ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

рапевтическую концентрацию лекарственного вещества в ЦНС. В боль шинстве случаев распределение лекарственного средства по органам и тканям организма происходит неравномерно и одной из причин явля ется наличие в организме так называемых тканевых барьеров. Тканевые барьеры защищают от попадания ксенобиотиков (в том числе и ле карств), предотвращая повреждение ими тканей. Наиболее важными яв ляются гематоэнцефалический барьер, препятствующий проникновению лекарственных препаратов в ЦНС.

Способность АРВП достигать терапевтических концентраций в ЦНС является определяющим условием для повышения эффективности по давления высокой репликации ВИЧ в СМЖ при HAD и также может сок ратить продолжающуюся вялотекущую репликацию вируса, возможно предотвращая генетическое разнообразие ВИЧ инфекции, развитие ре зистентных вирусов и необратимые психоневрологические нарушения.

Различная эффективность ВААРТ относительно восстановления функций ЦНС, измененных вследствие ВИЧ инфекции, не исключает взаимосвязи со степенью проникновения и особенностями механизмов пенетрации АРВП через ГЭБ, концентрация которых должна быть доста точной для эффективного подавления репликации вируса в СМЖ.

В то время как вирусная нагрузка в сыворотке крови быстро снижает ся до неопределяемого уровня после начала лечения, в СМЖ вирусный ответ часто задерживается, следовательно, ВААРТ не так эффективна в СМЖ, как в плазме крови и возникает проблема недостаточности про никновения антиретровирусных препаратов через ГЭБ.

Лекарственные препараты могут преодолевать ГЭБ с помощью нес кольких механизмов: простой диффузии через мембраны клеток по гра диенту концентрации, облегченной диффузии с помощью белков пере носчиков и активного транспорта с затратой энергии.

На пассивный транспорт через ГЭБ влияют химические и физические свойства препарата. Определяющими факторами являются ионизация молекулы, молекулярная масса, липофильность и способность связы ваться с протеинами плазмы. Высокая молекулярная масса, например, у многих ингибиторов протеазы (ИП), может задерживать пассивный транспорт лекарства через биологические мембраны, тогда как липо фильность, напротив, усиливает диффузию лекарств и пропорциональна

330

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

скорости переноса лекарства через липидную мембрану. Однако высоко липофильные препараты могут быть захвачены внутри мембраны. Связы вание с протеинами плазмы ограничивает проникновение лекарства че рез ГЭБ, так как его прохождение лимитируется несвязанной фракцией.

Ряд АРВП проникает через ГЭБ путем активного транспорта с по мощью различных белков переносчиков. Транспорт осуществляется

вдвух противоположных направлениях. Индукция или подавление транспорта может быть связано с влиянием сопутствующих препаратов.

Точный путь проникновения нуклеозидных ингибиторов обратной тран скриптазы (НИОТ) в ЦНС не ясен: какие неспецифические анионные и ка тионные переносчики могут вносить вклад в этот процесс, какова роль со судистых сплетений и т.д. Вероятно, в проникновении тенофовира в СМЖ играют роль процессы отличные от пассивной диффузии, так как не было сильной взаимосвязи между концентрациями его в СМЖ и плазме. Степень связывания с протеинами плазмы, обычно низкая для НИОТ, колеблется от 0,7% для тенофовира до 50% для абакавира и не должна существенно вли ять на количество препарата, доступного для проникновения в ЦНС.

Абакавир среди НИОТ имеет наиболее заметные липофильные свой ства и наибольшее сродство к протеинам плазмы. Около 50% абакавира связано с протеинами плазмы, и, таким образом, недоступно для транс порта в ЦНС, существенная липофильность, однако, повышает его спо собность проходить через клеточные мембраны и проникать в ткани тела, включая мозг. Измеренные концентрации абакавира говорят о значи тельном проникновении его в ЦНС.

Проникновение невирапина в СМЖ, представляющего класс ненукле озидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), в основном достаточное, возможно, благодаря липофильным свойствам этого препа рата. Ввиду обширного связывания препарата этравирина из той же груп пы с протеинами, крови (99,9%) не следует ожидать в СМЖ.

Ингибиторы протеазы (ИП) обладают определенными физическими и химическими свойствами, которые могут препятствовать пассивной диффузии в ЦНС. Распространенное свойство препаратов этого класса — их сильное сродство к протеинам плазмы. Связанные с белками фракции

вплазме составляют 86% для атазанавира, 90% для фосампренавира и бо лее 98% для саквинавира, лопинавира, ритонавира и нельфинавира. Та

331

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ким образом, только лишь малая часть препарата в плазме свободна для того, что бы пройти через мембрану.

Высокая молекулярная масса ИП также может дополнительно ограни чивать проникновение, вместе с тем, высокая липофильность ИП обыч но благоприятно влияет на пассивный транспорт препаратов, но проник новение может быть ограничено «улавливанием» их мембраной. Конце нтрации в СМЖ большинства ИП ниже, чем свободных фракций, изме ренных в плазме, что позволяет предположить участие активных пере носчиков через ГЭБ. Низкие их концентрации в СМЖ не свидетельству ют о низкой эффективности в ЦНС. Ограниченное проникновение мо жет быть компенсировано активностью некоторых ИП. По сравнению с индинавиром, доля лопинавира, проникающего в СМЖ, ниже, но более близка к концентрации несвязанного препарата, измеренного в плазме. Кроме того, концентрации лопинавира в СМЖ более стабильны и оста ются в диапазоне IC50 в конце 12 часового интервала после приема дозы.

Низкая молекулярная масса маравирока и относительно слабое связыва ние с протеинами (около 76%), вероятно, облегчают проникновение в ЦНС.

На основании метаанализа исследований при измерении концентра ции АРВП в СМЖ, было показано, что уровень активности АРВП

вСМЖ влияет на подавление вирусной нагрузки в СМЖ и улучшает ког нитивные функции у больных. По степени проникающей способности и активности в СМЖ АРВП были разделены на четыре категории (1–4). Более высокая категория, в которой находится препарат, соответствует лучшему проникновению в СМЖ и эффективному действию на ЦНС.

Клинические исследования показали высокое проникновение в СМЖ для зидовудина, абакавира и эмтрицитабина (НИОТ). Концентрации те нофовира в СМЖ, напротив, были относительно низкими с медианой от ношения концентраций СМЖ/плазма около 5%.

Вотличие от хорошо проходящего через ГЭБ невирапина (ННИОТ) про никновение в СМЖ эфавиренза составляет менее 1% от соответствующих концентраций в плазме (свободной и связанной). Однако низкая степень про никновения в СМЖ эфавиренза не является показателем фармакологической или вирусологической неэффективности в ЦНС. Измеренные концентрации несвязанного эфавиренза в СМЖ приближаются к свободной фракции

вплазме и превышают 95% концентрацию ингибирования (IC95). Косвенны

332

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ми доказательствами того, что эфавиренз достигает достаточных концентра ций, являются широко известные побочные реакции со стороны ЦНС.

Бустированные ритонавиром лопинавир и дарунавир (ИП) превосхо дят ингибиторные концентрации в СМЖ, тогда как саквинавир и ритона вир не достигают там достаточных концентраций.

Энфувертид, ингибитор слияния, не определяется в СМЖ и не может способствовать супрессии ВИЧ в ЦНС.

Ингибитор CCR5 маравирок достигает концентраций в СМЖ, превы шающих 90% эффективную концентрацию (EC90), необходимую для по давления вирусной репликации.

Медиана концентраций ралтегравира, ингибитора интегразы, в СМЖ ниже в 4 раза, чем концентрации несвязанного препарата в плазме, но пре восходит верхнюю границу 95% ингибиторной концентрации (IC95) при мерно у половины пациентов. Концентрации ралтегравира в СМЖ у всех пациентов в исследованиях превосходили ингибиторные концентрации, требуемые для подавления дикого типа вируса in vitro на 50% (IC50).

Многие лекарственные средства, широко используемые при лечении ВИЧ инфекции и оппортунистических заболеваний, могут вызывать побочные ней ропсихические реакции, изменяя психический статус пациента или усугубляя его психическое состояние. Особенно широко известны побочные реакции со стороны ЦНС, вызываемые эфавирензом, препаратом, входящим в первую линию ВААРТ. Яркие дисфорические переживания, особенно в течение пер вых недель лечения — это наиболее частые симптомы, на которые жалуются больные. Последнее ограничивает его применение у больных ряда профессий, а также достаточно часто является причиной замены на другие препараты. Другие препараты, также широко назначаемые больным, в том числе для лече ния оппортунистических заболеваний, могут вызвать определенные наруше ния психического состояния больного, что необходимо учитывать во врачеб ной практике для своевременной замены этих препаратов другими.

До настоящего времени нет заключительных данных, показывающих, что другие АРВП, кроме диданозина, ставудина, ламивудина и зидовуди на могут оказывать непосредственное токсическое действие на ЦНС.

Увеличение обращений из психиатрических клиник города для назна чения терапии ВИЧ инфицированным больным может являться косвен ным показателем увеличения числа ВИЧ инфицированных среди паци

333

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ентов с психическими заболеваниями. Существенной проблемой являет ся сочетанное использование ВААРТ и психотропных препаратов. Специ алисты часто не имеют полной информации о клинических проявлениях психических расстройств на момент назначения ВААРТ, как и последую щей возможности контроля за их эффективностью. Выбор эффективной и безопасной комплексной терапии затрудняет полипрагмазия при необ ходимости одновременного использования пяти и более препаратов.

Одной из задач работы являлось изучение основных клинико фарма кологических свойств препаратов ВААРТ, определяющих их антиретро вирусное действие в ЦНС, механизмов их взаимодействия с психотроп ными препаратами, наиболее часто применяющимися для лечения паци ентов, и возможных побочных эффектов для обеспечения оптимального лечения ВИЧ инфицированных больных.

Проведен анализ 230 медицинских карт при назначении ВААРТ боль ным, находящимся на лечении в различных психиатрических клиниках Санкт Петербурга, у которых ВИЧ инфекция была выявлена впервые. С помощью электронных баз данных (Epocrates online, hiv druginterac tions, drugs.com) были проанализированы взаимодействия АРВП и лека рственных средств, используемых в психиатрических клиниках.

Чаще всего назначались препараты следующих групп: противосудо рожные (карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин, вальпроат натрия), антипсихотики/нейролептики (левопромазин, галоперидол, хлорпромазин, клозапин, перициазин, тиоридазин, флуфеназин, риспе ридон, палиперидон), анксиолитики/транквилизаторы (феназепам).

Взаимодействие препаратов этих групп с ВААРТ может вызывать кли нически значимые побочные реакции, требующие обязательной смены схемы терапии. Эти побочные реакции проявляются усилением или ос лаблением действия психотропных препаратов, а также снижением про тивовирусной эффективности.

Клинические проявления побочных реакций, требующих замены схе мы терапии, проявлялись в усилении судорожного синдрома, лаборатор ных признаков гематотоксичности, миелосупрессии, нарушении функ ции печени с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ). Следует учитывать потенциальную возможность увеличения ин тервала QT на ЭКГ, что вызывает клинически значимые аритмии, вплоть

334

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

до развития полиморфной желудочковой тахикардии «Torsade des pointes» и внезапной смерти. Эта серьезная побочная реакция может быть вызва на вследствие аддитивного эффекта антипсихотических и АРВП.

Характер взаимодействия препаратов, получаемых больными, определяет ся особенностями их метаболизма, который начинается в желудочно кишеч ном тракте (ЖКТ) и осуществляется в печени у большинства лекарственных средств. При приеме внутрь в просвете ЖКТ под влиянием желудочного со ка, пищеварительных ферментов и ферментов микрофлоры может происхо дить инактивация лекарственного препарата. После всасывания препарат по падает в систему воротной (портальной) вены и затем в печень, где он может подвергнуться первичной биотрансформации. Доля дозы лекарства введен ного внутрь, которая поступает по верхней полой вене в системный кровоток

вактивной форме, соответствует определению биодоступности лекарства. Лекарственный препарат в крови находится в двух фракциях: свобод

ной и связанной. Связываются лекарства, в основном, с альбуминами, в меньшей степени — с кислыми al гликопротеидами, липопротеинами, гамма глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами). Таким образом, концентрация лекарства в плазме крови определяется свободной и связанной с белками фракциями. В некоторых случаях свя зывание с белками может уменьшаться:

—при заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, белковом голода нии (уменьшается синтез или увеличивается потеря белка);

—при повышении в крови уровня билирубина, остаточного азота, жирных кислот или одновременном введении нескольких препаратов (одно лекарство вытесняет другое из связи с белком);

—у недоношенных новорожденных, новорожденных и пожилых лю дей (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка).

Связывание с белками плазмы крови оказывает влияние на распределе ние лекарственных средств в организме. В ткани и клетки поступает толь ко свободная фракция, именно она и оказывает фармакодинамическое действие. Важно обращать внимание на связывание с белками плазмы крови, если оно превышает 70–80% (эфавиренз, ИП), так как при умень шении связанной фракции лекарства на 10–20% свободная фракция уве личивается на 50–100%, что может привести к нежелательным реакциям со стороны организма (токсическое действие, побочные реакции и др.)

335

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Имеет значение не только процент связывания, но и степень сродства (аффинитет) лекарственного вещества к белку. На распределение влияют и другие факторы: соотношение ионизированной и неионизированной фракции вещества, наличие лигандинов (эндогенных веществ, связываю щих лекарства в клетках печени — гепатоцитах), относительная масса мы шечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, скорость суточного обмена во внеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме и т.п.

Метаболизм подавляющего числа АРВП и психотропных препаратов происходит в печени с помощью ферментов цитохрома P450, а биотранс формация ННИОТ и ИП обеспечивается изоферментом 3A4.

При стимуляции или угнетении ферментных систем, принимающих участие в метаболизме лекарственных средств, может изменяться ско рость выведения (клиренс) препарата и, соответственно, его уровни в плазме крови. ННИОТ являются индукторами 3A4, ИП — ингибитора ми. Ритонавир, кроме того, является ингибитором цитохрома Р450 2D6, субстратом которого служат такие препараты для лечения психических расстройств у ВИЧ инфицированных больных, как флуфеназин, галопе ридол, хлорпромазин и рисперидон.

Карбамазепин выступает одновременно в качестве субстрата и ин дуктора фермента CYP450 3A4. Кломипрамин, напротив, является его ингибитором. При анализе взаимодействия карбамазепина с ННИОТ указывается на возможность снижения концентрации в крови обоих препаратов. Одновременно, концентрация в плазме и фармакологичес кое действие карбамазепина может значительно увеличиться при сов местном применении с ИП. Хотя нет абсолютных противопоказаний, карбамазепин используется реже у пациентов с ВИЧ из за его способ ности вызывать лейкопению или апластическую анемию). Следует из бегать этого риска у пациентов с иммунодефицитом. Рекомендуется тщательный мониторинг за концентрацией карбамазепина.

Кломипрамин может повышать концентрацию АРВП и, как следствие, увеличить количество и степень тяжести побочных эффектов на фоне тера пии. Аналогично, концентрация кломипрамина в крови и его эффективность могут быть снижены при приеме ННИОТ и повышена при приеме ИП.

Совместное применение ритонавира с флуфеназином, галоперидолом, хлорпромазином или рисперидоном может увеличить концентрацию

336

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

последних. Рисперидон вызывает желудочно кишечные расстройства

иповышение ферментативной активности печеночных ферментов. Применение лопинавира/ритонавира при исследованиях концентра

ции снижало до 50% действие ламотриджина, что требовало увеличение дозы этого препарата. Совместное назначение ламотриджина с атазана виром/ритонавиром (300/100 мг один раз в день) не оказывало сущест венного влияния на Cmax ламотриджина, но снижало AUC на 32%.

Не менее важными взаимодействиями обладают лекарства, метаболизиру емые путем глюкуронизации в печени с помощью УДФ глюкуронилтрансфе раз (УДФ ГТ, UGT), которые катализируют глюкуронидацию с помощью ферментов двух семейств UGT1 и UGT2, имеющих каждое по восемь изофер ментов. Глюкуронизация является механизмом клиренса многих препаратов,

втом числе используемых для лечения ВИЧ инфицированных больных. Сочетанное применение вальпроевой кислоты, являющейся

субстратом и ингибитором UGB 2B7, с АЗТ приводит к увеличению концентрации АЗТ до 80%, что может привести к токсическому действию зидовудина. Кроме того следует учитывать, что снижение концентрации вальпроата при совместном применении ритонавира, последнее потребует увеличение дозы вальпроата.

В современных условиях основной целью при лечении больных с ВИЧ инфекцией является улучшение качества жизни больных и их адекватная социальная адаптация. Высокая пораженность ВИЧ инфекцией в Санкт Петербурге приходится на социально активную категорию больных 23–45 лет, имеющих высокий социально экономический статус. До насто ящего времени не было обращено должного внимания на особенности из менения личности больного в раннем периоде развития ВИЧ инфекции. Основными показателями при назначении ВААРТ до сих пор остаются сте пень репликации вируса и состояние иммунной системы по количеству CD4 лимфоцитов в крови. Изменение характера личности у большинства ВИЧ инфицированных наступает задолго до проявления первых клиничес ких признаков ВИЧ инфекции и снижении содержания CD4 лимфоцитов. В то же время нарушения функций головного мозга, вызванные ВИЧ ин фекцией в виде нейрокогнитивных расстройств, не могут не оказывать не гативного влияния на повседневную трудовую деятельность пациента. Усу губляется этот процесс развитием психических расстройств в виде депрес

337

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

сивных состояний. Расстройства со стороны ЦНС вызывают снижение мо тивации к лечению и приверженности к терапии, а наличие депрессии — отказ от нее. Несвоевременно начатое лечение у таких больных способству ет прогрессии ВИЧ инфекции и углублению HAND до степени деменции.

Симптомы нарушения функций ЦНС вызывают необходимость оценки специалистами степени нарушения ее функции не только клиническими методами, основываясь на жалобах пациентов, но и дополняя их инструмен тальными и нейрофизиологическими методами обследования. При подтве рждении диагноза HAND необходимым будет предложить пациенту иссле дование СМЖ для оценки количества ПЦР ВИЧ. Необходимость выполне ния люмбальной пункции больному может встретить этические трудности со стороны пациента, так как в раннем периоде отсутствуют показания для выполнения данной процедуры. Вместе с тем, необходимость ее исполнения для больного основывается на возможности наличия определяемого или вы сокого уровня репликации вируса в СМЖ, при низком или неопределяемом в крови. Важность исследования СМЖ вызвана также выбором соответству ющей терапии. Выбор схемы ВААРТ будет основываться на современных знаниях особенностей проникновения АРВП через ГЭБ, которые могут соз давать достаточную концентрацию в СМЖ для подавления репликации ви руса. Кроме того развитие симптомов, затрагивающих психоэмоциональную сферу больного, требует необходимости совместного наблюдения не только врача инфекциониста, но и психолога и психиатра, который может назна чить необходимые лекарства с антидепрессивным действием, чтобы подго товить больного для основного лечения ВААРТ.

Другая категория пациентов, которая требует назначения ВААРТ — это больные, находящиеся на лечении в психиатрических клиниках, у которых впервые выявлена ВИЧ инфекция. Возникает необходимость комплексного приема психотропных препаратов и ВААРТ — более 5–6 препаратов однов ременно (полипрагмазия). Единый механизм метаболизма большинства этих лекарств, осуществляющийся в печени через ферментную систему ци тохрома Р 450, определяет необходимость клинико фармакологической оценки их взаимодействия для предупреждения развития побочных реакций организма и контроля противовирусной эффективности. В связи с отсут ствием возможности непосредственного мониторинга за больными, находя щихся в психиатрических клиниках города, необходима коммуникация вра

338

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

чей психиатров и инфекционистов для адекватного назначения препаратов

ивозможностью своевременного осуществления коррекции терапии. Одна ко дополнительные трудности в эффективности терапии связаны с психиат рическими диагнозами, которые непосредственно влияют на комплаенс

иприверженность к лечению. У некоторых ВИЧ инфицированных больных психиатрических лечебниц возникает необходимость определить этиологи ческую связь первичности психических расстройств и ВИЧ, как этиологи ческого фактора. Это определяется временным разрывом между первичным инфицированием ВИЧ и клиническими симптомами нарушения ЦНС. В таких случаях возможно также обсуждать вопрос о выполнении этим больным люмбальной пункции для подтверждения или исключения ВИЧ, как основного этиологического фактора психического заболевания.

Широкий выбор современных АРВП позволяет осуществить подбор оптимальной схемы терапии у различных категорий ВИЧ инфицирован ных больных с психоневрологическими заболеваниями, в том числе, на ходящихся в психиатрических клиниках.

Для оптимизации лечения ВИЧ инфицированных больных с HAND на ранних стадиях ВИЧ инфекции, не связанных с употреблением пси хоактивных веществ, необходимо изменение тактики терапии по ранне му назначению ВААРТ и препаратов, корригирующих нарушение психо эмоцинональной сферы.

При назначении ВААРТ больным с HAND предпочтительно в схему терапии включать препараты с высокой проникающей способностью че рез ГЭБ и высокой противовирусной активностью в ЦНС.

При выборе АРВП больным психиатрических клиник необходимо учитывать их фармакологическую совместимость с психотропными пре паратами с целью предупреждения развития побочных реакций и неэф фективности терапии.

Необходимо также принятие ряда решений по оптимизации оказания ме дицинской помощи больным в психиатрических лечебницах, для которых ВИЧ инфекция является сопутствующим вновь выявленным заболеванием.

Изложенное вызывает необходимость обоснования тактики терапии ВИЧ инфицированных амбулаторных больных с психическими наруше ниями или расстройствами личности и стратегии назначения ВААРТ у больных психиатрических клиник.

339