ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Вопросы международного сотрудничества, развития отношений с об щественными организациями и фондами были отражены в выступлении Шери Кеймин «Опыт взаимодействия отдела здравоохранения Агентства США по международному развитию с СПб Центром СПИДа». Особое внимание было уделено вопросам профилактики передачи ВИЧ инфек ции от матери к ребёнку, результатом чего явилось создание первых в России палат «Мать и дитя» и в последующем — отделения материнст ва и детства. Сотрудничество в этой области велось в рамках Программы USAID «Помощь детям сиротам России». Благодаря достигнутым успе хам, сотрудничество в области профилактики и лечения ВИЧ инфекции стало одним из приоритетов российско американских отношений. Этап ным событием в этой связи стало подписание Меморандума о сотрудни честве между Комитетом по здравоохранению, Комитетом по социаль ной политике Правительства Санкт Петербурга и USAID. Проблема борьбы с ВИЧ инфекцией была признана очень важной на встрече Пре зидентов России и США в июле этого года. В итоге был подписан новый Меморандум о взаимопонимании между министерствами здравоохране ния России и США, но первым в этой области был меморандум с Прави тельством Санкт Петербурга.

Многие авторы отмечали, что на базе СПб Центра СПИДа плодо творно идет образовательная деятельность. Создан курс «ВИЧ медици на» в СПб ГМУ имени И.П.Павлова, в рамках которого обучение ведётся не только в России, но и в странах СНГ, например, в Казахста не, Таджикистане, Узбекистане и др. В этой работе самое активное уча стие принимают не только сотрудники Центра СПИДа, но и все веду щие специалисты Санкт Петербурга.

Главный врач «Ямало Ненецкого окружного Центра СПИДа» к.м.н. Л.Ю.Волова в докладе «Реализация программ вторичной профилакти ки — как фактор сдерживания эпидемии ВИЧ инфекции в условиях Крайнего Севера России» сообщила, что создание службы по профилак тике ВИЧ/СПИДа и оказанию специализированной медицинской помо щи пациентам в начальный период эпидемии позволило сдержать темпы развития и стабилизировать эпидемию ВИЧ инфекции в ЯНАО. Резуль татом эффективности работы службы и проводимых профилактических программ в округе является стабилизация темпов развития эпидемии на

240

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

территории округа, показатель распространенности с 2003 года не превы шал 25,8 на 100 тысяч населения, а в 2008 г. он составил 23,2. В течение всего периода эпидемии не выявлена ВИЧ инфекция у детей, рожденных ВИЧ инфицированными женщинами, состоявшими на учете в центре, не зарегистрировано инфицирование ВИЧ подростков до 15 лет…

Профессор кафедры хирургии им. Н.Д.Монастырского СПбМАПО В.А.Кащенко в докладе «Хирургическая помощь больным с ВИЧ инфек цией и хроническими гепатитами» осветил эволюцию оперативных вме шательств на базе СПб Центра СПИДа, где в течение последних лет сформирована служба, включающая оснащенные операционные, анесте зиологические и реанимационные отделения, эндоскопию и др. Созда ние этой службы позволило осуществлять широкий спектр оперативных вмешательств. Остается нерешенным вопрос о высокоспециализирован ной хирургической помощи на фоне роста числа ВИЧ инфицированных больных и их старения.

Заведующая отделением медико психологической и социальной по мощи СПб Центра СПИДа О.В.Кольцова в своем сообщении «Меди ко социальная помощь людям, живущим с ВИЧ» обосновала необхо димость предоставления людям, живущим с ВИЧ (ЛЖВ), специфичес кой психосоциальной помощи на всех этапах ведения больного — при установлении диагноза ВИЧ инфекции, подготовки к противовирус ному лечению, оказании паллиативной помощи. Социальные службы города готовы подключиться к работе с ВИЧ инфицированными мате рями и их детьми. Сотрудники психосоциального отделения Центра СПИДа, разработали основные направления специфической меди ко социальной помощи ЛЖВ, которые могут быть использованы соци альными службами города.

Ярким выступлением прозвучал доклад профессора Е.Е.Воронина «ВИЧ инфекция у детей». Он отметил, что, несмотря на все пробле мы, связанные с протеканием заболевания в детском возрасте, в пос ледние годы в Санкт Петербурге стали чаще регистрироваться случаи усыновления ВИЧ инфицированных детей гражданами России. Сформирована служба профилактики, диагностики, диспансериза ции и лечения матери и ребенка, которая интегрирует возможность федеральных и городских учреждений.

241

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Большой интерес присутствующих вызвал доклад профессора Т.Н.Трофимовой «Лучевая диагностика поражений ЦНС при ВИЧ ин фекции». Выраженные изменения головного мозга, вызванные ВИЧ ин фекцией, сопутствующей патологией, оппортунистическими инфекция ми и токсическими поражениями, были наглядно продемонстрированы многочисленными слайдами.

К.м.н. А.М.Пантелеев в докладе «Антиретровирусная терапия у ВИЧ инфицированных, больных туберкулезом» отметил, что в пос ледние годы существенно увеличилось количество ВИЧ инфицирован ных, болеющих туберкулезом, нуждающихся в антиретровирусной тера пии. На основе анализа результатов лечения 306 пациентов с туберкуле зом и ВИЧ инфекцией, получавших ВААРТ, было отмечено, что при менение ВААРТ у ВИЧ инфицированных больных туберкулезом, повы шает эффективность лечения туберкулеза, снижает летальность в этой группе больных. Также было установлено, что эффективность противо туберкулезной терапии у больных зависела от уровня CD4 до начала ле чения. На фоне проведения ВААРТ отмечено снижение частоты обост рений и хронизации туберкулеза.

Актуальный доклад сделала сотрудница СПб Центра СПИДа к.м.н. А.Н.Виноградова «Заболевания слизистой рта у больных с ВИЧ инфекцией», в котором была отмечена взаимосвязь между тяжестью по ражений слизистых оболочек полости рта, проводимой высокоактив ной антиретровирусной терапией (ВААРТ) и резистентностью к препа ратам. Опыт работы определил необходимость создания специализиро ванного стоматологического отделения, рассчитанного на прием 10 тыс. пациентов в год с предоставлением всех видов специализиро ванной стоматологической помощи.

Заместитель главного врача городской наркологической больницы к.м.н. В.А.Григорьев в своем докладе «Наркопотребление и ВИЧ инфекция» отме тил тесную связь между наркопотреблением и ВИЧ инфекцией, обсудил пу ти взаимодействия этих служб для приостановления эпидемии и улучшения результатов ВААРТ. Эти материалы от группы авторов представлены в виде статьи в № 2 журнала «ВИЧ инфекция и иммуносупрессии».

Главный врач Центра СПИДа Вологодской области Т.Н.Мельнико ва в докладе «ВИЧ инфекция в Вологодской области» сообщила, что

242

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

профилактическая работа: мероприятия по просвещению, волонтер ская работа, тренинги, проект «снижения вреда» в группе потребителей инъекционных наркотиков, проведенная среди групп риска, дала поло жительный результат и позволила снизить заболеваемость до единич ных случаев. Участие Вологодской области в российских и междуна родных проектах способствовало привлечению дополнительных средств неправительственных организаций на профилактические ме роприятия. Активизация работы администраций муниципальных обра зований позволила снизить заболеваемость ВИЧ инфекцией в отдель ных административных территориях.

В рамках пленарного заседания под председательством президента журнала академика РАМН Г.Г.Онищенко состоялась презентация пер вого номера отечественного научно практического журнала «ВИЧ ин фекция и иммуносупрессии». Также было проведено первое организа ционное заседание редакционного совета и редколлегии, на котором главный редактор журнала академик РАМН Н.А.Беляков рассказал о проделанной организационной работе по созданию журнала, путях и перспективах его развития.

Было отмечено, что решены многие финансовые проблемы, в изда тельский портфель продолжают поступать рукописи, начато формирова ние следующих номеров журнала. Решено к изданию 2 го номера журна ла провести согласования по разделению редколлегии и редсовета на два органа с учетом пожеланий каждого участника. Примечательно, что в редколлегии пожелали работать ученые не только из Санкт Петербурга, а также из Москвы, Казани, Омска и других городов.

243

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ПРИМЕНЕНИЕ ТЕЛБИВУДИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА B У ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ*

Успехи внедрения в 1996 году высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) повлекли за собой существенное снижение заболева емости и смертности, связанной с ВИЧ инфекцией. Однако в последу ющем заболевания печени, вызванные хроническим вирусным гепати том (ХВГ) В и/или вирусным гепатитом С (ВГС), стали ведущей при чиной госпитальной смертности. Действительно, текущий анализ дан ных международной комиссии по исследованиям побочных реакций антиретровирусных препаратов (DAD) показал, что патология печени была самой частой причиной среди смертей, не связанных со СПИ Дом, но достоверно связанной с иммунодефицитом и риском смерти вследствие патологии печени.

По данным ВОЗ в мире число больных с ХВГ составляет 350–400 млн. человек с наибольшей распространенностью в азиатском регионе. Пер систенция репликации вируса гепатита В увеличивает риск развития цир роза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и глубокого нарушения функции печени. Исследование патогенеза ХВГВ показало, что высокий уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови влечет за собой воз растающий риск прогрессии заболевания. Эти данные легли в основу ме ждународных рекомендаций, определяющих главную цель антивирусной терапии у этих больных — эффективная и длительная супрессия реплика ции вируса. В соответствии с рекомендациями обследование ВИЧ инфи цированных пациентов на наличие у них вирусов гепатитов В и С являет ся обязательным компонентом диагностики, учитывая идентичность пу тей передачи этих инфекций. Комплекс обследования ВИЧ инфициро ванных больных должен включать определение соответствующих марке ров: поверхностного HBsAg, anti HBcorIgG, а также aнти HBsAb. Все па

* — По материалам публикации: Н.Г.Захарова, В.В.Рассохин. Возможность применения телбивудина при лечении хронического вирусного гепатита В у ВИЧ инфицированных пациентов // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2010.— Т. 2—№ 3.— С. 96–100.

244

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

циенты с наличием HBsAg должны быть обследованы также на антитела к гепатиту дельта, антитела к гепатиту С.

Появление новых противовирусных препаратов, накопление знаний об их патогенетическом действии вызвало необходимость разработки оп тимальных схем лечения ВГВ и времени их применения по отношению к ВААРТ, а также дифференцированного подхода первоочередности на значения ВААРТ. Основной целью при лечении ХВГВ является достиже ние клиренса HBsAg при одновременном нарастании титра HBsAb или сероконверсии. Однако последнее может быть получено у небольшого числа пациентов. Более реалистичной целью в настоящее время является достижение как можно более длительной супрессии репликации вируса гепатита для того, чтобы снизить активность воспалительного процесса и остановить или отсрочить прогрессирование фиброза печени. Извест но, что выбор современных препаратов для лечения ВГВ у ВИЧ инфици рованных больных ограничен. В частности это относится к пациентам, которым в момент назначения противовирусного лечения гепатита не требуется ВААРТ, так как при назначении большинства одобренных пре паратов для лечения ВГВ существует реальный риск развития резистент ности к антиретровирусным препаратам.

В настоящее время клинический алгоритм, предложенный Европей ской ассоциацией по изучению СПИДа (EACS) для лечения коинфек ции ВГВ/ВИЧ, включает определение следующих показателей: уровень ДНК вируса гепатита В, АЛТ, количество в крови CD4 лимфоцитов, тя жесть течения заболевания печени, наличие показаний к назначению ВААРТ. Первый вопрос, который необходимо ставить при определении тактики ведения пациентов с BГВ и ВИЧ инфекцией — это есть ли у па циента показания к назначению ВААРТ.

Для больных, у которых нет показаний для начала ВААРТ, пороговым уровнем СD4 лимфоцитов может быть 350 кл/мкл и более. В ряде случа ев при коинфекции ВГВ/ВИЧ количество СD4 лимфоцитов менее 500 кл/мкл может считаться показанием для начала ВААРТ. Пациенты с репликацией ДНК вируса гепатита В и нормальными показателями ферментов печени могут иметь клинически выраженное поражение пече ни. Поэтому следует провести дополнительное обследование и оценить степень повреждения ткани печени с помощью биопсии печени или ис

245

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

пользуя неинвазивные методы, включающие серологические маркеры фиброза печени или эластографию.

Большое значение при выборе терапии в настоящее время имеет оп ределение генотипа вируса гепатита. В ряде исследований было показа но, что различные генотипы вируса гепатита В имеют индивидуальную степень чувствительности к современным противовирусным средствам, в частности к интерферонам–альфа, в том числе к их пегилированным формам. Вирусы генотипов C и D менее чувствительны к лечению по сравнению с генотипами А и В.

Международные эпидемиологические исследования по изучению рас пространенности различных генотипов вируса гепатита В показали, что на территории России преобладает генотип D вируса гепатита В, как ос новной этиологический фактор инфекции. Также при определении эф фективности антиретровирусных препаратов нуклеозидной группы в от ношении вируса гепатита В не было обнаружено эффективности в зави симости от генотипов вируса. Поэтому, учитывая эти данные, препараты из этой группы для Российской Федерации были рекомендованы, как бо лее предпочтительные для лечения вирусного гепатита В.

Начало эффективного применения ламивудина (3TC) для лечения ВГВ в 1998 году явилось большим достижением медицины, и до сих пор этот препарат широко рекомендуется во всем мире. Однако в настоящее время доказано, что монотерапия ламивудином после 5 лет лечения мо жет вызывать развитие резистентности у 80% пациентов.

Кроме ламивудина в настоящее время в Европе и США лицензирова ны и применяются 4 оральных нуклеозидных аналога, доступных для ле чения ВГВ. В России недавно начали применяться энтекавир (бараклюд) и телбивудин (себиво), тенофовир — недавно зарегистрирован на терри тории Российской Федерации. Адефовир депроксил на территории стра ны не зарегистрирован. Опыт применения нуклеозидных аналогов в кли нической практике показал, что для подавляющего числа пациентов не обходима терапия более одного года. До недавнего времени препаратом выбора у больных с вирусным гепатитом В, в том числе в России, являл ся энтекавир. Однако в экспериментальных исследованиях было показа но, что энтекавир проявлял противовирусную активность против боль шинства клинических ВИЧ изолятов (IC50 составила от 7.62 до 15.09 μM

246

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ивозрастала более чем в восемь раз у штаммов, имеющих мутацию M184V). Поэтому монотерапия энтекавиром у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в настоящее время не рекомендована в связи с воздействием на ВИЧ, возможным появлением мутаций М184V/ и резистентности к анти ретровирусным препаратам.

Телбивудин — L нуклеозидный аналог тимидина, специфично ин гибирующий полимеразу вируса гепатита В. In vitro была проведена оценка активности телбивудина в отношении ВИЧ (в качестве пози тивного контроля использовался препарат энтекавир) у 9 различных изолятов дикого вируса ВИЧ, представлявших различные географиче ские зоны и вирусные генотипы (Avila C., 2009). Была также изучена чувствительность двух полирезистентных к противовирусным препара там штаммов ВИЧ к этим же препаратам с использованием метода PhenoSense (VR001, Monogram Sciences) путем измерения репликации вируса через 48 часов после инфицирования. В результате исследова ния оказалось, что телбивудин in vitro не проявлял активности в отно шении ВИЧ (IC50 > 600 μM) ни к одному из изученных штаммов. Этим исследованием было подтверждено, что телбивудин, в отличие от энте кавира, не действует как на широкий спектр штаммов дикого вируса ВИЧ, так и полирезистентных ВИЧ изолятов при IC50 > 600 μM в кон центрациях, соответствующих при применении препарата в клиничес кой практике, для которых также описана способность подавлять ак тивность вируса гепатита В in vitro. Эти результаты подтвердили необ ходимость и возможность исследования эффективности и безопасно сти телбивудина у больных с коинфекцией ВИЧ/ХВГ, которым не тре буется назначение лечения ВИЧ (Avila C., 2009).

Вмеждународном двухлетнем исследовании GLOBE было проведено сравнительное изучение терапевтической эффективности ламивудина

ителбивудина. В исследовании приняли участие 1367 взрослых пациен тов в возрасте от 16 до 70 лет с диагнозом хронический вирусный гепатит В и компенсированной функцией печени, из них 921 человек имели HBeAg+ и 446 пациентов были HBeAg негативные. Всем пациентам на значалась терапия ежедневно телбивудином 600 мг или ламивудином 100 мг в течение 104 недель. При оценке результатов лечения основным критерием эффективности был ДНК ВГВ <5 log 10 коп/мл и/или потеря

247

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

НВе антигена или нормализация уровня АЛТ; так же оценивались пока затели переносимости и безопасности.

Оказалось, что телбивудин более эффективно подавляет репликацию ДНК и имеет меньшую способность вызывать резистентность по сравне нию с ламивудином при лечении вирусного гепатита B, как у больных HBeAg+, так и HBeAg . Нежелательные явления, возможно, связанные с препаратами, встречались с одинаковой частотой в обеих группах: у 29% больных, получавших телбивудин, и у 23% — ламивудин. В основном они носили общий характер, были слабо выраженными и непостоянными. Таким образом, телбивудин в настоящее время является достаточно пер спективным для применения у больных с коинфекцией ХВГВ/ВИЧ.

Исход терапии во многом определяет знание особенностей препара тов, особенно новых, для получения от них максимальной эффективно сти. В данном исследовании был проведен анализ прогностических фа кторов эффективности после 2 лет терапии. Ранее такие исследования были проведены в отношении интерферонов альфа и ламивудина через 1 год после прекращения лечения. Как было отмечено, клинико лабо раторные данные пациентов отличались не только до лечения, но также по их ответной реакции в процессе лечения. Для оптимального наблю дения за пациентами в период терапии решающее значение имели регу лярный мониторинг уровня ДНК вируса гепатита В, так как он позво лял проверить степень супрессии и точность соблюдения больными ре жима приема препаратов (комплаенс), а также для того, чтобы своевре менно изменить терапию для пациентов, имевших неполный ответ.

Среди популяции intent to treat сравнили 458 HBeAg+ и 222 HBeAg пациентов, леченных телбивудином. С помощью многофакторного рег рессионного анализа, включавшего в модель все регистрируемые у больных значимые клинико лабораторные показатели, было доказа но, что неопределяемый уровень ДНК вируса гепатита В на 24 й неделе лечения являлся важным прогностическим фактором при оценке наи лучшего результата через 2 года лечения для обеих групп. Уровень ДНК достигал ко второму году терапии неопределяемого у 89%, HBeAg серо конверсия у 52%, резистентность к телбивудину регистрировалась у 1,8% больных при определенной статистически значимой комбина ции исследуемых параметров до лечения в сочетании с результатами

248

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

24 й недели лечения. Первая — для HBeAg+ пациентов включала следу ющие условия: до лечения уровень вирусной нагрузки <9 log10 коп/мл, превышение уровня нормальных значений АЛТ в 2 раза, в сочетании

снеопределяемым уровнем вирусной нагрузки на 24 й неделе. Вторая комбинация была значима для HBeAg пациентов. Если у них исходный уровень ДНК ВГВ был <7 log 10 коп/мл и сочетался с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки в сыворотке крови на 24 й неделе, то после 2 лет лечения неопределяемый уровень регистрировался у 91%, а рези стентность к телбивудину регистрировалась у 2,3% больных. Динамика исследуемых клинико лабораторных показателей на 12 й неделе лече ния не имела статистической значимости, как факторов долгосрочного прогноза эффективности терапии.

Появление генотипической резистентности, связанной с мутацией вируса под воздействием принимаемого препарата, приводит к последу ющей неэффективности данного препарата. Признаком появления ре зистентности является внезапное увеличение вирусной нагрузки («ви русологический прорыв») после того, как вирус в крови уже не опреде лялся. Появление резистентности к телбивудину на 104 й неделе было связано с мутацией М204I, которая выявлялась либо одна, либо в связи

свторичной мутацией L80I/V или L180M. Вместе с тем, в исследовани ях in vitro было показано, что вирус гепатита с мутацией М204I оставал ся чувствительным к другим аналогам нуклеотидов таким, например, как адефовир или тенофовир.

Наряду с лабораторными исследованиями описано 3 случая приме нения телбивудина у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ГВ. У всех паци ентов не имелось показаний к назначению ВААРТ, число CD4 лимфо цитов оставалось у них более 350 кл/мкл на протяжении всего периода лечения. Первому, пациенту с HBeAg+ ранее проводилась терапия пе гилированными интерферонами a2а, которая не позволила достичь от вета. После назначения телбивудина было отмечено снижение ДНК ВГВ до неопределяемого уровня за 12 недель. У второго пациента с ис ходно высокой вирусной нагрузкой (8 log10 копий/мл) в сочетании

сбиохимической активностью (АЛТ 350–450 МЕ/мл) и присутствием HBeAg+, ранее не получавшего терапию по поводу ВИЧ инфекции, на фоне терапии телбивудином был достигнут неопределяемый уровень

249