ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ЦМВ инфекцию, была высокая концентрация ДНК ЦМВ в цельной кро ви (3,2±0,49 lg в 105 лейкоцитах крови), а также наличие специфических цитомегалоклеток в биоптатах или аутоптатах. Вместе с тем, прижизнен ная морфологическая диагностика подтвердила ЦМВ инфекцию лишь

водном случае. Лечение ЦМВ инфекции проводили ганцикловиром (5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно), при пневмонии применя ли валганцикловир (900 мг 2 раза в сутки внутрь), в течение 3–4 недель с дальнейшим профилактическим приемом валганцикловира (900 мг 1 раз в сутки) не менее 1 месяца. Об эффективности лечения судили по купированию клинической симптоматики, обусловленной ЦМВ инфек цией, и исчезновению ДНК ЦМВ из крови при контрольном обследова нии. Среди пролеченных больных (n=9) клинико лабораторной эффек тивности удалось добиться у 7 пациентов. У двух больных, несмотря на проведенную терапию, сохранялось количество ДНК ЦМВ в крови до 3,0 lg с клиническими проявлениями в виде упорной полинейропатии. Умер ли 6 пациентов, из них у 4 больных из за краткосрочности пребывания

встационаре (8,2±6,4 дней) ЦМВ инфекция не была распознана при жизни. Среди умерших, кроме генерализованного туберкулеза, в трех случаях было выявлено поражение ЦМВ надпочечников, у двух больных ЦМВ пневмония, и у одного — ЦМВ вентрикулоэнцефалит в сочетании с туберкулезным менингоэнцефалитом. При сочетании туберкулезного поражения легких и цитомегаловирусной инфекции макроскопически на аутопсии обнаруживали очаги туберкулезной диссеминации, а также хо рошо заметный сероватый интерстиций и участки пониженной воздуш ности с нечеткими контурами, серовато желтоватого цвета и несколько зернистой поверхностью разреза. Микроскопические исследования по казали наличие в легких вышеописанных остропрогрессирующих фоку сов туберкулезного воспаления с выраженной стертостью признаков спе цифического процесса и обилием кислотоустойчивых бактерий. Обра щал на себя внимание утолщенный за счет фиброза интерстиций с моно нуклеарной инфильтрацией и крупными характерными цитомегаличес кими клетками с увеличенным ядром и перинуклеарным ободком про светления (так называемые клетки «совиного глаза»). Поскольку течение цитомегаловирусной инфекции сопровождается фибропластическими явлениями, то вокруг некоторых очагов туберкулезного воспаления фор

200

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

мировалась фиброзная «псевдокапсула» с цитомегалическими клетками, создающая ложное впечатление о процессе организации фокуса. В над почечниках и головном мозге определяли некротические участки с эози нофильной инфильтрацией и клетками с цитомегалической трансформа цией. При использовании иммуногистохимии с моноклональными анти телами Mouse Anti Cytomegalovirus, clone ССH2+DDG9, Dako удавалось установить наличие цитомегаловирусов в клетках различных органов до развития типичных явных цитомегалических изменений.

Активную ЦМВ инфекцию (обнаружение ДНК ЦМВ ПЦР методом в крови более 1,2 lg, при отсутствии клинической симптоматики) выявля ли у 17 (5,6%) больных. Исходное количество CD4+лимфоцитов среди этих пациентов было 99,1±52,6 клеток/мкл (медиана 93 клеток/мкл), а концентрация ДНК ЦМВ в цельной крови 1,9±0,4 lg в 105 лейкоцитах. Для профилактики манифестной ЦМВ инфекции у 12 больных применя ли валганцикловир (900 мг 1 раз в сутки внутрь) 1 месяц. Стойкое отсутст вие репликации ДНК ЦМВ в крови после завершения профилактическо го курса валганцикловир и успешной АРВТ наблюдали у 10 из 12 пациен тов с активной ЦМВ инфекцией, а в двух случаях длительно сохранялась ДНК ЦМВ в крови в количестве более 1,2 lg, без клинических проявлений.

Саркома Капоши, которую мы наблюдали у двух пациентов, носила локализованный характер и ограничивалась поражением кожи. На фоне эффективной АРВТ в обоих случаях отмечали регрессию кожных прояв лений саркомы, в связи с чем специфическая терапия саркомы Капоши препаратом проспидия хлорид назначена не была.

В целом летальность у больных с ВИЧ/ТБ составила 13,2% (n=40). Па томорфологическое исследование было проведено у 34 умерших, и во всех случаях был подтвержден диагноз туберкулеза, а наличие других вто ричных заболеваний — у 25 пациентов (73,5%). При патологоанатомиче ском исследовании генерализованный остропрогрессирующий характер туберкулезного процесса был установлен у 33 больных (97,1%). Туберку лезная диссеминация была обнаружена практически во всех внутренних органах: легких, печени, селезенке, почках, кишечнике, щитовидной и поджелудочной железах, надпочечниках, головном мозге и пр.

При аутопсии было выявлено, что при жизни больного имела место недооценка распространенности туберкулезного процесса в мезентери

201

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

альных и забрюшинных лимфатических узлах (n=4), надпочечниках (n=3), кишечнике (n=2), перикарде (n=1), милиарная диссеминация

влегких (n=8), селезенке (n=14), почках (n=6) и печени (n=11). Также не были диагностированы другие вторичные заболевания: манифестная ЦМВ инфекция с поражением надпочечников (n=2) и легких (n=1); кандидозный эзофагит (n=2). Анализ причин смерти показал, что оп портунистические заболевания носили конкурирующий с туберкулезом характер только в 9 (26,4%) случаях (ПП — в одном случае, грибковая пневмония — в 2 и манифестная ЦМВ инфекция — в 6), в остальных случаях смерть наступила в результате прогрессирования генерализо ванного туберкулезного процесса.

Заключение. Результаты проведенного исследования показали, что у 38,5% больных с впервые выявленным туберкулезом в сочетании с ВИЧ инфекцией были диагностированы другие вторичные заболева ния. В 94% случаев вторичные заболевания выявляли одновременно с ту беркулезом. У больных с ВИЧ инфекцией и туберкулезом при исходном количестве CD4 лимфоцитов менее 50 клеток/мкл частота развития дру гих вторичных заболеваний, которые сами по себе свидетельствовали о наличии «поздней» (4Б или 4В) стадии ВИЧ инфекции, составила 55,4% (р<0,05 с данными остальных групп ВИЧ/ТБ). У 15 больных (7,8% от числа больных с количеством CD4+лимфоцитов менее 200 кле ток/мкл) поражение легких было обусловлено одновременно нескольки ми вторичными инфекциями (ТБ и грибковое поражение; ТБ и ПП; ТБ и ЦМВИ). Патологические изменения при сочетанном поражении лег ких локализовались как в разных легких, так и в одном, чередовались

вразличных сегментах и долях одного легкого. Активность сочетанных инфекционных поражений могла быть одинаковой, с острым течением обоих заболеваний, и носить различный характер, когда одно заболева ние протекало подостро, а другое прогрессировало. Туберкулез характе ризовался остропрогрессирующим генерализованным течением с альте ративно экссудативными изменениями в различных органах и формиро ванием мономорфных гнойно некротических очагов с отсутствием при знаков специфического воспаления. Морфологическая картина сочетан ных оппортунистических инфекций была стерта за счет особенностей протекания каждой из инфекций в условиях тяжелейшего иммунодефи

202

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

цита, полиэтиологичности и совокупности морфологических проявле ний различных заболеваний у одного больного.

Несмотря на достаточно полный объем диагностических обследова ний, направленных на выявление вторичных заболеваний, анализ при чин смерти показал, что у 5 из 34 (14,7%) пациентов при жизни не диаг ностированы другие, помимо туберкулеза, вторичные заболевания. Оп портунистические заболевания носили конкурирующий с туберкулезом характер только в 9 наблюдениях (26,4%) (ПП — в 1 случае, грибковая пневмония — в 2 и манифестная ЦМВ инфекция — в 6), в остальных слу чаях смерть наступила в результате прогрессирования генерализованного туберкулезного процесса, при этом вероятность летального исхода зави села от исходной степени иммуносупрессии. Отмечено, что клинико морфологическая диагностика поликаузальных состояний при иммуно дефиците очень сложна и требует всестороннего обследования больного с применением современных методов исследования для последующей адекватной комплексной терапии выявленных заболеваний. При условии наличия своевременной диагностики вторичных заболеваний, проведе ние этиотропной терапии в сочетании с противотуберкулезной и АРВТ позволяет добиться неплохих результатов.

203

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ЛЕТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ ОТ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ВИЧ ИНФЕКЦИЕЙ*

Наряду с ростом заболеваемости и смертности при СПИДе, ВИЧ ин фекция способствует разрастанию эпидемии туберкулеза (ТБ). Туберку лез является наиболее часто диагностируемым заболеванием у ВИЧ ин фицированных пациентов и вносит наибольший вклад в заболеваемость и летальность среди всех остальных оппортунистических инфекций при СПИДе. Согласно Всемирной организации здравоохранения четвертая часть всех инфицированных ВИЧ пациентов заражены Mycobacterium tuberculosis, что означает, что только официально зарегистрированных больных с ВИЧ/ТБ в мире насчитывается более 11 млн. человек. Вероят ность развития туберкулезного процесса в 8 раз выше у ВИЧ инфициро ванных по сравнению с ВИЧ негативными людьми и поэтому не прихо дится ожидать тенденции к снижению коинфекции ВИЧ/ТБ на фоне продолжающегося роста выявления новых случаев заражения ВИЧ.

Наряду со значительным риском развития ТБ при ВИЧ индуцирован ной иммуносупрессии, как через посредство реактивации латентной ми кобактериальной инфекции, так и путем экзогенной реинфекции, сам туберкулезный процесс в значительной мере ухудшает течение ВИЧ ин фекции и способствует более быстрому прогрессированию заболевания к его конечной стадии СПИДа. Так, в исследованиях in vitro было показа но увеличение способности ВИЧ к репликации под действием МБТ ан тигенов, которая подтверждалась увеличением числа копий РНК вируса в периферической крови, и in vivo на экспериментальной модели обезьян, зараженных одновременно SIV и M. bovis.

Все эти данные указывают на значительное взаимоотягощяющее дей ствие двух инфекций и результируются в ежегодно возрастающем коли честве летальных исходов от туберкулеза на фоне ВИЧ инфекции. За по следние несколько лет в России летальность у больных СПИДом возрос

* — По материалам публикации: А.Г.Рахманова, А.А.Яковлев, Д.В.Комарова, Е.А.Малашенков, Ю.В.Власова, А.А.Козлов. Характеристика летальных исходов от туберкулеза у больных с ВИЧ инфекцией // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2012.— Т. 4—№ 2.— С. 120–123.

204

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ла более чем в 3 раза и в 28% случаев причиной смерти явился генерали зованный туберкулез с мультиорганным поражением.

Целями настоящего исследования были выявление клинико морфо логических характеристик летальных случаев от туберкулеза на фоне ВИЧ инфекции, оценка степени распространения туберкулезного про цесса и вовлечение определенных органов в патологический процесс

уумерших больных, сопоставление туберкулеза и другой вторичной пато логии при СПИД стадии у ВИЧ инфицированных умерших больных.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в Санкт Петербургской клинической инфекционной больнице им. С.П.Боткина. Были проанализированы клинико морфологические характеристики ТБ

убольных с ВИЧ инфекцией, умерших в 2010–2011 гг. У всех обследован ных больных (31 человек) было проведено патоморфологическое исследо вание. Средний возраст пациентов составил 30,3±5,2 года (от 22 до 50 лет), в том числе 22 мужчины (70%), и 9 женщин (30%). У 22 больных (71%) в анамнезе были указания на прием внутривенных наркотиков, гетеросек суальные отношения были характерны для всех 100% пациентов.

Диагноз ТБ устанавливали на основании комплекса клинико рентгено логических, микробиологических, серологических и патологоанатомичес ких данных. Диагноз ВИЧ инфекции был подтвержден обнаружением анти тел к вирусу иммунодефицита человека методами иммуноферментного ана лиза и иммунного блотинга. СПИД констатировали при низком уровне CD4+ лимфоцитов в крови (200/мкл и менее), наличии СПИД индикатор ных вторичных заболеваний, а также при прогрессировании туберкулеза. Формы туберкулеза разделялись следующим образом: Легочный ТБ: Легоч ным ТБ является только ТБ паренхимы легких и трахеобронхиального дере ва. Внелегочный ТБ — ТБ любого органа, кроме легких или трахеобронхи ального дерева. ТБ плевры — определялся как внелегочный ТБ и относится только к туберкулезному плевриту, с (или без) выпотом. ТБ Лимфатических узлов (л/у) — включал ТБ, распространенный на лимфатическую систему. По причине частого вовлечения внутригрудных л/у у ВИЧ инфицирован ных пациентов, лимфатический ТБ соответственно разделен на интратора кальный и экстраторакальный ТБ: 1) Интраторакальный — вовлечение вну тригрудных л/у; и 2) Экстраторакальный — ТБ с вовлечением л/у любой дру гой локализации отличной от интраторакальной. ТБ суставов и костей — ТБ

205

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

суставов и/или костей. ТБ центральной нервной системы (ЦНС) — ТБ цен тральной нервной системы подразделялся на: 1) туберкулезный менингит;

и2) туберкулезный энцефалит. ТБ мочеполовых органов — ТБ мочеполовой системы, включая ТБ почек, мочеточников, мочевого пузыря и мужского

иженского полового тракта. ТБ желудочно кишечного тракта/брюшины — включает ТБ брюшины с или без асцита и ТБ желудочно кишечного тракта. Под диссеминированным ТБ подразумевался ТБ более чем одной системы органов или милиарный ТБ. Если одной из локализаций ТБ является парен хима легких, то такой случай классифицировался как диссеминированный

икак легочный ТБ. К диссеминированному ТБ также относили те случаи, где комплекс M. Tuberculosis был изолирован в посеве крови.

Результаты и их обсуждение. Среди обследованных пациентов в воз расте 19–25 лет оказалось 6 человек, 26–30 лет — 10 человек, старше 30 лет — 15 человек. ВИЧ инфекция была выявлена в течение последне го года жизни у 16 человек, в течение последних 2–5 лет — у 12 человек

иболее 5 лет назад у 3 человек. Подавляющее большинство пациентов (71%) имели опыт употребления внутривенных наркотиков, страдали ал когольной зависимостью (36%), вели асоциальный образ жизни (42%).

После проведения патоморфологического исследования различные фор мы ТБ легких выявлялись у 25 умерших (80%), диссеминированный ТБ диаг ностирован у 29 больных (93,5%), причем изолированное поражение легких наблюдалось только у 1 больного (3%). Диссеминация ТБ процесса наблюда лась в следующие системы и органы: селезенку — у 21 умершего (67,8%), лим фатические узлы — 26 (83,8%), пищеварительный тракт и брюшину — 18 (58%), мочеполовые органы — 14 (45%), плевру — 9 (29%), центральную нер вную систему — 9 (29 %), эндокринные железы — 2 (6%), гортань — 2 (6%).

Течение ТБ, также как и его диагностика, осложнялось наличием вто ричных заболеваний и оппортунистических инфекций. У подавляющего числа больных выявлялся гепатит C или B — 29 человек (94%). У одной больной решающей в генезе смерти, наряду с диссеминированным тубер кулезом, явилась распространенная криптококкозная инфекция с пора жением ЦНС, почек, селезенки, печени.

Приводим краткую выдержку из истории болезни пациентки (Х). Больная с ВИЧ инфекцией в стадии СПИДа страдала от микобакте

риальной инфекции, множественных вирусных, грибковых ВИЧ инди

206

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

каторных заболеваний в течение ?? лет. Основными гематогенно диссе минпрованными инфекциями, приведшими пациентку к смерти оказа лись криптококкоз с очагами диссеминации в головном мозге и внутрен них органах, а также первичный легочный туберкулез с выраженными очагами диссеминации в легких и внутренних органах.

Паталого=анатомическое заключение. 4Б стадия ВИЧ инфекции. Распро страненная гиперплазия различных групп лимфатических узлов. Гиперплазия селезенки. Атрофия коры надпочечников. Кандидозный эзофагит и фарингит. Распространенный криптококковый менингоэнцефалит, нефрит, спленит, ге патит. Первичный туберкулез нижней доли левого легкого, двусторонний ту беркулезный плеврит, прогрессирование первичного туберкулезного аффекта в левостороннюю нижнедолевую казеозную пневмонию и гематогенная диссе минация туберкулеза в почки, печень, селезенку. Тромбоз левой яремной ве ны. Паренхиматозная дистрофия внутренних органов. Отек легких. Острое ве нозное полнокровие внутренних органов. Хронический вирусный гепатит С.

Все больные получали специфическую противотуберкулезную тера пию с момента установления клинического диагноза туберкулеза, вклю чавшую от 1 до 5 препаратов, в число которых входили рифампицин, стре птомицин, изониазид, этамбутол, пиразинамид, канамицин, ципрофлок сацин, офлоксацин. Несмотря на проводимую интенсивную противоту беркулезную, дезинтоксикационную терапию летальность в течение пер вых 3 суток пребывания в стационаре имела место у 10 больных (32%), 18 пациентов (58%) умерли в течение первых 7 дней лечения в стационаре.

Столь высокие показатели краткосрочной летальности обусловлены поздним выявлением заболевания, асоциальным образом жизни боль шинства пациентов и соответственно обращением в стационар уже на продвинутых стадиях болезни, с выраженным клиническим прогресси рованием ТБ процесса. Специфическая антиретровирусная терапия, хо тя, возможно, и могла помочь таким больным, не назначалась из за тяже сти их состояния, и скорого развития летального исхода.

Выявить ТБ процесс у ВИЧ инфицированных больных, ведущих асоци альный образ жизни, особенно на ранних стадиях заболевания, чрезвычайно сложно. Это объясняется, прежде всего, труднодоступностью данной катего рии пациентов, редкой обращаемостью к врачу, неявкой на повторные прие мы, невыполнением назначенного обследования. На поздних стадиях ВИЧ

207

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

инфекции выявление ТБ осложняется присоединением множества других вторичных заболеваний и оппортунистических инфекций, атипичным тече нием самого туберкулезного процесса с высокой степенью диссеминации по всему организму. Поэтому основная масса ВИЧ инфицированных, больных ТБ, регистрируется либо во время нахождения их в местах лишения свободы, либо во время госпитализации по поводу других заболеваний, либо в терми нальном периоде жизни в далеко зашедшей стадии СПИДа.

В связи со сложившейся ситуацией по ВИЧ/ТБ, постоянным прирос том числа заболевших от этих двух тяжелых инфекций, а также ежегодным ростом летальности от туберкулеза на фоне терминальной стадии СПИДа при определенной сложности диагностики ТБ в таких случаях, клиници стам необходимо постоянно быть настороженными в отношении высокой вероятности сочетанного протекания инфекции ВИЧ и ТБ. Представляет ся важным при первичном обращении пациентов с подозрением на тубер кулез или выявлении микобактериальной инфекции, в максимально ко роткие сроки начать противотуберкулезную терапию.

Заключение. На поздних стадиях ВИЧ инфекции в терминальной ста дии СПИДа преобладают генерализованные формы ТБ с мультиорган ным поражением с преимущественным поражением легких, селезенки, лимфатической системы, желудочно кишечного тракта, почек.

Сложность диагностики ТБ связана с атипичным течением заболевания при ВИЧ инфекции, вовлечением в патологический процесс разнообразных органов и систем, наличием множественных вторичных заболеваний и оп портунистических инфекций у контингента ВИЧ инфицированных лиц.

Рост смертельных исходов при коинфекции ВИЧ/ТБ указывает на не обходимость увеличения объема и качества специализированной помо щи таким больным со своевременным выявлением туберкулеза, качест венной диспансеризацией с назначением комплексной этиотропной те рапии, включая антиретровирусную терапию.

Результаты исследования по анализу летальных исходов показали, что вни мание всех специалистов, следует обращать на особенности структуры оппор тунистических инфекций и вторичных заболеваний, на множественность и полиморфизм патологических поражений у больных СПИДом, проводить дифференциальную диагностику и обследование с целью своевременной диаг ностики болезней и предупреждения развития их генерализованного течения.

208

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

БИОПСИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ У БОЛЬНЫХ С ВИЧ ИНФЕКЦИЕЙ*

Туберкулез (ТБ) и ВИЧ инфекция являются основными причинами смерти от инфекционных заболеваний в мире. Согласно данным ВОЗ в мире в 2011 году было выявлено более 8 млн. новых случаев активного туберкулеза. Растущее число ВИЧ инфицированных людей во многих странах существенно ухудшает эпидемическую ситуацию по туберкулезу.

Втечение последних 30 лет более 60 млн. человек были инфицированы ВИЧ и 30 млн. из них умерли от СПИД ассоциированных заболеваний.

ВРоссии кумулятивное число зарегистрированных ВИЧ позитивных лиц к началу 2012 года достигло 695 484 человек. Среди ВИЧ инфициро ванных людей туберкулез остается основной причиной смерти. В 2010 го ду в мире от туберкулеза умерли более 350 тысяч больных с ВИЧ инфек цией. В Российской Федерации число больных туберкулезом среди ВИЧ серопозитивных лиц также неуклонно увеличивается. Общее число паци ентов с сочетанной патологией в стране с 2007 по 2010 год выросло с 14 293 до 24 963 человек соответственно. Следовательно, раннее выяв ление туберкулеза с быстрым вовлечением больного в лечебный процесс является важным для улучшения результатов лечения. Известно, что у больных с ВИЧ инфекцией стандартное исследование мазка мокроты на кислотоустойчивые микобактерии чаще отрицательное и проявление классического симптома туберкулеза — кашля тоже является редкостью. Кроме того рентгенологическая картина легочного туберкулеза обычно атипична и встречаемость туберкулеза внелегочной локализации у боль ных с ВИЧ инфекцией значительно выше, чем у ВИЧ негативной попу ляции. Таким образом, возникает необходимость поисков других, более чувствительных и простых в проведении методов раннего выявления ту беркулеза, которые могли бы широко применяться среди ВИЧ позитив

* — По материалам публикации: З.М.Загдын, В.Л.Котляр, Ю.В.Суханова, В.А.Цинзерлинг, А.Ю.Ковеленов, Г.Оюунтумур, Венди Вобесер. Биопсия периферических лимфатических узлов может ускорить выявление туберкулеза у больных с ВИЧ инфекцией // ВИЧ инфекция и иммуносуп рессии.— 2013.— Т. 5—№ 2.— С. 84–90.

209