ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ДНК вируса гепатита В через полгода после начала лечения. Третьему пациенту с острым гепатитом В телбивудин был назначен в связи с дли тельным сохранением высокой воспалительной активности (АЛТ > 2000 МЕ/мл) на протяжении трех месяцев.

У двух из трех пациентов было отмечено преходящее снижение уровня РНК ВИЧ, который позднее возвращался к исходным значени ям на фоне продолжения терапии телбивудином. Авторы предполага ют, что этот феномен может быть косвенно связан с подавлением реп ликации вируса гепатита В и последующим подавлением активации лимфоцитов, высвобождением цитокинов и уменьшением воспали тельного процесса в печени (Milazzo L. et al., 2009).

Таким образом, с появлением новых препаратов для лечения хрони ческого вирусного гепатита возможности терапии пациентов с HBV/HIV коинфекцией существенно возросли. Одним из эффектив ных препаратов для назначения этой группе пациентов, при отсутствии необходимости в ВААРТ, является телбивудин.

250

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ПЕГИЛИРОВАННЫЕ ИНТЕРФЕРОНЫ

ВСОЧЕТАНИИ С ДАРУНАВИРОМ У БОЛЬНЫХ С ХГС

ИВИЧ ИНФЕКЦИЕЙ*

По данным Американского международного союза здравоохранения сочетание ВИЧ инфекции и вирусного гепатита С (ВГС) встречается час то: в США достигает 30%, а в некоторых странах Европы до 50%. Инфи цирование ВГС лиц с ВИЧ инфекцией повышает вероятность хроничес кого течения гепатита С с более высокой вирусной нагрузкой, а также пра ктически в три раза увеличивает риск развития цирроза, печеночной недо статочности и гепатоцеллюлярного рака. Хронический гепатит С (ХГС) прогрессирует значительно быстрее при выраженном иммунодефиците

иактивной репликации ВИЧ. Без проведения специфического лечения ХГС у ВИЧ инфицированных пациентов увеличивается смертность, свя занная не только с прогрессированием гепатита, но также с токсическим влиянием на печень большинства антиретровирусных препаратов (АРВП)

ипрепаратов, используемых для лечения вторичных заболеваний. У боль ных с ВИЧ инфекцией и ХГС частота развития гепатотоксичности АРВП в 6–10 раз выше, чем у пациентов, страдающих только ВИЧ инфекцией.

При изучении различных АРВП доказано, что фиброз печени про грессирует сравнительно медленнее при приеме ингибиторов протеазы (ИП), которые обладают меньшей гепатотоксичностью.

ВААРТ приводит к снижению вирусной нагрузки РНК ВИЧ и повы шению CD4 лимфоцитов. Эффективность комбинированной противо вирусной терапии ХГС у ВИЧ инфицированных пациентов зависит от количества CD4 лимфоцитов в крови. У больных, получающих ВААРТ, решение вопроса о лечении ХГС зависит от таких факторов, как тяжесть поражения печени, активность ХГС, генотипа ВГС, вирус ной нагрузки РНК ВГС, количества CD4 лимфоцитов. В настоящее время нет публикаций об опыте применения КПТ ХГС у пациентов од

*— По материалам публикации: С.Н.Собянина, Г.А.Юрганова. Обоснование

иапробация применения пегилированных интерферонов в сочетании с дарунавиром у больных с ХГС и ВИЧ инфекцией // ВИЧ инфекция и имму носупрессии.— 2010.— Т. 2—№ 3.— С. 118–122.

251

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

новременно получающих схемы ВААРТ, в которые входит дарунавир, усиленный ритонавиром. Опубликованы данные международных кли нических исследований о применении дарунавира/ритонавира (ДРВ/РТВ) в различных линиях ВААРТ. Из этих исследований не иск лючались пациенты с хроническим вирусным гепатитом В и С: они со ставляли 12–15%. Отдельно проводился анализ безопасности примене ния ДРВ/РТВ именно у этой группы. По данным исследований POWER1&2, TITAN, ARTEMIS, DUET комбинация ДРВ/РТВ показа ла себя как менее гепатотоксичная по сравнению с другими ИП. Хотя среди коинфицированных пациентов нежелательные явления со сторо ны печени (лабораторные отклонения) встречались чаще. Прием ДРВ/РТВ у больных с хроническим гепатитом С не влиял на уровень цитолиза. В большинстве случаев повышение печеночных трансаминаз соответствовало 1 или 2 степени токсичности.

Цель работы: Определение эффективности и безопасности приема дарунавира/ритонавира в составе ВААРТ у ВИЧ инфицированных пациентов с ХГС.

Материалы и методы исследования. Проанализированы данные 7 ВИЧ инфицированных пациентов, получающих в течение 24 недель ВААРТ, включающую ДРВ/РТВ одновременно с комбинированной про тивовирусной терапией хронического гепатита С.

ДРВ/РТВ применялся в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Для лечения хронического гепатита С использовалась комбинированная противови русная терапия пегилированными интерферонами и рибавирином.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы две формы пролонгированного альфа интерферона (пэгинтерферона) — пэ гинтереферон альфа 2а (пегасис, Хоффман Ля Рош) 180 мкг подкожно 1 раз в неделю, пэгинтерферон альфа 2в (пегинтрон, Шеринг Плау) 1,5 мкг /кг веса 1 раз в неделю. Дозу рибавирина подбирали в зависимо сти от массы тела больного — 800–1200 мг/сутки.

С 2006 года Пермский край включен в пилотные территории, получа ющие препараты для лечения хронических гепатитов по приоритетному национальному проекту «Здоровье».

Продолжительность лечения ХГС у ВИЧ инфицированных составля ет 48 недель независимо от генотипа.

252

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Распределение пациентов по полу: женщины составили 75%, муж чины — 25%.

Пациенты были в возрасте от 27 до 30 лет, имели стаж инфицирования ВИЧ от 4 до 10 лет. Заражение гепатитом С происходило одновременно с заражением ВИЧ инфекцией.

Все анализируемые пациенты находились в 4 стадии ВИЧ инфекции, фазе ремиссии на фоне ВААРТ. Вторичные заболевания проявлялись в виде кандидоза слизистой полости рта, хронического фарингита, сину сита, полинейропатии нижних конечностей в стадии компенсации, мета болического синдрома.

В данной группе пациентов преобладал первый генотип вируса гепа тита С (1в генотип — у 5 человек, 1а — у 1 человека, 3а — у 1 человека). Уровень виремии РНК ВГС, зарегистрированный в данной группе, паци ентов составлял от 4480 тыс. МЕ/мл до 50 000 тыс. МЕ/мл. До начала ле чения ХГС уровень печеночных трансаминаз был повышен у всех паци ентов (АЛТ от 78–210 ед/мл, АСТ от 167–363 ед/мл).

Результаты и их обсуждение. Анализ региональной ситуации показал острую актуальность проблемы сочетания ВИЧ и ВГС для Пермского края: у 75% ВИЧ инфицированных в крови обнаруживают антитела к вирусу гепатита С. При этом, в 70–85% случаев методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявляется РНК ВГС, что свидетельствует об его активной репликации. 7 пациентам, ранее получавшим ВААРТ, перед началом лечения ХГС в схему был введен ДРВ/РТВ в связи с отсутстви ем прироста CD4 лимфоцитов и выраженным цитолизом. Все пациенты получали ВААРТ с 2006 года. Включение в схему ВААРТ ДРВ/РТВ про исходило с 2008–2009 года.

Проведен анализ уровня прироста CD4 лимфоцитов до начала комби нированной противовирусной терапии ХГС.

Перед началом приема новой схемы ВААРТ с DRV/RTV средний уро вень CD4 лимфоцитов составлял 320 кл/мкл. Через 24 недели лечения среднее количество CD4 лимфоцитов составило 490 кл/мкл. Таким обра зом, прирост CD4 лимфоцитов составил 170 кл/мкл.

Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С назначалась в данной группе пациентов при уровне CD4 клеток более 350 кл/мкл. В течение 24 недель анализировалась динамика уровня CD4

253

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

лимфоцитов у пациентов получавших ВААРТ и комбинированную про тивовирусную терапию ХГС.

На фоне одновременно проводимого лечения хронического гепатита С и ВААРТ (DRV/RTV) к 24 неделе лечения среднее значение CD4 лим фоцитов составляло 260 клеток/мл, при этом процентное содержание лимфоцитов оставалось высоким (31%).

Средний уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ до начала ВААРТ со ставлял 100тыс. копий/мл. С началом ВААРТ уровень РНК ВИЧ снизил ся в 100 раз. После включения в схему ВААРТ нового ингибитора проте азы — дарунавира, усиленного ритонавиром, с 6 недели лечения наблю далось снижение вирусной нагрузки РНК ВИЧ до 500 копий/мл.

Порог чувствительности используемой тест системы составляет 500 копий в мл. (Тест система «АМПЛИ СЕНС ВИЧ монитор FRT», произ водитель ООО «ИнтерЛабСервис», Москва). Всем пациентам КПТ ХГС была начата при вирусной нагрузке РНК ВИЧ менее 500 копий/мл.

Снижение уровня РНК вируса гепатита С у пациентов, получавших ВААРТ с DRV/RTV, наблюдалось на 4 неделе лечения. К 12 неделе терапии ХГС отмечалось снижение вирусной нагрузки РНК ВГС более чем в 100 раз.

Одновременное применение пегилированных интерферонов с риба вирином и схемы ВААРТ включающей дарунавир/ритонавир показало хорошую переносимость. Чаще всего пациенты обращали внимание на тошноту, общую слабость, гриппоподобный синдром, миалгии, артрал гии, головную боль, сухость кожного покрова, реже диарею. Регистриру емые нежелательные явления носили легкую и среднюю степень тяжести, что позволило продолжить лечение всем пациентам.

Как было отмечено ранее, все пациенты с коинфекцией имели повы шенные трансаминазы в биохимическом анализе крови до начала тера пии (уровень АЛТ 150 ед/мл, АСТ 350 ед/мл). Перед назначением даруна вира/ритонавира в составе ВААРТ уровень АЛТ 98 ед/мл, АСТ 150 ед/мл. Через 6 недель приема дарунавира/ритонавира с составе ВААРТ уровень трансаминаз снизился — АЛТ 40 ед/мл, АСТ 37 ед/мл. Через 24 недели приема ВААРТ с дарунавиром/ритонавиром и КПТ ХГС значение АЛТ, АСТ в пределах нормы (34 ед/мл, 34,7 ед/мл соответственно).

Повышения уровня общего холестерина и триглицеридов не было зарегистрировано при одновременной терапии АРВП (схемы

254

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

с DRV/RTV) и пегилированным интерфероном с рибавирином, пока затели составляли максимально 4,7 моль/л и 1,61 ммоль/л соответст венно, что не превышало норму.

Анализ показал, что применение дарунавира/ ритонавира в схемах ВААРТ с интерферонами не вызывал повышения содержания глюкозы в крови. Показатель был на уровне 4,9 ммоль/л.

Заключение. Отмечена хорошая переносимость одновременного лечения ВИЧ инфекции АРВ препаратами с использованием даруна вира/ритонавира и ХГС пегилированными интерферонами с рибави рином — хорошая. DRV/RTV не усиливает тяжести нежелательных явлений на фоне лечения пегилированными интерферонами и риба вирином, не вызывает значительных изменений печеночных фермен тов, а также не меняет содержания холестерина и глюкозы в крови па циентов. Включение дарунавира/ритонавира в схему ВААРТ при про ведении комбинированной противовирусной терапии ХГС позволяет удерживать уровень CD4 лимфоцитов в крови более 200 кл/мкл, а уровень РНК ВИЧ — менее 500 копий/мл. Применение схемы ВААРТ с дарунавиром/ритонавиром позволило проводить терапию хронического гепатита С всем пациентам без коррекции доз пегили рованных интерферонов и рибавирина.

255

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ У БОЛЬНЫХ

С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ*

Изучение гепатоцеллюлярной карциномы представляется довольно сложным по сравнению с изучением рака других локализаций, поскольку диагностика этой формы затруднена, а частота распространения намного ниже, чем рак желудка, легкого и других органов. По данным мировой литературы, по частоте гепатоцеллюлярная карцинома у мужчин занима ет пятое место после рака легкого, желудка, предстательной железы, ко лоректального рака и составляет 13,1 на 100 тыс. человек. Заболеваемость раком печени у женщин находится на восьмом месте после рака молоч ной железы, шейки матки, колоректального рака, легкого, желудка, яич ника, тела матки и составляет 3,5 на 100 тыс. человек.

В мире ежегодно регистрируют более 600 000 новых случаев гепатоцел люлярной карциномы. Смертность от данной формы опухоли занимает третье место среди всех злокачественных новообразований человека.

Вирусы гепатита В и C являются наиболее важными этиологическими факторами для развития гепатоцеллюлярной карциномы. Так, частота выявления HBsAg среди больных гепатоцеллюлярной карциномой в Аф рике и Азии составляет 85–95%, в Японии, Италии и Испании — 50–75%, в Западной Европе и США — 10–25%.

Частота цирроза печени среди больных, злоупотребляющих алкого лем, составляет 10–20% и увеличивается в зависимости от стажа зло употребления алкоголем. Поэтому особенно высок риск формирова ния гепатоцеллюлярной карциномы в старшей возрастной группе (старше 60 лет). Алкоголь играет кофакторную роль в канцерогенезе у больных с циррозом печени при наличии вирусной инфекции и явля

* — По материалам публикации: М.Н.Алексеева , Т.Т.Бугаева, А.Г.Рахманова, П.Н.Иванов. Сравнительная характеристика гепатоцеллюлярной карциномы у больных с наличием хронических вирусных гепатитов и циррозов печени алкогольной этиологии // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2010.— Т. 2— № 4.— С. 49–54.

256

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ется основным и независимым фактором, индуцирующим быстрое прогрессирование хронического гепатита до цирроза печени и разви тие гепатоцеллюлярной карциномы.

Многими исследователями установлено, что схожесть клинико био химических проявлений гепатоцеллюлярной карциномы с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени вызывает значительные труд ности в диагностике рака печени на ранней стадии заболевания.

Цель исследования. На основании изучения клинико лабораторных данных выявить у больных гепатоцеллюлярной карциномой в исходе хронических вирусных гепатитов особенности течения заболевания с учетом наличия маркеров вирусов гепатитов.

Материалы и методы исследования. Для изучения и сравнения клини ко лабораторной характеристики гепатоцеллюлярной карциномы в зави симости от наличия или отсутствия маркеров вирусов гепатитов были об следованы 178 больных с впервые установленным диагнозом. Больные были разделены на две группы. В первую группу для сравнения включе ны 53 больных раком печени, у которых маркеры вирусов гепатитов не выявлены. Среди обследованных больных мужчин было 75,5%, жен щин — 24,5%, в возрасте от 54 до 76 лет. Вторую основную группу соста вили 125 больных раком печени, ассоциированным с вирусными гепати тами В, С и D, в возрасте от 20 до 82 лет; среди них лица мужского пола составили 60,8%, женщины — 39,2%. Проведены клинические, лабора торно инструментальные, серологические, молекулярно биологические исследования по выявлению генотипов вируса и их репликации. Лабора торные методы исследования включали определение общепринятых био химических показателей, серологических маркеров HBV, HCV и HDV, а также определялись a фетопротеин, алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АльДГ). Гистоморфологические исследования выполнялись преимущественно посмертно.

Результаты и их обсуждение. Гепатоцеллюлярная карцинома у боль ных второй группы с маркерами вирусов гепатитов чаще всего диагно стировалась среди лиц трудоспособного возраста (до 39 и 40–49 лет) в 7,2% и 19,2% случаев соответственно. У 53 пациентов первой группы без маркеров вирусов гепатитов рак печени часто встречался в возрас тных группах старше 50 лет.

257

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

У18,9% пациентов первой группы без маркеров гепатитов наличие очаговых образований в печени выявили при проведении ультразвуково го исследования во время диспансеризации. Следует отметить, что эти больные не предъявляли никаких жалоб не имели и характерных призна ков клинического проявления рака печени. 66% пациентов были направ лены в онкологический диспансер при обнаружении у них новообразова ния в печени в ходе медицинского обследования по поводу обострения хронических заболеваний желудочно кишечного тракта. У 15,1% боль ных, состоящих на диспансерном учете по поводу компенсированного цирроза печени (при повторном осмотре через полгода после последнего посещения), появились жалобы на уменьшение количества мочи, увели чение объема живота, нарастание немотивированной слабости, сниже ние массы тела при сохраненном аппетите. Однако эти больные обрати лись за помощью в поздние сроки заболевания при нарастании призна ков декомпенсации цирроза печени.

У75,2% больных раком печени, ассоциированным с вирусами гепати тов (вторая группа), причиной обращения в лечебно профилактическое учреждение были признаки декомпенсации цирроза печени в отличие от больных раком печени без маркеров гепатитов (первая группа). Из них 12,8% пациентов по экстренным показаниям были доставлены в стацио нар с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желуд ка. У 24,8% больных рак печени обнаружили случайно в ходе обследова ния при обращении в поликлинику по поводу обострения хронических заболеваний органов желудочно кишечного тракта.

Первичный рак печени при вирусном циррозе печени наиболее часто выявляли у больных находящихся на стационарном лечении, в то время как без наличия маркеров — амбулаторно.

Для определения наиболее значимого фактора риска развития гепа тоцеллюлярной карциномы, учитывая у большинства больных в анам незе наличие многочисленных медицинских манипуляций, сыворотки крови у всех пациентов были обследованы на маркеры вирусных гепа титов методом иммуноферментного анализа. При этом в сыворотках крови у больных первой группы специфические маркеры вирусов гепа титов HВsAg, анти НВс IgM, анти НВс IgG, HBeAg, анти HDV, анти HCV не выявили. В первой группе 54,7% больных в анамнезе указывали

258

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

злоупотребление алкогольными напитками. Вероятнее всего у данной группы больных первичный рак печени развился в исходе цирроза пече ни алкогольной этиологии.

Убольных второй группы гепатоцеллюлярная карцинома развилась вследствие исхода хронических вирусных гепатитов, что было подтвержде но наличием у них факторов инфицирования вирусами гепатитов и обна ружением маркеров вирусов В, С и D методом иммуноферментного анали за. При этом HВsAg обнаружили у 56,8% пациентов. У 15,5% больных HВsAg не выявлен, в этих случаях диагноз гепатита В подтвержден на ос новании наличия в сыворотке крови других антител: анти НВс IgM — 20,0

ианти НВс IgG — 14,4%, анти НВс суммарных — 10,4%, HBeAg — 14,4

ианти HBeAg — 9,6%. Среди пациентов, прошедших обследования, в 17,6% случаях выявили a HDV IgM, в 11,2% — a HDV IgG. Из общего чи сла обследованных a HСV IgM обнаружили у 28% больных, a HСV IgG — у 4,8% пациентов при отсутствии других серологических маркеров вирус ных гепатитов. Таким образом, статистически достоверно чаще выявляли маркеры HBV инфекции (более чем у половины больных).

У2,4% больных второй группы в возрасте от 20 до 25 лет в ходе обсле дования был впервые выявлен диагноз: хронический вирусный гепатит В. При этом матери этих пациентов были вирусоносителями гепатита В. Данное обстоятельство было расценено как вертикальное инфицирова ние вирусом гепатита В, которое согласуется с литературными данными.

При сопоставлении частоты проявлений основных симптомов между двумя группами, выявили достоверно более тяжелое течение гепатоцел люлярной карциномы у больных циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов. Большинство больных второй группы с маркерами вирусов гепатитов обратились за помощью при нарастании болевого син дрома (83,2%), с признаками печеночной энцефалопатии в 33,6% случа ев, с астеническим синдромом, проявившимся немотивированной слабо стью, быстрой утомляемостью в 88,8% случаях. Явления раковой инток сикации в виде снижения массы тела и субфебрильной температуры вы явили у 68,8% больных, признаки кровотечения из ЖКТ в 28%. В дина мике у 5 (4%) больных появились сильнейшие, распирающие боли по всему животу с присоединением кровотечения из желудочно кишечного тракта в виде рвоты кофейной гущей и мелены.

259