные язвы на половых органах и перианальной области, а также на лице и других частях тела, сопровождающиеся выраженным болевым синдро мом. Наряду с другими инфекциями, передающимися половым путем, герпес половых органов играет большую роль в распространении панде мии ВИЧ инфекции. Герпетические язвы половых органов облегчают передачу ВИЧ при половых контактах по нескольким причинам: наруша ется эпителиальный барьер, воспалительные цитокины стимулируют ре продукцию ВИЧ и усиливают экспрессию клеточных рецепторов ВИЧ (CD4 и других) на поверхности иммунокомпетентных клеток.

У пациенток с герпесом различной локализации уровень CD4 лимфо цитов составил 180–260± ±30,2 кл/мкл.

На фоне специфической противовирусной терапии и назначения ВА АРТ герпес кожи и слизистых имел благоприятный прогноз и пациентки поправлялись.

Мы наблюдали клинический случай Herpes Zoster у пациентки с низ ким иммунным статусом через 10 дней после начала антиретровирусной терапии, как проявление ВСВИ.

Проблема побочного действия лекарственных веществ привлекает все большее внимание, приобретая медико социальное значение в связи с нарастающим потоком поступления новых медикаментов и увеличени ем числа осложнений. Так, по данным K.L.Melmon (1998), у 18–30% больных возникают различные побочные реакции на лекарства, а 3–5% больных госпитализируются именно из за развившихся осложнений. Наибольший процент составляют аллергические реакции.

В течение исследуемого периода антиретровирусная терапия была на значена 414 женщинам. Побочные эффекты развились у 96 (23%) женщин.

141

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Из за появления сыпи прием ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) пришлось прекратить у 7% получавших неви рапин, и 11% больных, получавших эфавиренз. В качестве других неже лательных явлений наши пациентки отмечали головокружение, сонли вость, бессонницу, спутанность сознания, нарушения концентрации, ам незию, возбуждение, деперсонализацию, галлюцинации и эйфории. Об щая частота этих симптомов при приеме эфавиренза составила 26%.

В клинической практике весьма трудно четко определить, являются ли имеющиеся симптомы проявлением основного заболевания, по поводу которого назначена терапия или они возникли в результате медикамен тозного осложнения. В связи с необходимостью комплексной терапии больных большие трудности представляет также вопрос выявления из не скольких лекарственных средств, препарата, послужившего причиной побочной реакции и осложнения.

Побочные эффекты — это нежелательные реакции, которые возникают в результате воздействия лекарственных препаратов на организм человека. Необходимо заранее обсудить с пациентом, какие могут быть побочные эффекты и как с ними справляться. Несмотря на то, что в большинстве случаев побочные эффекты недолговечны и не представляют никакой уг розы для жизни и здоровья человека, некоторые пациенты их так боятся, что отказываются от лечения вообще. Наиболее распространенными побо чными эффектами являются: тошнота, диарея, кожные проявления, кото рые появляются в первые несколько дней или недель приема препаратов. Они быстро проходят в случае применения специальных лекарств. Если побочные эффекты не ослабевают после первых недель или месяцев прие ма АРВ препаратов, стоит обсудить возможность назначения альтернатив ной лекарственной комбинации. Иногда побочные эффекты могут быть настолько выраженными, что откладывать смену терапии нельзя, а в неко торых случаях необходимо временно прекратить прием ВААРТ.

Мы наблюдали 18% случаев развившейся токсикодермии у пациенток при назначении антиретровирусной терапии. В особо тяжелых случаях проводилась отмена всех препаратов до полного очищения кожных по кровов. Гипербилирубинемия возникала в 19% случаях, что приводило к косметическому дискомфорту пациентки, в связи с чем приходилось проводить смену схемы антиретровирусной терапии.

142

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

При назначении антиретровирусной терапии необходимо учитывать, что среди побочных медикаментозных реакций, как неожиданно вред ных, чаще всего встречались медикаментозные поражения печени, кост ного мозга, сердечно сосудистой системы, почек, центральной нервной системы, желудочно кишечного тракта.

Мы все чаще наблюдаем увеличение количества пациентов в возрасте старше 40 лет. В этом возрасте человек может иметь и другие заболевания, не связанные с ВИЧ инфекций, и получать медикаментозное лечение. В связи

стем, что примерно 40% наших больных применяют нейролептики и антиде прессанты, у них часто отмечается ослабление перистальтики желудка и ки шечника, благоприятствующее более полному всасыванию принятых ле карств и создающее угрозу увеличения токсического эффекта. В крови у по жилых людей содержание белков плазмы снижено. Это способствует накоп лению в ней повышенных концентраций лекарственных веществ, не связан ных с белком, что также увеличивает опасность токсического эффекта.

Многие барбитураты, а также некоторые другие лекарственные вещест ва, широко применяемые у наших больных, являются ферментативными индукторами, активизируют метаболические процессы и в силу этого уско ряют инактивацию одновременно с ними принятых лекарственных ве ществ. Возникает потребность увеличения дозы препаратов. Если же фено барбитал или другой препарат индуктор отменяются, но продолжается вве дение остальных медикаментов, может наступить токсическое осложнение. Так, частое сочетанное применение барбитуратов с антикоагулянтами в случае отмены барбитуратов приводит к геморрагическим осложнениям.

Наконец, у пожилых людей в силу уменьшения почечного кровотока, клубочковой фильтрации и канальцевой секреции создаются условия для кумуляции, опасные при сочетанном применении нескольких препаратов.

Лекарства различных групп не одинаково часто приводят к побочным реакциям и медикаментозным осложнениям, что связано не только

сфармакологическим эффектом самого препарата, но и с интенсивно стью его употребления в клинической практике.

Заключение. Поражение кожи и слизистых оболочек занимают особое место в клиническом симптомокомплексе ВИЧ инфекции, являясь наи более частым и ранним ее проявлением. По мере возрастания тяжести бо лезни, снижения числа CD4 лимфоцитов в крови увеличивается вероят

143

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ность развития дерматологических заболеваний. Результаты исследова ния по анализу кожных проявлений у ВИЧ инфицированных больных показали, что внимание всех специалистов следует обращать на особен ности структуры оппортунистических инфекций и вторичных заболева ний, на множественность и полиморфизм патологических изменений, целенаправленно проводить дифференциальную диагностику и обследо вание с целью своевременной диагностики кожных болезней и предупре ждения развития их генерализованного течения.

Описаны случаи поражения кожи и слизистых оболочек у женщин с про двинутыми стадиями ВИЧ инфекции, которые в связи с тяжестью заболе вания и сниженным иммунитетом характеризуются множественными про явлениями, атипичным протеканием и длительным сохранением клиниче ской симптоматики, затяжным лечением вследствие резистентных форм.

Больные, начинающие ВААРТ с числом CD4 лимфоцитов менее 200 кл/мкл (в особенности, с высокой вирусной нагрузкой ВИЧ) нужда ются в тщательном клиническом наблюдении в течение первых недель лечения. В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, кото рые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунитета.

Пациентам с ВИЧ инфекцией в Санкт Петербурге предоставлены все виды медицинских услуг: обследование, лечение оппортунистических ин фекций, сопутствующих патологий, назначение высокоактивной проти вовирусной терапии. Перед началом назначения ВААРТ пациентам в про двинутых стадиях ВИЧ инфекции необходимо провести обследование, которое должно включать: рентгенографию грудной клетки, УЗИ брюш ной полости, при необходимости спинномозговую пункцию и МРТ го ловного мозга, консультацию специалистов (инфекциониста, дерматоло га, психолога, нарколога, гинеколога, окулиста, невролога). Актуальность такого комплексного подхода обусловлена тем, что позднее обращение пациентов с тяжелым иммунодефицитом приводит к поражению не толь ко кожи и слизистых оболочек, но и центральной нервной системы, сер дечно сосудистой системы, органов желудочно кишечного тракта, гине кологической сферы и др., усугубляется течение сопутствующей хрониче ской патологии, что обязательно отражается на длительности пребывания больных в стационаре, усложняет диагностику, снижает их выживаемость и требует дополнительных материальных затрат на лечение.

144

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ПАТОЛОГИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ХОРИОРЕТИНИТЫ У ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ*

Патология головного мозга и сопровождающие ее нарушения органа зрения у больных с ВИЧ инфекцией могут быть вызваны бактериальной, протозойной, грибковой этиологией, а также вирусами. Для стадии СПИДа характерно генерализованное течение оппортунистических забо леваний, с поражением сосудистой оболочки глаза (хориоидеи) и сетчат ки, приводящее к их воспалению — хориоретиниту. Сосудистая оболочка расположена под сетчаткой, состоит из артерий и вен различного калиб ра, диаметр которых уменьшается от наружного слоя к внутреннему, с чем связано значительное замедление кровотока в этой анатомической области глаза, тем самым увеличивая риск её инфицирования — появле нию хориоретинита.

По данным ряда авторов частота офтальмопатологии может колебать ся в значительных пределах, от 14,4 до 80%, при этом частота хориорети нита в зависимости от этиологии менингоэнцефалита не изучалась.

Настоящее исследование выполнено с целью изучения этиологически значимых факторов, способствующих появлению хориоретинита у боль ных с ВИЧ инфекцией и сопутствующей патологией головного мозга.

Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на базе Клинической инфекционной больницы имени С.П.Боткина. Из числа 980 ВИЧ инфицированных пациентов, направленных на офтальмологи ческое обследование, инфекционную патологию головного мозга имели 310 пациентов (31,6%). У 171 больного выявлена связь этиологии менин гоэнцефалита и хориоретинита (55,2%). Пациенты с поражением голов ного мозга, при которых хориоретинит не выявлен, из дальнейшего ана лиза исключены — 139 (44,8%).

У всех больных изучались клинико лабораторные данные, включающие «вирусную нагрузку» ВИЧ, уровень СD4 лимфоцитов, а также результаты

* — По материалам публикации: А.Г.Рахманова, Т.В.Хижняк, Д.Хайден, М.В.Соболева, З.Н.Лисицина, О.В.Никулина. Клинико лабораторные показатели у ВИЧ инфицированых больных с патологией головного мозга и хориоретинитом // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2013.— Т. 5—№ 4.— С. 51–56.

145

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

инструментальных методов исследования — МРТ. Учитывалась частота хо риоретинита у больных, получавших антиретровирусную терапию (ВААРТ).

Осмотр проведён в рамках курации больных или в связи с жалобами со стороны органа зрения. Скрининговое исследование глазного дна ин фекционистом проводилось в условиях медикаментозного мидриаза, с использованием налобного офтальмоскопа. В ТБ №2 обследованы 46 больных с коинфекцией туберкулёзом и ВИЧ.

Наряду с офтальмологическим обследованием пациентам проводи лось иммунологическое исследование сыворотки для определения имму ноглобулинов класса М и G к вирусу простого герпеса 1 го и 2 го типа, цитомегаловирусу, возбудителю токсоплазмоза, вирусу Эпштейна Барр. Кроме того, осуществлялась диагностика указанных инфекционных агентов методом ПЦР в крови и спинномозговой жидкости.

Ввод, накопление, хранение и первичная сортировка данных исследо вания осуществлялись c использованием ПК и ППП Excel. Статистичес кую обработку полученных результатов проводили с использованием ме тодов параметрической и непараметрической статистики. Для сравнении частотных величин применяли c2 критерий Пирсона и точный метод Фишеpа (ТМФ). Для ретроспективного определения вероятности, с ко торой произойдёт событие, при появлении сходного комплекса факторов риска, проводили оценку отношения шансов (OШ) — при результате больше единицы, считали, что предполагаемый фактор риска является значимым, т. е. с такой долей вероятности, его наличие вызовет наступ ление события (болезни). Также ОШ дополняли определением 95% дове рительного интервала (95% ДИ) — диапазон значений, характеризующий меру точности. Он показывает, что с 95% вероятностью данный фактор влияет на событие: чем меньше разница между максимальным и мини мальным его значением, тем выше точность, а значит и значимость дан ных. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипо тезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) прини мали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение. У пациентов с инфекционной патологией головного мозга (n=171) чаще других она была обусловлена токсоплазмо зом головного мозга у 54 пациентов (31,6%) и генерализованным тубер кулёзом, с поражением головного мозга и др. органов у 49 больных (28,7%).

146

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

При офтальмоскопии, на глазном дне поражение сетчатки и подлежа щей хориоидеи имели 119 (69,6%) ВИЧ инфицированных пациентов.

Другая патология органа зрения у пациентов этой группы в данной ра боте не рассматривается.

В группе пациентов с инфекционной патологией головного мозга, имевших патологию на глазном дне, выделили заболевания, связанные с поражением сетчатки и хориоидеи — хориоретинитом.

Из числа пациентов, имевших поражение головного мозга, направленных к офтальмологу, хориоретинит выявлен у каждого третьего — 119 (38,4%).

Чаще всего патология на глазном дне была обусловлена токсоплазмо зом головного мозга — 36 пациентов (30,3%). Очаги токсоплазменного хориоретинита имели характерные признаки: размер от 0,5 до 2 диамет ров диска зрительного нерва. Их количество колебалось от одного до 4, чаще 2–3, они чаще располагались на средней периферии и имели нерав номерную пигментацию, что указывает на стабилизацию процесса, поэ тому местного специфического лечения эти пациенты не получали.

При обследовании, с использованием прижизненной биомикроско пии у одного пациента отмечено умеренное помутнение стекловидного тела в средней и задней части. Стабилизация была достигнута общей спе цифической терапией и АРВТ.

Несколько реже, у каждого четвёртого, хориоретинит был обусловлен туберкулёзом — 30 пациентов (25,2%) и цитомегаловирусом — 28 пациен тов (23,5%). Для офтальмоскопической картины ЦМВ ретинита харак терно появление на периферии глазного дна белёсых, обусловленных не крозом, участков сетчатки. Он чаще локализовался в наружных сегментах и медленно, в течение нескольких недель, распространялся к центру. Рас пространение некроза происходило вдоль сосудов, в этом случае сопро вождалось появлением геморрагий.

Отличительным признаком активности ЦМВ ретинита является на личие множества мелких некротических очагов, создающих «фронт» крапчатости, в ряде случаев, с последующим их слиянием.

Туберкулёз органов зрения устанавливали по характерным клиничес ким офтальмоскопическим признакам. Диссеминированный туберкулез ный хориоретинит — по желтовато–сероватым, с нечеткими границами, слегка проминирующим в стекловидное тело, окруженным перифокаль

147

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ным отёком очагам, изредка, в сочетании со старыми, имеющими четкие границы и пигментацией по краю. На фоне туберкулезного менингита ту беркулезный хориоидит располагался в перипапиллярной зоне, с распро странением в макулу, с небольшой реакцией в заднем отделе стекловид ного тела (+). Имелось несколько мелких с четкими границами очага (ту беркуломы) округлой формы, желтоватого цвета, в исходе некоторых из них формировалась пигментация.

Наряду со свежими очагами, на средней периферии имелись и атро фические белёсые очаги с четкими границами, с краевой пигментацией и вкраплением пигмента в зоне атрофии, в сочетании с пигментирован ными очажками на периферии глазного дна. Солитарный очаг в макуляр ной зоне, проминирующий в стекловидное тело, диаметром 1,5 диска зрительного нерва имелся лишь в одном случае. В ряде случаев пациенты отмечали жалобы на мушки, снижение зрения.

Все больные, инфицированные туберкулёзом, были консультированы фтизиатром, который и назначил общее лечение. Применялось комп лексное лечение туберкулёза с использованием нескольких туберкулоста тиков, в том числе рифампицина, в связи с тяжёлым течением тубер кулёза лёгких или других органов; местно проводилось симптоматичес кое офтальмологическое лечение.

В связи со сложностями в обеспечении своевременного обследова ния офтальмологом, применялся офтальмоскопический скрининг группы риска — больных с генерализованными формами коинфекций ВИЧ и туберкулёзом.

Осмотр глазного дна — офтальмоскопия, позволил выявить хориоре тинит почти у каждого четвёртого — у 11 из 46 обследованных (23,9%). Несмотря на то, что все обследованные пациенты имели активные фор мы туберкулёза, туберкулёзный хориоретинит на фоне туберкулёзного менингоэнцефалита обнаружен лишь у 2 пациентов (4,3%).

Токсоплазменный хориоретинит в стадии рубцевания у пациента с ток соплазмозом головного мозга диагностирован в одном случае из 4 пациен тов с токсоплазмозом головного мозга (25%). В другом случае установить этиологию хориоретинита и серозного менингоэнцефалита не удалось.

ЦМВ ретинит у больных с ЦМВ менингоэнцефалитом, под тверждённым клинически и лабораторно, выявлен у 7 человек (15,2%).

148

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Преобладание пациентов с низкими показателями CD4 лимфоцитов (27,3±1,6 кл/мкл), вероятно, обусловило частоту ЦМВ ретинита — у 7 из 11 обнаруженных хориоретинитов (63,6%).

Пациентам с такими иммунологическими характеристиками требует ся специфическое лечение и назначение ВААРТ.

Из числа пациентов с поражением головного мозга ВААРТ получали 67 человек (21%); включены пациенты, госпитализированные вскоре по сле начала лечения, а также заявившие о прерывании терапии на момент госпитализации. Среди используемых препаратов предпочтение отдава лось сочетанию ингибитора обратной транскриптазы с ингибиторами протеазы в различных комбинациях.

Взависимости от педантичности соблюдения рекомендаций по при менению терапии выделили группу «А» — пациенты, отказавшиеся от те рапии или те, которым она не назначалась (250 чел.), группу «Б» — паци енты принимающие препараты нерегулярно, в том числе со сроком лече ния, не превышающим 3 месяца (28 чел.). В группу «В» включены паци енты, находящиеся на ВААРТ более 3 месяцев, и регулярно соблюдаю щие правила диспансерного наблюдения и лечения (35 чел.).

Среди пациентов, получающих лечение, хориоретинитом страдали 33 человека, что составило 47,8% из числа всех пациентов с такой патологи ей и 10,3% из числа больных, имевших патологию головного мозга.

Вгруппе пациентов, соблюдавших рекомендации по диспансерному наблюдению и приёму ВААРТ, хориоретинит имели лишь 5 человек: ту беркулёзной и токсоплазменной этиологией по 2 случая (5,7%) и в одном случае ЦМВ инфекцией. В 4 случаях хориоретинит имел стадию рубце вания, без признаков активности как на старте терапии, так и в процессе её применения (пациенты прослежены от 3 мес. до 2,5 лет). Только в од ном случае у пациента с токсоплазмозом головного мозга на 5 й неделе от начала терапии (инвертаза, ритонавир, комбивир) появились жалобы на выраженное снижение зрения на один глаз. При обследовании по типич ным офтальмоскопическим и биомикроскопическим признакам устано влен токсоплазменный хориоретинит на обоих глазах и панувеит на од ном. Неспецифическая местная и этиотропная общая терапия позволила стабилизировать офтальмопатологию. Схема терапии не менялась так как на момент госпитализации в КИБ вирусная нагрузка снизилась с 382 237

149