ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

составляют спермициды (категория 4), т.к. многократное применение или большие дозы ноноксинол 9 могут вызвать повреждения тканей половых органов, что повышает риск заражения ВИЧ инфекцией, и внутриматочные средства (медьсодержащие и левоноргестрел высво бождающие), относящиеся к категории 3 для начала использования ме тода (2 — для продолжения использования) у женщин со СПИДом без эффективной антиретровирусной терапии. Однако, менее трети жен щин (27,5%) из тех 98, кто жили половой жизнью и не планировали бе ременность, использовали высокоэффективные методы контрацепции: медьсодержащие внутриматочные средства применяли 4 женщины (4,1%), инъекционные контрацептивы прогестагенового ряда (медрок сипрогестерона ацетат пролонгированного действия) — 3 женщины (3,1%), комбинированные оральные контрацептивы — 20 участниц ис следования (20,4%). Более половины (59,2%) использовали барьерные методы контрацепции: мужские презервативы — 57 участниц, сперми циды — 1. Оставшиеся 13 женщин либо вовсе не задумывались о пла нировании семьи, либо использовали прерванный половой акт как ос новной метод контрацепции.

Каждая десятая женщина (10,6%) помимо ВПЧ была инфицирована дру гими возбудителями инфекций, передающихся половым путем (HSV I\II типы, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis). Среди участниц иссле дования Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae выявлены не были.

Почти каждая вторая женщина (46%) помимо ВИЧ была инфициро вана вирусом гепатита С. Гепатит В у участниц исследования диагно стирован не был.

Определение стадий заболевания проводилось с использованием рос сийской клинической классификации ВИЧ инфекции (приказ МЗ СР РФ от 17.03.2006 № 166). Из 113 обследованных женщин у 44 отмечалось бессимптомное течение ВИЧ инфекции (3 стадия), у 66 диагностирована 4А стадия ВИЧ инфекции, у 3–4Б.

Получали ВААРТ 35,4% участниц (40 женщин), длительность противо вирусной терапии варьировала от трех недель до пяти лет.

Лишь каждая десятая женщина с ВИЧ инфекцией регулярно обследо валась в рамках скрининга рака шейки матки. Среди участниц исследова ния не было ни одной женщины, вакцинированной против ВПЧ.

90

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Онкогенные типы ВПЧ были выявлены у 91 ВИЧ инфицированной женщины (80,5%) (ДИ 95%= =72,7–87,2%), наиболее часто встречались 16, 33, 39, 51, 56 типы.

Одновременное инфицирование несколькими онкогенными типами ВПЧ, обнаружено у 54 из 91 инфицированной ВПЧ, что составило 59,3%.

Среди женщин, инфицированных ВПЧ, 16 и 18 типы вируса были вы явлены в 44% случаев (40 женщин).

Среди участниц исследования с бессимптомным течением ВИЧ ин фекции ВПЧ был выявлен у 33, что составило 75%, среди женщин с 4А стадией ВИЧ инфекции распространенность онкогенных типов ВПЧ со ставила 83,3% (n=55), все женщины с 4Б стадией ВИЧ инфекции были инфицированы ВПЧ. Таким образом, прогрессирование ВИЧ инфекции сопровождается более высокой выявляемостью папилломавирусной ин фекции шейки матки, однако данное наблюдение не является статисти чески достоверным (р>0,05).

Была оценена зависимость распространенности ВПЧ от выраженности иммуносупрессии и величины вирусной нагрузки.

По уровню CD4 лимфоцитов участницы исследования были разделе ны на 3 группы: 1 я группа — женщины с CD4 лимфоцитами менее 200 кл/мкл (n=9), 2 я группа — женщины с CD4 лимфоцитами от 200 до 350 кл/мкл (n=41), 3 я группа — участницы исследования с CD4 лимфо цитами более 350 кл/мкл (n=63).

Обнаружена статистически не достоверная (р>0,05) прямая зависи мость распространенности ВПЧ от выраженности иммуносупресии. Час тота ПВИ была наиболее высокой (88,9%) среди женщин с CD4 лимфо цитами менее 200 кл/мкл.

Несмотря на отсутствие статистической достоверности различий рас пространенности ВПЧ среди трех групп участниц исследования, отлича ющихся по выраженности иммуносупрессии, средние показатели CD4 лимфоцитов в группе женщин, инфицированных ВПЧ, были достоверно ниже, чем таковые у женщин без ПВИ (p<0,05).

В зависимости от величины вирусной нагрузки все женщины были рас пределены на три группы: 1 я группа — женщины с РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл (n=9), 2 я группа — женщины с РНК ВИЧ от 10 000 до 100 000 ко пий/мл (n=39) и 3 я группа — с РНК ВИЧ менее 10 000 копий/мл (n=65).

91

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Не получено данных о влиянии величины вирусной нагрузки ВИЧ на распространенность ВПЧ в отличие от результатов зарубе жных исследований, обнаруживающих прямую зависимость часто ты ПВИ от величины вирусной нагрузки ВИЧ. Причиной указан ных расхождений, возможно, является анализ полученных резуль татов в настоящем исследовании без учета факта применения ВААРТ (35,4% наблюдений) и длительности лечения ВИЧ инфек ции, включая случаи применения антиретровирусных препаратов продолжительностью менее четырех недель, что сопровождалось значительным снижением вирусной нагрузки при еще сохраняю щейся иммуносупрессии.

Отсутствие взаимосвязи величины вирусной нагрузки и частоты ПВИ

внастоящем исследовании не было статистически достоверным (р>0,05). Согласно полученным нами данным среди 40 женщин, получаю

щих лечение ВИЧ инфекции, онкогенные типы ВПЧ выявлены в 87,5% случаев (35 женщин), тогда как среди женщин без ВААРТ (73 женщины) распространенность ПВИ шейки матки составила 76,7% (56 женщин). Отсутствие данных о влиянии ВААРТ на рас пространенность ВПЧ, возможно, связано с различной длительно стью лечения ВИЧ инфекции, а также с различной приверженно стью женщин к лечению.

Распространенность дисплазий и рака шейки матки у ВИЧ инфи цированных женщин вне зависимости от наличия ПВИ составила 17,7% (20 женщин), среди женщин с ВИЧ и ВПЧ — 22%. Все женщи ны с морфологическими изменениями многослойного плоского эпи телия шейки матки были инфицированы одним или несколькими онкогенными типами ВПЧ; наиболее часто встречались 16, 31, 56 ти пы ВПЧ. 16 или 18 типы были выявлены в 60% случаев дисплазий

ирака шейки матки (12 женщин).

Уженщин с содержанием CD4 лимфоцитов в крови менее 200 кл/мкл дисплазия и рак шейки матки были выявлены в 5 случаях, при этом пло скоклеточные эпителиальные поражения высокой степени (HSIL) обна ружены у 3 женщин, рак шейки матки — у 2.

Уженщин с содержанием CD4 лимфоцитов в крови 200–350 кл/мкл дисплазия и рак шейки матки диагностированы у 7: плоскоклеточные

92

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

эпителиальные поражения низкой степени (LSIL) у 2 обследуемых, HSIL — у 3, рак шейки матки — у 2.

У женщин с содержанием CD4 лимфоцитов в крови более 350 кл/мкл морфологические изменения многослойного плоского эпителия шейки матки наблюдались в 8 случаях: LSIL — у 2 женщин, HSIL — у 5, рак шей ки матки — у 1.

Таким образом, дисплазии и рак шейки матки у участниц исследова ния с ВПЧ выявляются более чем в 3 раза чаще среди женщин с выражен ной иммуносупрессией в сравнении с теми, у кого показатели CD4 лим фоцитов в крови были выше 200 кл/мкл (p<0,05). Менее значительные различия в распространенности плоскоклеточных поражений шейки матки выявлены в группах женщин с содержанием CD4 лимфоцитов в крови от 200 до 350 кл/мкл и более 350 кл/мкл.

Четырем из пяти женщин с вероятным раком шейки матки по ре зультатам цитологического исследования выполнена биопсия шейки матки с последующим гистологическим исследованием полученного материала. Во всех четырех случаях рак шейки матки подтвержден при гистологическом исследовании, у трех женщины выявлен инва зивный рак и только у одной Ca in situ. При гистологическом иссле довании во всех четырех случаях рака шейки матки подтверждена его плоскоклеточная природа. Ни одной из женщин с выявленным ра ком шейки матки ранее не проводился регулярный скрининг данной патологии в связи с редкой обращаемостью их в соответствующие ле чебные учреждения.

Заключение. Встречаемость папилломавирусной инфекции шейки матки среди ВИЧ инфицированных женщин в Санкт Петербурге выше, чем в общей популяции женщин в России (80,5% и 13–39,1% соответственно). Распространенность вируса папилломы человека среди ВИЧ инфицированных женщин имеет прямую зависимость от выраженности иммуносупрессии, что совпадает с данными зару бежных исследований. Прогрессирование ВИЧ инфекции сопрово ждается более высокой выявляемостью папилломавирусной инфек ции шейки матки.

Не было получено данных о влиянии величины вирусной нагрузки на распространенность ВПЧ, возможно, в связи с применением высо

93

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

коактивной антиретровирусной терапии (35,4% участниц исследова ния). Также не выявлено зависимости распространенности ВПЧ от ле чения ВИЧ инфекции.

Распространенность дисплазий и рака шейки матки у ВИЧ инфици рованных женщин с ПВИ составила 22%. SIL и рак шейки матки встре чаются чаще среди женщин с выраженной иммуносупрессией.

ВИЧ инфицированные женщины, являясь группой риска по раз витию ВПЧ ассоциированной патологии шейки матки, особенно ну ждаются в проведении мер по выявлению и устранению корректиру емых факторов риска, а также в проведении адекватного скрининга рака шейки матки. Женщины, инфицированные ВИЧ и онкогенны ми типами ВПЧ, с выраженной иммуносупрессией и прогрессирова нием ВИЧ инфекции подвержены наибольшему риску развития дис плазии и рака шейки матки. Для лучшего понимания влияния ВА АРТ на течение ПВИ шейки матки необходимо продолжение иссле дований в данной области.

94

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

САРКОМА КАПОШИ НА ФОНЕ ВИЧ ИНФЕКЦИИ*

Саркома Капоши (ангиосаркома Капоши, множественная идиопати ческая геморрагическая саркома) — системное опухолевое многоочаго вое заболевание сосудистого генеза с преимущественным поражением кожи, лимфатических узлов и внутренних органов, впервые описанная

в1872 году венгерским дерматологом Морицем Капоши. Саркома Капо ши (СК) является новообразованием эндотелиальной природы.

До развития эпидемии ВИЧ инфекции саркома Капоши (СК) была редким онкологическим заболеванием. Она встречается на всех конти нентах с преобладанием в Центральной Африке у мужчин и женщин всех возрастов. В странах Восточной Европы, Ближнего Востока и в Среди земноморском регионе, как правило, заболевают пожилые мужчины. У пациентов любого возраста после трансплантации органов и получаю щих иммуносупрессивную терапию риск развития СК увеличивается

в400–500 раз.

СК чаще развивается у мужчин, чем у женщин. В отсутствие иммуно дефицита показатели заболеваемости СК среди мужчин превышают по казатели заболеваемости среди женщин примерно в 3–4 раза, а при клас сической и эндемической формах СК отношение показателей заболевае мости среди мужчин и женщин еще выше. У лиц с иммунодефицитом, обусловленным приемом иммуносупрессивных препаратов, и у ВИЧ ин фицированных людей (за исключением мужчин, практикующих секс

смужчинами) показатели заболеваемости СК среди мужчин лишь нена много превышают показатели заболеваемости СК среди женщин. Среди ВИЧ инфицированных больных СК выявляется примерно в 20 тысяч раз чаще, чем среди общей популяции, и в 300 раз чаще, чем среди пациентов

симмунодефицитами, вызванными другими причинами.

Саркома Капоши является одним из первых заболеваний, которое бы ло отнесено к оппортунистическим заболеваниям при ВИЧ инфекции. Показатели распространенности СК во всех группах ВИЧ инфицирован ных людей выше, чем среди населения в целом, однако наиболее часто

* — По материалам публикации: В.В.Рассохин. ВИЧ инфекция и саркома Капоши // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2012.— Т. 4—№ 4.— С. 7–18.

95

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

СК болеют ВИЧ инфицированные мужчины, вступающие в сексуальные контакты с мужчинами (МСМ).

Патогенез. Не существует единых взглядов на патогенетические про цессы, происходящие при развитии СК, и на происхождение веретенооб разных клеток, из которых состоит опухоль. Вероятнее всего их происхо ждение идет из эндотелия лимфатических сосудов. В качестве одного из патогенетических факторов, провоцирующих развитие СК, с 1994 года рассматривается вирус герпеса человека 8 го типа, также известный как герпесвирус, вызывающий саркому Капоши. Механизм, посредством ко торого ВГ8 го типа индуцирует развитие СК, является предметом всесто роннего изучения. ВГ8 го типа обнаруживается у больных с любой фор мой СК; наличие вируса в организме человека, по видимому, служит не обходимым, но все таки недостаточным условием для возникновения СК. Видимо, у ВИЧ инфицированных пациентов происходит нарушение выработки факторов роста и цитокинов и ответа на них, а также влияние вирусного белка Tat на рост элементов саркомы Капоши. ВГ8 го типа встречается среди доноров крови в 1–2% случаев и у 2–3% больных гемо филией. Данный вирус определяется у 21–30% ВИЧ инфицированных мужчин, практикующих секс с мужчинами. У женщин, детей, а также больных гемофилией с ВИЧ инфекцией СК встречается редко. После об наружения ВГ8 го типа СК развивается через 3–4 года при отсутствии ВААРТ. Вирус чаще всего можно обнаружить в слюне, в титре, намного превышающем его содержание в других биологических жидкостях орга низма человека. ВГ8 го типа всегда выявляется в ткани опухоли, а по дан ным некоторых исследований уровень виремии в плазме возрастает на фоне прогрессирования СК.

Снижение показателей заболеваемости СК и случаи спонтанной рег рессии элементов саркомы Капоши на фоне эффективных схем ВААРТ обусловлены несколькими факторами: снижение внеклеточной концент рации вирусного белка Tat, изменение концентраций цитокинов и их со отношения, а также повышением эффективности иммунного ответа на ВГ8 го типа у пациентов с хорошим вирусологическим ответом на ВААРТ. Отмечается возрастание как иммунного ответа CD8 лимфоцитов (цитотоксических Т лимфоцитов), направленного на специфические эпитопы ВГ8 го типа, так и иммунного ответа со стороны естественных

96

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

киллеров, направленного против клеток, латентно инфицированных ВГ8 го типа, что служит, по крайней мере, одним из факторов, влияющих на вероятность развития СК. Учитывая дискордантные процессы, проис ходящие при ВААРТ,— значимое повышение клеточного иммунного от вета, опосредованного CD8 лимфоцитами, против ВГ8 го типа у лиц с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГ8 го типа через 12 месяцев от начала ВААРТ, регрессия элементов саркомы Капоши уже в первые месяцы приема препаратов, можно говорить о существовании иных механизмов регрессии саркомы Капоши на фоне ВААРТ.

Существуют разные показатели заболеваемости СК в отдельных груп пах риска по ВИЧ инфекции, которые могут изменятся со временем. По данным Реестра случаев онкологических заболеваний у больных СПИДом, общего для нескольких штатов США (Multistate AIDS Cancer Match Registry), до 1990 года показатели заболеваемости СК среди МСМ превышали показатели заболеваемости СК среди населения в целом

в106 000 раз, а в группах риска по ВИЧ инфекции, связанного с инъек ционным введением наркотиков или гетеросексуальными контактами —

в13 000 раз. С момента начала эпидемии ВИЧ инфекции СК развивалась у 40–50% МСМ, больных СПИДом, однако к концу 1980 х годов доля больных СК среди МСМ, больных СПИДом, сократилась до <15%. Для сравнения: только у 10% ВИЧ инфицированных ПИН, у 4% ВИЧ инфицированных больных гемофилией и у 3% ВИЧ инфицированных детей саркома Капоши была основным заболеванием, на основании ко торого им был поставлен диагноз СПИДа. У МСМ риск развития сарко мы Капоши зависит от количества половых партнеров, характера поло вых сношений (у пассивного партнера при анальном сексе или активно го партнера при оральной стимуляции ануса риск выше), а также от нали чия заболеваний, передающихся половым путем.

Известно, что к факторам, повышающим риск развития саркомы Капоши, относятся расовая и половая принадлежность, генетичес кая предрасположенность. Так, у больных СПИДом частота развития СК у чернокожих МСМ в 2 раза меньше, чем у МСМ с белой кожей, а риск СК у ВИЧ инфицированных мужчин увеличивается при нали чии определенного генотипа Fc гамма рецептора IIIA, а также опре деленных полиморфизмов промоутера гена интерлейкина 6, что сви

97

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

детельствует о том, что на силу иммунного ответа против ВГ8 го ти па влияют генетические факторы.

В Санкт Петербурге, начиная с 2006 г., при анализе частоты разви тия вторичных заболеваний у ВИЧ инфицированных пациентов отме чается неуклонный рост диагностирования СК: 2006 г.— 1 случай, 2007 г.— 2, 2008 г.— 10, 2009 г.— 27, 2011 г.— 41 случаев заболеваемости СК. Подобная тенденция прослеживается и по РФ в целом, что, безус ловно, связано с увеличением количества ВИЧ инфицированных паци ентов с прогрессированием заболевания, при поздней диагностике и при отсутствии ВААРТ.

Первичная профилактика заболевания и скрининг СК не проводятся. Клиническая картина. Наиболее частой является кожная форма СК.

Очаги на коже могут представлять собой пятна, узелки или опухолевид ные элементы: инфильтративные бляшки, различных размеров и формы с папилломатозными разрастаниями. Заболевание диагностируется в большинстве случаев на продвинутых стадиях, что связано, как прави ло, с поздним обращением к врачу. Беспокоят боль, жжение в узлах, ин фильтратах, боль усиливается при изъязвлении опухолевых поражений кожи. Характер боли пароксизмальный или постоянный, усиливающий ся в ночное время. Нарушения функции в суставах связаны с отеком и инфильтрацией периартикулярных тканей.

Характерна локализация очагов поражения, что лежит в основе диаг ностики и определении прогноза заболевания. Могут поражаться участки кожи либо слизистых оболочек любой анатомической зоны тела челове ка: веки, головка полового члена, рот, ушные раковины. Тем не менее, наиболее часто поражаются нижние конечности, также обращает на себя внимание множественность и распространенность очагов поражения,

иих симметричность. Первичная локализация очагов опухолевого пора жения СК может свидетельствовать о доброкачественном и медленном характере развития заболевания.

Опухолевые элементы полушаровидной формы в размере 0,5–2 см

иболее возвышаются над окружающей кожей, имеют цвет от краснова то синюшного до темно бурого, с четкими границами, обычно безболез ненные при пальпации. Цвет пятнам, бляшкам и узлам придает свернув шаяся кровь, что является следствием травматизации стенки множества

98

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ломких тонкостенных сосудов, которыми пронизана опухоль, при малей ших повреждениях, к примеру, трение одеждой.

Часто встречающимися проявлениями СК являются отеки плотноэла стической консистенции с локализацией на нижних конечностях, реже — туловище, голове и верхних конечностях, которые появляются после по явления пятен и узелков, либо являются их предшественниками.

Важно описать проявления СК до начала проведения терапии: цвет, приподнятость или наличие изъязвлений, отечности опухолевых элемен тов. Например, появление желтого ареола говорит о поступлении из но вообразования продуктов распада гема, что может быть характерным признаком активного роста опухоли. Обычно в качестве индикаторов опухолевого процесса выбирают 3–5 образований.

Для определения распространенности поражения при СК, оценки ре зультатов лечения рекомендуется подсчитывать количество образований СК следующим образом: 1–10 образований, больше 10, но меньше 50, бо лее 50 образований. Следует тщательно осматривать не только кожу, но и слизистую рта и десен. Наличие поражений десен и неба может сви детельствовать о более высоком риске поражения желудочно кишечного тракта и дыхательных путей.

Классификация. По характеру течения различают острую, подострую и хроническую формы, выделение которых в какой то мере позволяет су дить о характере патологического процесса, прогнозе для жизни, помо гать в выборе тактики терапии. В зависимости от остроты течения СК мо жет длиться от нескольких месяцев до десятков лет.

Острое течение характеризуется бурным началом, ранней генерализа цией процесса, быстрым прогрессированием и летальным исходом в те чение 1 года.

При подостром характере течения патологического процесса клиничес кая картина менее выражена, прогрессирование заболевания растянуто по времени и интенсивности, заболевание заканчивается летальным исходом без адекватной терапии в среднем через 3 года. Возможен переход в хрони ческую форму при своевременной диагностике и оптимальном лечении.

Для острой и подострой форм характерны раннее формирование опу холевых образований в большом количестве, их распад и изъязвление. Появляются глубокие язвы неправильных форм с вывороченными края

99