ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ния и иммунологическим статусом матери. Риск внутриутробного зара жения плода составляет 40–50%. Грудное молоко может играть роль фа ктора передачи ЦМВ.

Серьезная проблема — заражение ЦМВ реципиентов крови. В нашей стране доноры пока не обследуются на ЦМВИ. В то же время известно, что при переливании крови от серопозитивных доноров заражаются от 15 до 40% детей и 2–3% взрослых. Еще более сложные проблемы связа ны с трансплантацией органов, поскольку фактором передачи инфек ции может быть не только перелитая кровь, но и пересаженный орган. Так, например, при трансплантации костного мозга ЦМВ заражаются 5% реципиентов. Установлено, что основными факторами, обеспечива ющими заражение, являются низкий уровень жизни, гигиенических на выков и особенно скученность.

Патогенез. Различают ЦМВИ приобретенную (первичную и вторич ную) и врожденную.

После внедрения вируса в организм через слизистые оболочки полос ти рта, желудочно кишечного тракта, половых органов или непосредст венно в кровь, наблюдается вирусемия и инфицирование вирусом Т и В лимфоцитов, макрофагов. Репликация ЦМВ возможна в эпителии, эндо телии, фибробластах, гладких мышечных клетках, костном мозге. У им мунокомпетентных лиц вирусемия, как правило, не приводит к развитию манифестных форм болезни, но ЦМВ остается в состоянии латенции в различных органах. Вирус имеет выраженный тропизм к эпителию слюнных желез и почек, где сохраняется в неактивном состоянии и выде ляется со слюной и мочой. Снижение концентрации альфа интерферона вследствие ЦМВИ играет основную роль в развитии иммуносупрессии.

Недавние исследования показали, что ЦМВ может оказывать онко генное действие, вызывая экспрессию онкогенов.

Клетки, инфицированные ЦМВ, видоизменяются. Характерный пато морфологический признак — гигантские клетки, выявляемые в различ ных тканях, слюне, мокроте, осадке мочи, цереброспинальной жидкости.

ЦМВИ — заболевание, опосредованное иммунной системой. При им муносупрессии возникают клинические синдромы, локализация, тя жесть, распространение которых зависят от иммунного ответа организма

40

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

на вирус. При тяжелой иммуносупрессии развиваются генерализованные формы инфекции с нередким неблагоприятным исходом.

Клиника. Для ЦМВИ характерно субклиническое, латентное течение, но все чаще стали встречаться тяжелые формы заболевания, обусловлен ные первичным инфицированием или реактивацией вируса.

Приобретенная первичная инфекция у подавляющего большинства (более 90%) детей и взрослых протекает латентно. И только у небольшой части инфицированных возникают клинические симптомы: сиалоаде нит — увеличение слюнных желез (чаще углочелюстных) и мононуклео зоподобный синдром.

Мононуклеозный синдром характеризуется умеренной лихорад кой, недомоганием, гепатоспленомегалией, редко наблюдается тон зиллит. При исследовании периферической крови обнаруживают лим фоцитоз, возможны атипичные мононуклеары. От инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна Барр, болезнь отлича ется отсутствием генерализованной лимфаденопатии, яркого тонзил лита, отрицательными или слабоположительными реакциями гетеро агглютинации (Пауля Буннеля, Гоффа Бауера), большого количества атипичных мононуклеаров.

Иногда первичная инфекция может принять волнообразное течение, когда периоды ремиссии сменяются клиническими проявлениями со стороны каких либо органов и систем.

ЦМВИ при реактивации вируса (вторичная инфекция) протекает менее бурно, чем острая инфекция. Развивается рецидивирующий ЦМВ паротит или генерализованная форма, что характерно для имму носупрессированных лиц.

Больные с наследственным иммунодефицитом, принимающие иммуно депрессанты, ВИЧ инфицированные в стадии СПИДа подвергаются более высокому риску развития висцеральных и диссеминированных форм ЦМВИ. По мере прогрессирования иммунодефицита утяжеляются пораже ния, вызванные ЦМВ. ЦМВИ является одним из самых тяжелых оппорту нистических заболеваний при СПИДе, которое нередко является непосред ственной причиной летальных исходов. По мнению ряда исследователей, клинически выраженная ЦМВИ наблюдается у 10–40% больных СПИДом, вызывая при этом полиорганные поражения. В то же время установить ис

41

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

тинную частоту и клинический облик манифестных форм ЦМВИ чрезвы чайно трудно, так как многие клинические признаки этой инфекции неспе цифичны и часто ЦМВИ протекает под маской других нозологических форм или в сочетании с ними. ЦМВ является не только оппортунистом ВИЧ инфекции, но и, наоборот, способствует ее прогрессированию, помо гая проникать ВИЧ в СD4 лимфоциты с помощью белка US 28, кодируемо го ЦМВ. В свою очередь белок ВИЧ — gp 120 активирует ЦМВ.

У больных с ВИЧ инфекцией наиболее часто ЦМВ, прежде всего по ражает орган зрения. У 2/3 больных при отсутствии АРВТ развивается ре тинит, нередко приводящий к слепоте, в результате полной атрофии зри тельных нервов или тотальной отслойки сетчатки вследствие некротиче ского ретинита. У больных появляются «плавающие мушки» перед глаза ми, могут выпадать поля зрения, снижаться острота зрения. Офтальмо скопически процесс протекает в виде многочисленных очагов некротиче ского ретинита с геморрагиями, с образованием периваскулярных жел то белых инфильтратов — ватообразных очагов, с кровоизлияниями в сетчатку. При отсутствии АРВТ или специфической терапии ЦМВИ, ретинит активно прогрессирует, обычно в течение 10–21 дней после на чала в последующем с образованием рубцов.

Центральная нервная система поражается у 10–20% пациентов в виде подострого энцефалита, менингоэнцефалита, миелита, полирадикулопа тии, полинейропатии нижних конечностей. По данным последних иссле дований, в основе СПИД деменции лежит сочетанное поражение голов ного мозга ЦМВ и ВИЧ в виде микроскопических инфарктов коры го ловного мозга, вентрикулоэнцефалита с исходом в некротическое пора жение черепных нервов и паравентрикулярной паренхимы. Наряду с тя желыми энцефалитами развиваются вялотекущие энцефалопатии, закан чивающиеся слабоумием, полирадикуломиелопатия.

При исследовании спинномозговой жидкости возможен лимфоцитар ный плеоцитоз, повышение содержания глюкозы, белка. Описаны пери ферические нейропатии, протекающие по типу синдрома Гийена Барре. Заболевание может прогрессировать в течение нескольких недель и за канчиваться параплегией. Кроме того, ЦМВИ может сопровождаться ва скулитом, тромбоцитопенией и другими симптомами.

42

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Колит развивается у 5–10% больных СПИДом и ЦМВИ. Наиболее ча стые клинические симптомы: лихорадка, потеря массы тела, анорексия, боли в животе, диарея. Возможно язвенно некротическое поражение же лудочно кишечного тракта, которое может привести к перфорации и кровотечению, эти осложнения являются жизнеугрожающими. Эзофа гит, вызванный ЦМВ, встречается менее чем у 5–10% больных СПИДом. У больных в стадии СПИД при генерализованной ЦМВИ может развить ся тяжелое поражение надпочечников (в виде очаговых коагуляционных некрозов коркового и мозгового слоев с наличием в местах некрозов ци томегалоклеток), гепатит, склерозирующий холангит, нефрит, миокар дит, панкреатит, пневмонит. На поздних стадиях ВИЧ инфекции разви вается синдром истощения, одной из причин которого является диссеми нированная ЦМВИ. При патологическом действии ЦМВ на костный мозг развивается панцитопения.

ЦМВ может играть роль в развитии заболеваний половых органов женщин, вирус обнаруживали в шейке матки, эндометрии, яичниках, ма точных трубах. У ВИЧ инфицированных женщин одной из причин, при водящих к развитию карциномы шейки матки, является ЦМВ.

Врожденная инфекция на ранних стадиях развития плода приво дит к уродствам и нередко к гибели плода или новорожденного. Зара жение на поздних сроках не нарушает строение органов и проявляет ся в постнатальном периоде в виде желтухи, гепатоспленомегалии, тромбоцитопенической пурпуры, поражения центральной нервной системы и пневмонии. Характерный клинический признак цитоме галии — геморрагический синдром. Обычно уже в первые часы или

втечение первых суток после рождения у ребенка на лице, туловище, конечностях появляются множественная петехиальная сыпь, крово излияния в кожу, слизистые оболочки, кровотечение из пупка, кровь

встуле. Обычно геморрагический синдром через 8–10 дней бесслед но проходит и может снова возникнуть через несколько недель. У не которых детей с первых дней жизни возникает желтуха, развиваются пневмония, дыхательная недостаточность, поражаются почки. При врожденной ЦМВИ отмечаются хориоретиниты, катаракта, ат рофия зрительного нерва, заканчивающаяся развитием полной сле поты. При острой форме врожденной ЦМВИ гибель детей наступает

43

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

впервые недели или месяцы жизни, чаще всего от присоединяющих ся вторичных инфекций.

Удетей, перенесших острую форму, отмечается волнообразное тече ние хронической формы. Формируются пороки развития ЦНС, гепатит, поражения легких.

Диагностика. ЦМВ может быть диагностирован методом ПЦР, кото рая дает возможность качественного и количественного анализа ДНК ви руса в биологических жидкостях и тканях.

Выявление сывороточных антител к ЦМВ является диагностически не значимым. Обнаружение антител класса JgG в ИФА может свидетельст вовать об инфицированности и JgМ — об активации инфекции.

Может использоваться метод цитологического исследования осадков мочи, слюны, мокроты, спинномозговой жидкости и других биосубстра тов. При микроскопировании мазков после специальной обработки об наруживают крупные клетки округлой или овальной формы с ядерным включением, окруженным светлым ободком. Чувствительность составля ет около 50%, возможны ложноположительные результаты.

Диагноз ЦМВ ретинита базируется на характерных изменениях в сет чатке, выявляемых при офтальмоскопии опытным офтальмологом. В сложных случаях используется метод ПЦР (исследуется внутриглазная жидкость).

При ЦМВ эзофагите, колите проводится эндоскопическая диагности ка (эзофагогастроскопия, колоноскопия), берется биопсия со дна язвен ного поражения с последующим гистопатологическим исследованием (наличие внутриядерных и внутрицитоплазматических включений), ПЦР, иммуногистохимическим исследованием. При ЦМВ эзофагите об наруживают обширные, неглубокие язвы в дистальном отделе пищевода с воспалительной реакцией.

В некоторых случаях у ВИЧ инфицированных пациентов при низких показателях CD4+ лимфоцитов при отсутствии характерных изменений

впищеводе и толстой кишке может быть выявлена ЦМВ виремия при от сутствии клинической формы заболевания. Нельзя ставить диагноз лишь на основании обнаружения маркеров ЦМВ инфекции в анализах крови или кала (ЦМВ антитела, ПЦР).

44

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Диагностика ЦМВ поражения легких: выявление интерстициальных инфильтратов, обнаружение ЦМВ в смывах с поверхности бронхов у 20–50% больных; для роста культуры требуется более недели, наличие характерных внутриклеточных включений в цитологических образцах или биоптате легочной ткани, прогрессирующее течение заболевания и отсутствие других возбудителей, способных вызвать поражение легких.

Неврологические поражения диагностируются обнаружением ЦМВ в спинномозговой жидкости. Исследование спинномозговой жидкости методом ПЦР обладает 80% чувствительностью и 90% специфичностью. При исследовании методами МРТ, КТ выявляются неспецифические на рушения, характерны эпендимные изменения с вентрикулитом, перивен трикулярные сливные очаги с усилением контраста.

Лечение. Из имеющихся противовирусных препаратов активны в от ношении ЦМВ:

Ганцикловир (цимевен) 5–10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки внутри венно;

Фоскарнет (фоскавир) 60–90 мг/кг массы тела 3 раза в сутки внутривенно. Терапия проводится в течение 14–21 дня.

После окончания индукционной терапии больным с ослабленной им мунной системой для профилактики рецидива назначают поддерживаю щий курс (суточные дозы препаратов уменьшают вдвое). При рецидиве заболевания лечение повторяется. Количество лечебных курсов у одного больного может быть от 1 до 5–7. Длительность поддерживающей тера пии — от 2 недель до 2 месяцев.

Возможно сочетание терапии ганцикловиром с введением ацитомега лического иммуноглобулина (Цитотек, Германия).

При ЦМВИ инфекции у беременных основная задача — предупредить активацию вируса. Проводят общеукрепляющую, витаминотерапию. Может быть использован иммуноглобулин в течение первых 3 месяцев беременности.

Рекомендации по лечению ЦМВИ у больных с ВИЧ инфекцией

ЦМВ ретинит. Предпочтительная терапия.

При угрозе потери зрения

45

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Внутриглазной имплантант ганцикловира + валганцикловир 900 мг внутрь 2 раза в день в течение 14–21 дня, затем 1 раз в сутки. Перед введением им плантанта может быть введена в стекловидное тело 1 доза ганцикловира.

Периферические незначительные поражения сетчатки — валганцикло вир 900 мг внутрь 2 раза в день 14–21 день, затем 1 раз в сутки.

ЦМВ ретинит. Альтернативная терапия.

Периферические поражения сетчатки Ганцикловир 5 мг/кг внутривен но каждые 12 часов в течение 14–21 дня, затем 5 мг/кг внутривенно 1 раз

вдень или ганцикловир 5 мг/кг внутривенно каждые 12 часов в течение 14–21 дня, затем валганцикловир 900 мг внутрь 1 раз в сутки или фоскар нет 60 мг/кг внутривенно каждые 8 часов или 90 мг/кг каждые 12 часов

втечение14–21 дня, затем 90–120 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки или цидофовир 5 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно первые две недели, затем 5 мг/кг 1 раз в 2 недели (+ пробенецид).

Выбор начальной терапии при ЦМВ ретините должен быть индивиду альным в зависимости от локализации и выраженности поражений, уров ня иммуносупрессии и других факторов, таких, как сопутствующие забо левания, приверженность лечению.

При ЦМВ ретините, эзофагите, колите, пневмоните необходимо на значение ВААРТ. У пациентов с неврологическими проявлениями ЦМВ инфекции начало ВААРТ следует отложить до уменьшения симптомов. Терапия ЦМВ ретинита может быть прекращена при повышении количе ства CD4 лимфоцитов более 100 кл/мкл в течение 3–6 мес. Необходим регулярный осмотр офтальмолога.

Вторичная профилактика ЦМВ ретинита.

Валганцикловир 900 мг внутрь 1 раз в сутки или внутриглазной им плантант ганцикловира (подлежит замене каждые 6–8 месяцев) + валган цикловир 900 мг внутрь 1 раз в сутки до восстановления иммунитета.

Альтернативная вторичная профилактика ЦМВ ретинита. Ганцикловир 5мг/кг внутривенно 5–7 раз в неделю или фоскарнет

90–120 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки или цидофовир 5мг/кг внутри венно 1 раз в неделю (+ пробенецид)

ЦМВ эзофагит или колит. Предпочтительная терапия.

46

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Ганцикловир или фоскарнет внутривенно в течение 21–28 дней или до исчезновения симптомов. При легкой форме заболевания можно использо вать ганцикловир внутрь. Поддерживающая терапия обычно не требуется.

ЦМВ пневмонит. Предпочтительная терапия.

Рекомендуется больным с гистологическим подтверждением ЦМВ этиологии и отсутствием ответа на лечение других заболеваний.

Неврологическая форма ЦМВ инфекции. Предпочтительная терапия. Терапия должна начинаться немедленно. Рекомендуется комби нация ганцикловира 5 мг/кг и фоскарнета 90 мг/кг 2 раза в сутки вну тривенно для стабилизации состояния и максимального ответа на ле чение. Лечение продолжается до значительного улучшения состоя ния и исчезновения симптомов. Поддерживающая терапия (валган цикловир внутрь + фоскарнет внутривенно) рекомендуется до вос

становления иммунитета.

Вторичную профилактику ЦМВ инфекции можно прекратить при количестве CD4 клеток более 100кл/мкл в течение более 3–6 месяцев в ответ на АРВТ.

Терапия может быть прекращена только после консультации офталь молога с учетом активности и быстроты увеличения CD4 лимфоцитов, анатомической локализации поражений, остроты зрения во втором глазу и возможности регулярного офтальмологического мониторинга.

Рутинный (каждые 3 месяца) офтальмологический контроль рекомен дуется для диагностики раннего рецидива и при увеите.

Критерием для возобновления вторичной профилактики является снижение CD4 лимфоцитов менее 100 кл/мкл.

При ЦМВ ретините основной целью лечения является предупрежде ние рецидивов и дальнейшей потери зрения. Возникшие нарушения зре ния являются необратимыми. Частота формирования резистентности к ганцикловиру составляет менее 10% через 3 месяца терапии и 25–30% — через 9 месяцев.

При отсутствии восстановления иммунной системы можно ожидать развитие рецидива ретинита. Ранние рецидивы, возникающие в течение первых 3 месяцев, обычно не связаны с резистентностью к препарату, в отличие от поздних — более чем через 6 месяцев.

47

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Показания для лечения ЦМВИ у беременных должны быть такими же, как и небеременных ВИЧ инфицированных женщин. При ретините локальная терапия назначается, если возможно в первый триместр, что бы избежать воздействия на плод. Системную терапию начинают исполь зовать после первого триместра. Есть данные по использованию ганцик ловира для лечения ЦМВИ в поздние периоды беременности у женщин, не имеющих ВИЧ инфекции. Не рекомендуется использовать фоскарнет и цидофовир вследствие их токсичности и воздействия на плод.

Профилактика. Вакцины для специфической профилактики ЦМВИ активно разрабатываются. До внедрения вакцинопрофилактики в прак тику необходимы те же мероприятия, что при вирусном гепатите В, про стом герпесе. Необходимо оберегать беременных от контактов с детьми, больными врожденной ЦМВИ, т.к. они выделяют вирус во внешнюю среду до 5 лет. В случае рождения женщиной ребенка с ЦМВИ следую щую беременность следует рекомендовать не ранее, чем через 2 года (срок персистенции вируса при локализованной приобретенной ЦМВИ).

ВИЧ инфицированные пациенты должны проходить регулярное оф тальмологическое обследование, особенно при снижении CD4 лимфоци тов менее 50 кл/мкл. Пациенты, у которых повысился иммунный статус на фоне лечения, могут проходить осмотр офтальмологом 1 раз в 3 месяца.

Прогноз при генерализованной цитомегалии, особенно врожденной, протекающей с поражением ЦНС, чрезвычайно серьезный. У больных СПИДом цитомегаловирусный менингоэнцефалит может быть одной из причин смерти.

Герпесвирусные инфекции 6 го и 7 го типа (ВГ6 и ВГ7)

Этиология. Вирусы герпеса человека 6 и 7 (ВГЧ6, ВГЧ7) по своей мор фологической структуре схожи с другими ГВ, по составу ДНК существен но отличаются от них. ВГЧ6, ВГЧ7 и ЦМВ имеют общий фрагмент гено ма. По физико биологическим свойствам близки к ЦМВ.

Эпидемиология. Инфекция ВГ6 широко распространена. В течение первых 3 лет жизни инфицируется 60% детей. Примерно 90% здоровых детей инфицируются ВГ6 к 12 месяцам жизни. Большинство детей инфи цируется от взрослых, имеющих вирус в слюне, контактным путем. При мерно у 85% здоровых или ВИЧ инфицированных взрослых можно обна ружить периодически вирус в слюне.

48

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Механизм и пути передачи изучены недостаточно. В естественных ус ловиях, инфекция распространяется воздушно капельным путем. Вирус обнаруживают в слюне, слюнных, бронхиальных железах, в смывах из но соглотки и гортани. Возможно заражение при гемотрансфузиях, транс плантации органов, при использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусом. Имеются сообщения о случаях заражения инъекционных наркопотребителей, а также медицинских работников при случайных уколах иглой, содержащей кровь инфицированных или больных. Возможно, заражение ребенка от матери (антиген вируса обна руживали в материале в ряде случаев спонтанных выкидышей). ВГ6 вы делен из цервикального канала шейки матки. Однако реактивация виру са в процессе беременности в организме женщины может не происхо дить, а в большинстве случаев инфицирование происходит постнаталь ным путем. Возможен также и половой путь заражения.

Первичное инфицирование ВГ7 также происходит в раннем детском возрасте. Многие взрослые имеют антитела к ВГ7, у 80–90% инфициро ванных вирусом взрослых, независимо от ВИЧ выделяют вирус со слюной.

Инфекция широко распространена среди населения — вирус был вы делен из слюны 87% взрослых и 70% детей старше года. В крови доноров ДНК ВГЧ7 выявлена у 97,3% обследованных лиц. Предполагается воз душно капельный путь передачи, возможно заражение при переливании крови и трансплантации органов.

Патогенез. ВГ6 инфицирует лимфоциты CD 3, 4, 2, 5, 7, 8, 15, 19, 20, 38, моноциты, макрофаги, мегакариоциты, нейроглию. Вирус реплицируется в Т и В лимфоцитах, моноцитах, мегакариоцитах, макрофагах, глиаль ных клетках, клетках вилочковой железы, эпителиальных и эндотелиаль ных клетках. Репликация сопровождается деструкцией и лизисом клеток.

Вирус 7 го типа был обнаружен в Т лимфоцитах (CD4) и отнесен к лимфотропным вирусам. Вирус также может инфицировать CD8 лим фоциты и моноциты.

Клиника. ВГЧ6 вызывает разнообразную клинику от латентных форм до диссеминированной инфекции с летальным исходом.

У подавляющего большинства зараженных ВГ6 формируется латент ное течение инфекции. Однако описаны клинические синдромы, кото рые связывают с этиологической ролью вируса.

49