ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

временно с этим, по степени иммуносупрессии были выявлены выражен ные различия. Так, в группе с ВАО среднее количество CD4 лимфоцитов составило 167,7 кл/мкл, в то время, как в группе с ВНАО — 303,6 кл/мкл (р=0,0002). Также статистически достоверная разница была выявлена при сравнении CD4 лимфоцитов в общей группе онкологических больных (244,6 кл/мкл) с группой ВАО и ВНАО (р=0,01 и р=0,004 соответственно). Вероятно, тяжесть иммуносупрессии, длительность ВИЧ инфицирования и неадекватность антиретровирусной терапии привели к более раннему развитию ВИЧ ассоциированных опухолей, о чем также свидетельствует тот факт, что в 94,6% случаев при этом виде опухолей на момент их диаг ностики у больных уже была стадия СПИДа против 65% — при ВНАО.

Вгруппах было проанализировано количество пациентов, являющих ся потребителями инъекционных наркотиков, которое составило 23 (51,1%) в группе ВАО и 36 (60%) в группе ВНАО. Интересным было про анализировать частоту наркотического (инъекционного) пути заражения ВИЧ в сравниваемых группах. Так, в группе ВАО при 36 случаев с извест ным путем заражения у 21 (46,7%) больного был выявлен инъекционный путь, у 12 (26,7%) — гетеросексуальный, у 3 (6,7%) — гомосексуальный (3 мужчины с саркомой Капоши). В группе ВНАО путь заражения был из вестен у 52 человек, из них инъекционным путем заразились 34 (56,7%) пациента, гетеросексуальным путем — 17 (28,3%), гомосексуальным пу тем — 1 человек (мужчина с раком анального канала). Таким образом,

вобеих группах преобладал инъекционный путь заражения ВИЧ с неко торым преобладанием данных пациентов в группе ВНАО.

Вгруппе ВАО количество больных, которым ВААРТ проводилась более 6 месяцев, составило 28 (62,2%) человек, в группе ВНАО — 27 (45%) человек, менее 6 месяцев — 11 (24,4%) и 16 (26,7%) соответственно. При ВИЧ неас социированных опухолях 8 пациентов в момент диагностики онкопатологии не нуждались в ВААРТ или ВИЧ инфекция была впервые выявлена.

Таким образом, выявленные показатели указывают на высокий охват больных ВААРТ — более 80% в обеих группах, однако, видимо, выражен ная иммуносупрессия, позднее назначение терапии, нарушение режима приема препаратов (низкая приверженность к терапии у наркопотребите лей), высокая частота других вторичных и оппортунистических заболева ний не позволили достичь высоких показателей продолжительности жиз

120

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ни с опухолью после ее выявления в обеих группах — 13,9 месяцев в груп пе ВАО и 12,16 месяцев — в группе ВНАО. Дополнительно этому способ ствовало выявление опухолевого процесса на поздних стадиях в 45% при ВНАО и в 33,3% при ВАО. Почти у трети из всех больных в медицинской документации не содержались сведения о распространенности опухоле вого процесса, что затруднило анализ.

Важным было оценить, какому количеству пациентов в группах прово дилось противоопухолевое лечение. Так, в группе ВАО химиотерапию

икомбинированную терапию получали 13 и 11 больных (53,3%), в группе ВНАО — 19 и 13 (53,3%), во второй группе чаще выполнялись оператив ные виды лечения (у 10 человек против 1 в группе ВАО), что соответство вало характеру онкологического процесса.

Проведенное исследование позволяет сформировать представления о характере протекания злокачественных опухолей у ВИЧ инфицирован ных больных в течение последнего десятилетия. Эти сведения могут быть прототипом сводного регистра онкологических заболеваний у ВИЧ ин фицированных больных, дать возможность оценить влияние ВААРТ и тя жести иммуносупрессии на риск развития онкологических заболеваний

ипродолжительность жизни этих пациентов.

Для этой категории больных свойственны все изменения, которые на блюдаются, с одной стороны, в популяции ВИЧ инфицированных боль ных, с другой стороны, в популяции онкологических больных. Развитие онкологического процесса при ВИЧ инфекции значительно утяжеляет течение заболевания, увеличивает сроки госпитализации, затраты на ока зание комплексной медико социальной помощи, быстро приводит к ле тальному исходу. Увеличение количества ВИЧ ассоциированных опухо лей диктует необходимость еще более тщательного и своевременного на значения ВААРТ пациентам с наличием критериев высокого риска раз вития злокачественных заболеваний: низкие показатели CD4 лимфоци тов, женщины с дисплазиями шейки матки, МСМ, несоблюдение режи мов ВААРТ. Использование всего арсенала современных методов лече ния онкологических заболеваний в группе ВИЧ инфицированных боль ных позволяет увеличить продолжительность их жизни, уменьшить гос питальную летальность, а при таких заболеваниях, как неходжкинские лимфомы, и лимфогранулематоз на 1–2 й стадии,— локализованные

121

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

формы рака шейки матки могут достигать продолжительных ремиссий онкологического процесса.

Тем не менее, сохраняются проблемы, требующие решения со стороны служб, занимающихся проблемами ВИЧ инфекции и онкологии. Недос таточная выявляемость злокачественных новообразований среди боль ных с ВИЧ инфекцией, особенно ВИЧ ассоциированных неоплазий, обусловливает введение в обязательном порядке проведения скрининга на основные известные онкологические заболевания, независимо от воз раста и пола больного.

Выявление неоплазий у ВИЧ инфицированных людей преимущест венно на поздних стадиях инфекционного и онкологического процессов свидетельствует о необходимости совершенствования организационных подходов к диспансерному наблюдению пациентов, обучению врачей инфекционистов основным вопросам онкологии.

Заключение. Таким образом, в популяции ВИЧ инфицированных лю дей увеличивается количество диагностируемых злокачественных опухо лей, как ВИЧ ассоциированных, так и ВИЧ неассоциированных, кото рые сопровождаются иммуносупрессией, высокой вирусной нагрузкой, характеризуются поздней диагностикой инфекционного и онкологичес кого процессов. Проведение ВААРТ существенно не повлияло на про должительность жизни ВИЧ инфицированных больных с онкологичес кими заболеваниями.

122

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ТОКСОПЛАЗМОЗ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ*

Патология нервной системы при ВИЧ инфекции широко изучается в настоящее время. Клинические проявления поражения нервной системы встречаются на различных стадиях ВИЧ инфекции у 40% пациентов, а у 4–5% из них неврологическая симптоматика становится первым клини ческим проявлением манифестации болезни. Причинами данного феноме на являются особенности взаимодействия вируса и макроорганизма: непо средственное влияние вируса на клетки нервной системы, уже с момента острой ВИЧ инфекции, а также развитие оппортунистических инфекций на фоне прогрессирующего иммунодефицита. Среди различных клиничес ких форм оппортунистических инфекций нервной системы одну из веду щих занимает токсоплазмоз головного мозга, на долю которого приходится 50–70% всех паразитозов у пациентов со СПИДом и третье место в структу ре летальных исходов у больных на поздних стадиях ВИЧ инфекции.

Инфицированность населения токсоплазменной инфекцией колеб лется в зависимости от региона от 3 до 90%. Наиболее высокие показате ли инфицирования населения токсоплазмами отмечаются в странах Юж ной Америки (42–72%) и странах Азии (40%). Распространенность токсо плазмоза в России в возрасте от 20 до 40 лет составляет от 8–10 до 23%.

У больных на ранних стадиях ВИЧ инфекции инфицированность T. gondii не приводит к развитию выраженного процесса и заканчивается формированием здорового бессимптомного носительства возбудителя. При прогрессировании иммунодефицита развивается клинически выра женная токсоплазменная инфекция, преимущественно в виде патологии центральной нервной системы, но возможно и развитие диссеминирован ного процесса с поражением легких, глаз, лимфатических узлов, желудоч но кишечного тракта. Более 95% токсоплазмоза головного мозга у ВИЧ инфицированных пациентов обусловлены реактивацией латентной ин фекции на фоне выраженного иммунодефицита. В материалах, обобщен

* — По материалам публикации: О.Б.Станкеева, В.Б.Мусатов, А.А.Яковлев.

Токсоплазмоз головного мозга у ВИЧ инфицированных пациентов // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2013.— Т. 5—№ 1.— С. 59–64.

123

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ных В.В.Покровским, сообщается о значимости показателя CD4 лимфо цитов менее 100 кл/мкл как объективного критерия возможной реактива ции токсоплазмоза. В то же время ряд авторов в качестве критерия реак тивации предлагают уровень CD4 лимфоцитов менее 150 кл/мкл.

Несмотря на широкое распространение антиретровирусной терапии (АРВТ) в течение последних 15 лет, профиль больных с токсоплазмен ным энцефалитом существенно не изменился, хотя показатели выживае мости стали выше. По данным литературы в эру АРВТ 83% пациентов с токсоплазменным энцефалитом не получают АРВТ на момент манифе стации токсоплазмоза головного мозга, а 17% получают ее неадекватно. Несмотря на широкое распространение АРВТ не было отмечено повыше ния частоты токсоплазмоза головного мозга, связанного с синдромом иммунной реконституции. По данным литературы токсоплазменный эн цефалит, ассоциированный с синдромом иммунной реконституции, яв ляется достаточно редким явлением. Он развивается в среднем в течение 48,5 дней после начала АРВТ, при среднем количестве CD4 222 кл/мкл и часто на фоне эффективной химиопрофилактики.

Токсоплазмоз головного мозга характеризуется наиболее частым про явлением неврологической симптоматики при ВИЧ инфекции в стадии СПИДа (36,6%), опережая туберкулезный менингит (22,5%) и крипто кокковый менингит (22,2%). В исследованиях показано, что у пациентов, серопозитивных к Toxoplasma gondii, достоверно чаще встречаются про явления неврологической симптоматики при CD4<200 кл/мкл, по срав нению с CD4>200 кл/мкл. В то же время среди причин головной боли у ВИЧ инфицированных пациентов токсоплазменный энцефалит зани мает лишь третье место, составляя 4% и значительно уступая криптокок ковому менингиту (28%) и бактериальному синуситу (31%). Наиболее ча стыми проявлениями токсоплазмоза головного мозга являются головная боль, лихорадка, очаговая неврологическая симптоматика, когнитивные расстройства и нарушение сознания. Несмотря на разработанное лечение и химиопрофилактику летальность от данного заболевания продолжает оставаться достаточно высокой, достигая 36%. Отдаленные последствия после данной инфекции также являются достаточно серьезными. Среди лиц, имеющих в анамнезе эпизод оппортунистической инфекции нерв ной системы (криптококковый менингит, токсоплазменный энцефалит,

124

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), именно па циенты, перенесшие токсоплазменный энцефалит, имеют впоследствии наиболее серьезный неврологический дефицит.

Диагностика токсоплазмоза головного мозга имеет ряд трудностей. Классическая серологическая диагностика в ряде случаев является не окончательной из за низкой продукции специфических антител. Как правило, у больных определяются иммуноглобулины класса G к Toxoplasma gondii при отсутствии иммуноглобулинов класса M, при этом отмечается, что высокие титры IgG (1:64 и выше в РНИФ, 1:6400 и выше в ИФА) с высокой степенью достоверности свидетельству ют о реактивации латентной инфекции, но низкий уровень IgG не иск лючает развития заболевания. Поскольку наличие и количество антител

впериферической крови не всегда отражает стадию инвазии, рекоменду ется проводить определение антител к токсоплазме в спинномозговой жидкости (СМЖ) и факт наличия IgG именно в СМЖ считается более четким критерием реактивации инфекции. В то же время сочетанная се ропозитивность плазмы и цереброспинальной жидкости у данных паци ентов встречается только в 62% случаев и более вероятна при наличии вы соких титров антител в сыворотке крови. Другим эффективным критери ем реактивации токсоплазменной инфекции предложено считать опреде ление в крови иммуноглобулинов класса IgA к Toxoplasma gondii, для ко торых показано наличие корреляционной связи между их количествен ным значением и активностью инвазии. Использование метода ПЦР

вкрови не показало своей значимости в связи с низкой чувствительно стью данного метода (1,5%), хотя и со специфичностью, близкой к 100%. Имеются противоречивые данные о чувствительности метода ПЦР

вспинномозговой жидкости, которая колеблется по данным разных ав торов от 35% до 83%. Вероятность положительного результата ПЦР

вспинномозговой жидкости увеличивается при наличии плеоцитоза

вСМЖ, более 4 х очагов повреждения головного мозга и проведении ме тода ПЦР в реальном времени. Специфичность данного метода также близка к 100%. Среди лучевых методов исследования «золотым стандар том» диагностики токсоплазмоза головного мозга в настоящее время яв ляется магнитно резонансная томография (МРТ), при которой опреде ляются двусторонние, чаще множественные повреждения с размытыми

125

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

контурами и перифокальным отеком вокруг (повышенный МР сигнал в режимах Т2 и FLAIR, пониженный в режиме Т1), уменьшающиеся в те чение двух недель на фоне проведения специфического лечения.

В настоящее время продолжается изучение особенностей течения то ксоплазмоза головного мозга, в частности сочетание его с другими ин фекциями, а также совершенствование методов диагностики и лечения.

Материалы и методы исследования. Цель данной работы — изучить вли яние клинико лабораторных показателей на течение токсоплазмоза го ловного мозга у пациентов в стадии СПИДа, а также проанализировать сочетанное течение токсоплазменной и Эпштейна Барр вирусной инфек ции. Было выполнено обследование 62 больных, находившихся в Клини ческой инфекционной больнице им. С.П.Боткина г. Санкт Петербурга с 2006 по 2011 годы, с клинически выставленным диагнозом ВИЧ инфек ция в стадии СПИДа, токсоплазмоз головного мозга. При анализе оцени вались: клинические данные, уровень CD4 лимфоцитов на момент посту пления, вирусная нагрузка ВИЧ, наличие антител классов IgM и IgG к Toxoplasma gondii в крови, обнаружение ДНК Toxoplasma gondii и ДНК вируса Эпштейна Барр в СМЖ методом ПЦР, данные лучевых методов исследования головного мозга, заключения окулиста и невролога. Расчет статистической достоверности полученных результатов проводился c ис пользованием программы SPSS for Windows на основании критерия

Результаты и обсуждение исследования. Среди пациентов с токсоплаз мозом головного мозга было 42 мужчины (67,7%) и 20 женщин (32,3%). Средний возраст на момент заболевания составил 32 года. Наркопотре бителями являлись 42 человека (67,7%). На момент заболевания о нали чии ВИЧ инфекции не знал 21 человек (33,9%). У пациентов, знавших об инфицировании ВИЧ, давность обнаружения инфекции составляла от 2 до 11 лет, в среднем 4 года. Ни один из этих пациентов на момент заболе вания не наблюдался регулярно в ЦСПИД.

Наиболее часто токсоплазмоз головного мозга сочетался со следую щими инфекциями: орофарингеальный кандидоз 60 человек (96,8%), хронический вирусный гепатит В+С 24 человека (38,7%), хронический вирусный гепатит С 17 человек (27,4%), Эпштейна Барр вирусная ин фекция 15 человек (39,5%, всего обследовано на ДНК вируса Эпштейна Барр в СМЖ 38 человек) и туберкулез 8 человек (12,9%).

126

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

На антитела к Toxoplasma gondii обследованы 59 человек (95,2%), из них токсоплазмоз серологически подтвержден у 56 человек (94,9%) наличием положительных титров иммуноглобулинов класса G, у одного человека — наличием одновременно антител классов M и G. У 2 х пациентов получены отрицательные результаты на антитела к токсоплазме. У пациентов с отри цательной серологией на токсоплазмоз можно отметить критически низкое содержание CD4 лимфоцитов в крови (0% — 0 кл/мкл и 1% — 3 кл/мкл). При анализе всей группы закономерности между низким содержанием CD4 лимфоцитов в крови и низким титром иммуноглобулинов класса G или их отсутствием не выявлено. У двух пациентов с уровнем CD4 лимфо цитов 0% — 1 кл/мкл определены антитела класса G к токсоплазме в высо ком титре (1/3200). У 3 х человек антитела к токсоплазме не определены в связи с летальным исходом в первые трое суток госпитализации.

Определение ДНК Toxoplasma gondii в СМЖ методом ПЦР выполне но у 48 человек, положительный результат получен в 29 случаях (60,4%).

Определение ДНК вируса Эпштейна Барр в СМЖ методом ПЦР вы полнено у 38 человек, положительный результат получен в 15 случаях (39,5%), при этом одновременно положительные результаты ПЦР на ток соплазму и вирус Эпштейна Барр выявлены у 7 человек (18,4%).

Иммунный статус определен у 56 человек, из них уровень CD4<100 кл/мкл выявлен у 41 человека (73,2%), а уровень CD4>100 кл/мкл — у 15 человек (26,8%). Колебания значений уровня CD4 лимфоцитов составили от 0 кл/мкл до 354 кл/мкл. Необходимо от метить, что у пациента с таким относительно высоким значением уровня CD4 лимфоцитов (354 кл/мкл) диагноз токсоплазмоза подтвержден по ложительным результатом ПЦР на токсоплазму в СМЖ и многоочаговым поражением головного мозга по данным МРТ.

Вирусная нагрузка по ВИЧ определена у 28 человек, из них меньше 100 000 коп/мл имели 9 человек (32,1%), а больше 100 000 коп/мл 19 че ловек (67,9%). Вирусную нагрузку по ВИЧ менее 50 000 коп/мл имели 7 человек (25%).

Лучевые методы исследования головного мозга с наличием очаговых изменений выполнены у 49 человек (79%), из них один очаг определен у 10 человек (20,4%), а многоочаговое поражение головного мозга — у 39 человек (79,6%).

127

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Для анализа полученных результатов пациенты были разделены по 4 критериям: уровень CD4 лимфоцитов, количество очагов в головном моз ге (по данным лучевых методов исследования), выявление ДНК токсоплаз мы в СМЖ (методом ПЦР), уровень вирусной нагрузки ВИЧ. Для расчета статистической достоверности во всех случаях применялся критерий.

По уровню CD4 лимфоцитов пациенты были разделены на 2 группы, соответственно больше 100 кл/мкл и меньше 100 кл/мкл. В качестве па раметров сравнения были выбраны следующие показатели: исход заболе вания, наличие менингеальных и очаговых симптомов, количество оча гов в головном мозге, положительный анализ ПЦР на токсоплазму в СМЖ и тяжесть состояния пациента на момент поступления в стацио нар. Было показано, что при уровне CD4 лимфоцитов меньше 100 кл/мкл достоверно чаще выявляется положительный результат ПЦР на токсоплазму в СМЖ (р=0,048) и выше летальность (р=0,028).

По количеству очагов в головном мозге пациенты были разделены на группу с одиночным очагом и множественным поражением головного мозга. Параметры сравнения такие же, как и в предыдущей группе: исход заболевания, наличие менингеальных и очаговых симптомов, положи тельный результат ПЦР на токсоплазму в СМЖ и тяжесть состояния на момент поступления. При сравнении данных групп достоверных разли чий по перечисленным параметрам выявлено не было. Таким образом, по нашим расчетам не выявлено описанного бразильскими учеными уве личения частоты положительного результата ПЦР на Toxoplasma gondii при многоочаговом поражении головного мозга.

Отсутствие влияния распространенности процесса в головном мозге на исход заболевания указывает на то, что у данных пациентов тяжесть состоя ния обусловлена не только токсоплазмозом, но и сопутствующей патологией, поэтому в дальнейшем для подтверждения данной гипотезы необходимо про анализировать сочетанное течение токсоплазмоза с другими инфекциями.

По результату ПЦР на токсоплазму пациенты были разделены на груп пы с положительным и отрицательным анализом. Ни по одному из крите риев сравнения (наличие менингеальных и очаговых симптомов, тяжесть состояния на момент госпитализации и исход заболевания) не было полу чено достоверной разницы. При анализе полученных значений р (стати стическая достоверность) можно предположить, что при увеличении коли

128

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

чества пациентов в дальнейшем, будет показано влияние положительного результата ПЦР в СМЖ на исход заболевания (в данной выборке р=0,073).

По уровню вирусной нагрузки по ВИЧ пациенты были разделены на группы: в первом случае больше или меньше 100 000 коп/мл, во втором случае больше или меньше 50 000 коп/мл. В качестве параметров сравне ния были следующие показатели: исход заболевания, наличие менинге альных и очаговых симптомов, тяжесть состояния на момент поступле ния в стационар, количество очагов в головном мозге, положительный результат ПЦР в СМЖ на токсоплазму и вирус Эпштейна Барр. Также ни по одному параметру не было получено достоверной разницы.

При анализе пациентов с токсоплазмозом головного мозга нами была выделена группа с положительным результатом ПЦР на вирус Эпштейна Барр в СМЖ в связи с высоким процентом выявления сочетанного течения данных инфекций — 39,5%. Пациенты данной группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от выявления ДНК Toxoplasma gondii в СМЖ: под группа 1 ПЦР EBV+Toxo+ (7 человек) и подгруппа 2 ПЦР EBV+Toxo (8 че ловек). В данных подгруппах сравнивались средние значения уровня CD4 лимфоцитов, вирусной нагрузки ВИЧ, выраженность менингеальных и оча говых симптомов на момент поступления в стационар, исход заболевания.

Из таблицы видно, что при сочетанном выявлении ДНК токсоплазмы и вируса Эпштейна Барр в СМЖ уровень СD4 лимфоцитов в 2 раза ниже по сравнению с группой, в которой выявлены только положительные результа ты ПЦР к вирусу Эпштейна Барр, но эти различия не являются достоверны ми (р=0,093). Это может быть связано с небольшим количеством пациентов в обеих группах и требует анализа при увеличении количества пациентов.

Интерес вызывает группа ПЦР EBV+ Toxo , так как ее можно было бы рассматривать как группу, где преобладает влияние вируса Эпштейна Барр на ЦНС. В данную группу вошли 8 человек из 15 (53,3%), у которых опре делился положительный результат на ДНК вируса Эпштейна Барр в СМЖ. По данным литературы вирус Эпштейна Барр поражает головной мозг с развитием первичной В клеточной лимфомы ЦНС, имеющей кли ническую и рентгенологическую картину, сходную с токсоплазмозом го ловного мозга: постепенное развитие заболевания, очаговые неврологиче ские и общемозговые симптомы, одиночный или множественные очаги по данным лучевых методов исследования, но развивается при более выра

129