ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Status localis: высыпания носят распространенный характер. Локализуют ся на коже лица с поражением левого нижнего века, бедер, плеч, голеней, пе редней брюшной стенки, слизистой оболочки полости рта. Представлены со лидными и группирующимися в бляшки узелками винно красного цвета с четкими границами, безболезненными при пальпации. В перианальной об ласти — разрастания сливающихся белесоватых папул по типу «цветной ка пусты». На слизистой языка — беловатый налет, легко удаляемый шпателем.

Биопсия: в поверхностном слое дермы определяются узкие тонкостенные сосуды, расположенные параллельно эпидермису. Эндотелий сосудов набух ший. Между сосудов определяются плазматические клетки (единичные), ве ретеновидные элементы. Такие же образования обнаруживаются вокруг при датков кожи. Достаточно много участков со свежими кровоизлияниями.

В 12.2011 г. больному была назначена ВААРТ (никавир, эпивир, калетра), местное лечение — мазь проспидин. Терапию переносит хорошо. В 03.2012 бы ло отмечено значительное улучшение состояния очага на левом нижнем веке

Диагноз: саркома Капоши, пятнисто узелковая форма. Сопутствующие: кондилома Бушке Левенштайна. Кандидозный глоссит. Лечение: в настоящее время осуществляется динамическое наблюде

ние на фоне приема ВААРТ и наружной терапии мазью проспидин.

3. Пациент Г., 45 лет, обратился в КВД в связи с появлением общей слабости, высыпаний на туловище и конечностях. Там же была впервые выявлена ВИЧ инфекция. Пациент сообщил, что внутривенно вводил героин с середины 90 х годов по начало 2000 г., в 1995 г. диагностирова ны вирусные гепатиты В и С. После консультации инфекционистом по ликлиники пациент был госпитализирован в стационар. При поступле нии состояние пациента расценивалось, как средней степени тяжести. На коже верхних и нижних конечностей, туловища было выявлено мно жество узелковых новообразований синюшного цвета. На слизистых обо лочках полости рта, языка обнаружен обильный творожистый налет. Пе риферические лимфоузлы были эластичные, безболезненные, увеличен ными до 1,0 см в диаметре. Печень увеличена на 3 см по правой средне ключичной линии. Остальные органы — без особенностей.

Данные обследования.

Клинический анализ крови: гемоглобин 125 г/л, эритроциты: 3,83×1012/л., лейкоциты 2,18×109/л., тромбоциты 120×109/л., СОЭ 35 мм/ч.

110

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

CD4 лимфоциты: 1% — 1 кл/мкл. Вирусная нагрузка: ВИЧ 529 000 ко пий/мл. Альфа фетопротеин: 542,66 (норма 0 — 13,4 нг/мл).

Рентгенография органов грудной клетки: без отклонений от нормы. Данные УЗИ брюшной полости: множественное мелкоочаговое пора

жение печени (от 0,3 до 1,0 см, очаги диффузно неоднородной структуры без капсулы).

МРТ головного мозга: умеренно выраженная заместительная неокк люзионная гидроцефалия.

Проведена диагностическая биопсия периферического лимфатичес кого узла. Заключение: Саркома Капоши.

Пациенту был выставлен окончательный диагноз и назначена ВААРТ: комбивир, стокрин. Несмотря на проводимое лечение, отсутст вовала положительная клинико лабораторная динамика. У пациента по явились жалобы на нарастающую общую слабость, лихорадку до 38°, одышку при физической нагрузке. Через 1 месяц ВААРТ при иммуноло гическом исследовании CD4 лимфоциты составили 1% — 4 кл/мкл, ге моглобин снизился до 56 г/л, эритроциты — до 1,6×1012/л.

По жизненным показаниям: анемия тяжелой степени медикаментозно го генеза (комбивир), было проведено переливание одной дозы эритроци тарной массы, изменена схема ВААРТ — был отменен комбивир и назначе ны эпивир, видекс. На рентгенограмме в динамике через 1 мес. диагности рована интерстициальная пневмония, в связи с чем пациент получал лече ние бисептолом по схеме лечения пневмоцистной пневмонии. Пациент был осмотрен фтизиатром в динамике, туберкулез легких был исключен.

Несмотря на проводимое лечение, пациент скончался от прогрессиру ющей легочно сердечной недостаточности. При патологоанатомическом исследовании были подтверждены диагнозы пневмоцистной пневмонии и локализованной СК.

Таким образом, причиной смерти пациента с СК явилось другое вто ричное заболевание. Проведение первичной профилактики вторичных заболеваний, в том числе и пневмоцистной пневмонии, у пациентов с уровнем CD4 лимфоцитов<200 кл/мкл играет важнейшую роль в лече нии пациентов с ВИЧ инфекцией, несмотря на все возможности совре менной ВААРТ.

111

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

УБОЛЬНЫХ С ВИЧ ИНФЕКЦИЕЙ*

Убольных с ВИЧ инфекцией злокачественные новообразования раз виваются в 9–30% случаев. Начиная с 80–90 х годов XX века, зарубежные исследователи указывали на увеличение риска развития саркомы Капоши

убольных с ВИЧ инфекцией старше 60 лет в 545 раз, неходжкинских лим фом — в 24,6 раза, лимфогранулематоза — в 13,1 раза, рака прямой киш ки — в 8,2 раза, лейкоза — в 2,4 раза, рака легких — в 1,9 раза по сравне нию с риском для населения в целом. В эпоху широкого применения вы сокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) из года в год в стра нах Европы и США наблюдается снижение частоты ВИЧ ассоциирован ных неоплазий и рост удельного веса ВИЧ неассоциированных опухоле вых заболеваний, особенно рака легких. Вместе с тем, совершенствование ВААРТ и улучшение профилактики и лечения оппортунистических забо леваний привело к перераспределению и повышению доли злокачествен ных новообразований в структуре смертности больных. Сочетание этих двух явлений: улучшения профилактики и лечения заболевания с увеличе нием продолжительности жизни, с одной стороны, и риска онкологичес ких заболеваний — с другой стороны побудило изучить факторы, влияю щие на риск развития онкопатологии у больных с ВИЧ инфекцией.

В России, где в отличие от стран Северной Америки и Западной Евро пы преобладает иной субтип вируса (А1), распространенность и характер онкологической патологии у ВИЧ инфицированных лиц изучены недос таточно. Не создан единый онкологический регистр больных с ВИЧ ин фекцией, представляется затруднительным сравнение показателей выжи ваемости больных при СПИДе и онкопатологии, определение их зависи мости от клинико лабораторных, эпидемиологических и других факто ров, проводимой ВААРТ. В условиях кумулятивного накопления боль

*— По материалам публикации: В.В.Рассохин, О.Н.Леонова,

О.В.Пантелеева, Н.Л.Смирнова, Н.В.Фоменкова, З.М.Загдын, Н.А.Беляков.

Частота и характер онкологических заболеваний у больных с ВИЧ инфекцией до и на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2012.— Т. 4—№ 4.— С. 34–43.

112

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ных с ВИЧ инфекцией, старения этой популяции людей, вовлечения об щей сети здравоохранения в процесс оказания медико социальной помо щи больным с ВИЧ инфекцией является актуальным изучение особен ностей этой группы пациентов.

Материалы и методы исследования. В СПб Центре по профилактике

иборьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями были проанализирова ны частота и характер злокачественных новообразований среди пациентов, находящихся под наблюдением в период с 2006 по 2011 гг. (476 больных).

Была изучена группа ВИЧ инфицированных больных, госпитализиро ванных в стационар Центра СПИД, а также состоящих на диспансерном учете в период с 2004 по 2011 гг. Проанализированы истории болезни

имедицинские диспансерные карты 125 больных. У всех больных был выставлен окончательный клинический и/или патолого анатомический диагноз онкологического заболевания.

Для детального анализа были отобраны 105 больных с онкологически ми заболеваниями. Все больные были разделены на две основные группы: 1 я группа — больные, у которых диагностика опухоли осуществлялась в период с 2004 по 2008 гг. (n=38), 2 я группа — с 2009 по 2011 гг. (n=67). Такое разделение было связано с началом проведения системной ВААРТ

в 2006 г., когда число больных на лечении в 1 й группе составляло около 1/3, а к 2011 г. составляло уже более 80% у этой категории больных.

Другое разделение проводилось в зависимости от характера опухоли: ВИЧ ассоциированные злокачественные опухоли (ВАО) (n=45) и ВИЧ неассоциированные опухоли (ВНАО) (n=60).

Для сравнения была взята группа ВИЧ инфицированных больных без опухолевых процессов, сходных по основным клиническим показателям (n=42). Пациенты в эту группу отбирались случайной выборкой на осно вании изучения статистических карт.

При анализе учитывали пол, возраст на момент проведения исследова ния. У больных были изучены показатели иммунного статуса (уровень CD4 лимфоцитов в крови) с использованием моноклональных антител фирмы Berhing в лимфоцитотоксическом тесте (NIH USA). Содержание РНК ВИЧ в плазме крови определялось с помощью тест системы для ко личественного определения ВИЧ 1 (ультрачувствительный тест, версия 1,5 «COBAS AmpliPrep/ COBAS AMPLICOR HIV 1 MONITOR Test PHS/

113

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

PHM, version 1.5», Roche Molecular Systems, Inc., USA). Диапазон линей ности теста составлял от 50 до 106 копий/мл. Лабораторные исследования проводили в лаборатории Центра СПИД.

Морфологическое исследование опухоли осуществлялось на основа нии цитологического, гистологического и иммуногистохимического изу чения субстрата биопсийного материала, полученного в Центре СПИД

идругих лечебных учреждениях города.

Увсех пациентов определялось наличие или отсутствие ВААРТ, ее длительность в месяцах. Источником информации о назначении ВААРТ служили истории болезни и амбулаторные медицинские карты больных. ВААРТ была разделена на категории, учитывая не только факт назначения лечения, но и ее длительность в месяцах: 1) ВААРТ прово дилась более 6 месяцев; 2) ВААРТ проводилась менее 6 месяцев; 3) ВААРТ не проводилась. Продолжительность жизни оценивали до по становки диагноза ВИЧ инфекция и выявления опухоли в годах. Учи тывался также факт проводимого противоопухолевого лечения, его ха рактер, продолжительность и эффективность. Также проводился комп лекс инструментальных и клинических методов исследования с целью определения локализации и степени распространения опухолевого про цесса (консультации специалистов, УЗИ, КТ, МРТ и др.): локальный (I–II стадии), распространенный (III–IV стадии), либо без определения распространенности процесса.

Поиск онкологического заболевания у больных осуществлялся по ста тистическим картам, историям болезни, амбулаторным медицинским картам, отчетным статистическим формам в СПб Центре СПИД.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ Statistica for Windows (версия 6.0) в со ответствии с общепринятыми стандартами математической статистики. Различия считались достоверными при р<0,05. Обработке подлежал об щий массив данных для выявления динамики по годам, а также разделе ния по видам опухоли и в зависимости от наличия ВААРТ.

Результаты исследования и их обсуждение. Согласно отчетной статисти ческой форме ф 61 отмечается существенное увеличение количества ре гистрируемых случаев онкопатологии в Санкт Петербурге по годам: 2006 г.— 19, 2007 г.— 41, 2008 г.— 35, 2009 г.— 104 случая, 2010 г.— 95 слу

114

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

чаев, 2011 г.— 182 случая. Всего было выявлено 476 случаев онкологичес ких заболеваний у ВИЧ инфицированных больных.

Надо сказать, что в течение последних трех лет у ВИЧ инфицированных пациентов, госпитализированных в стационар Центра СПИД и Клиничес кую инфекционную больницу № 30 им. С.П.Боткина, в структуре оппорту нистических и вторичных заболеваний злокачественные опухоли составляли от 1 до 3,3%, а причиной летальных исходов были в 15% случаев, что отлича ется в меньшую сторону от данных, представленных в доступных источниках.

Вместе с тем, при госпитализации в стационар скорой помощи у боль ных, поступивших в связи с различными злокачественными новообразова ниями, отмечались одни из самых высоких показателей летальности, дости гающие 50% и сравнимые только с септическими больными (57%). Чаще госпитализировались молодые люди в возрасте 33,6 года с локализациями опухолей в легких, головном мозге, слепой кишке, внепеченочных желчных протоках, шейке матки, с неходжкинскими злокачественными лимфомами.

Средний возраст больных в исследуемой группе составил 39,7±9,1 лет. В группу вошли 69 (65,7%) мужчин и 36 (34,3%) женщин. Средний возраст мужчин составил 39,6±9,4 лет, женщин — 39,9±8,5 лет. В результате оценки длительности ВИЧ инфекции до диагностирования опухолевого процесса при равном возрасте мужчин и женщин обращает на себя внимание досто верная разница: у мужчин этот период времени составил 4,5±2,6 лет, а у жен щин — 6,0±3,3 лет (р=0,028). Также у мужчин и женщин отличался времен ной интервал между диагностикой ВИЧ инфекции и развитием злокачест венной опухоли (3,8±2,8 и 5,5±2,9 лет соответственно, р=0,008). Данные различия могут быть объяснены тем, что в исследуемой группе количество женщин, не имеющих зависимости от наркотических средств, было больше (47,2%), чем мужчин (36,2%). Также удлинению данного временного интер вала способствовало преобладание женщин, получавших ВААРТ более 6 ме сяцев, количество которых составило 22 (61,1%), а мужчин — 34 (49,3%), при этом средняя продолжительность приема ВААРТ у женщин оказалась больше, чем у мужчин (23,17 и 18,06 месяцев соответственно). Описанные признаки могут быть дополнительными критериями оценки эффективности ВААРТ в профилактике онкологических заболеваний и сдерживании опухо левого роста, независимо от пола больных. Об этом же свидетельствует и то, что у женщин и мужчин в группе были определены сопоставимые значения

115

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

количества CD4 лимфоцитов (239,6±120,7 и 247,2±175,1 кл/мкл соответст венно), а также выявления поздних стадий онкологического процесса (III, IV стадии) — 42,3% и 44,9% соответственно (p>0,05).

ВАО в 1 й группе наблюдались в 36,8% (n=15) и были представлены следующими формами: 10 больных с неходжкинскими злокачественны ми лимфомами, 3 — саркомой Капоши и 2 женщины с инвазивным ра ком цервикального канала. Онкологические заболевания, не ассоцииро ванные с ВИЧ инфекцией, были отмечены у 23 пациентов (63,2%): 7 больных с лимфогранулематозом, рак легкого — 3, опухоль головного мозга, рак молочной железы, гортани и прямой кишки — по 2 случая ка ждый, рак ротовой полости, желудка и полового члена — по одному слу чаю каждый и 2 больных с онкологическим заболеванием с неизвестной первичной локализацией.В обеих подгруппах преобладали мужчины (10

и18 человек соответственно) в сопоставимом возрасте (36,3 и 36,9 лет со ответственно), женщин в подгруппах было одинаковое количество (по 5 человек). Следует отметить более старший возраст женщин, у которых были диагностированы ВНАО (42,2 против 36,4 лет) без достоверной раз ницы, видимо, ввиду небольшого состава группы. Больные, страдавшие ВАО, в целом по группе были несколько моложе (средний возраст 36,3 против 38,09) (p>0,05) больных с ВНАО.

Вирусная нагрузка в подгруппе с ВИЧ неассоциированными опухоля ми была недостоверно меньше, чем в группе сравнения и во всей группе.

При оценке количества CD4 лимфоцитов достоверная разница была выявлена только при сравнении подгрупп между собой (119,1±110,1

и251,96±153,8 кл/мкл соответственно, p<0,05). Наибольшее снижение количества CD4 лимфоцитов было отмечено у мужчин с ВИЧ ассоции рованными опухолями, что достоверно отличало их от группы сравнения

иобщей группы (p<0,006 и p=0,047 соответственно). Таким образом, длительная тяжелая иммуносупрессия, которая развилась у больных с ВАО явилась дополнительным фактором, способствующим возникно вению опухолевого процесса.

Опоздней диагностике ВИЧ инфекции в изучаемой популяции свиде тельствует тот факт, что к моменту диагностирования онкологического процесса преобладающее большинство больных в группе имели стадию СПИДа (92,1%), а при ВИЧ ассоциированных опухолях — все больные.

116

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Висследуемых группах не было существенных различий в длительности интервала между выявлением ВИЧ инфекции и установлением диагноза неоплазии (3,4–4,1 год), продолжительности жизни после установления диагноза опухоли (3,7–5,4 месяцев), продолжительности жизни с ВИЧ инфекцией (4,5–5,3 года) и госпитальной летальности (54,2–64,3%).

Большинство онкологических заболеваний в группе были выявлены на III–IV стадиях, и половина ВАО оставалась нелеченой.

При сравнении пациентов, имевших злокачественные новообразова ния, с теми, кто не имел их, последние были моложе, реже употребляли инъекционные наркотики, меньше курили, число CD4 лимфоцитов бы ло выше, и госпитальная летальность у них оказалась ниже, чем у первых.

Несколько иная ситуация была выявлена в группе больных с онколо гическими заболеваниями, выявленными в 2009–2011 гг. (2 я группа).

По данным литературы, внедрение в клиническую практику ВААРТ в се редине 1990 х годов в странах Западной Европы и Северной Америки при вело к значительному снижению частоты ВИЧ ассоциированных заболева ний. Вместе с тем, в нашем исследовании обращает на себя внимание об ратная тенденция, связанная с увеличением в 2009–2011 гг. доли ВИЧ ассо циированных злокачественных заболеваний до 46%. Вероятно, это связано

снеполным охватом ВААРТ в эти годы, низкой приверженностью в непре рывности лечения, строгому соблюдению всех режимов приема препаратов.

При тщательном анализе первичных материалов из исследования бы ли исключены 20 пациентов (по 10 из каждой группы), в остальных 67 случаях имелись сведения, позволяющие проводить статистическую об работку характеристик. Все случаи новообразований имели гистологиче ское подтверждение. Большинство больных (65 человек) ранее состояли на учете в Центре СПИД.

Вгруппу вошли пациенты со средним возрастом 40,79±8,7 лет, 41 (61%) мужчина (средний возраст — 41,27 лет), 26 (39%) женщин (средний возраст — 40,04 лет). Статистической разницы в возрасте при сравнении мужчин, женщин и всей группы выявлено не было.

Следует отметить достоверное увеличение количества женщин с онко

логическими заболеваниями в 2009–2011 гг. по сравнению

с2004–2008 гг.— 36% и 26,3% соответственно (p<0,05). Одновременно

сэтим, увеличение доли ВИЧ инфицированных больных со злокачест

117

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

венными заболеваниями без наркотической зависимости до 44,8%, а так же количества случаев саркомы Капоши и рака шейки матки, может сви детельствовать об увеличении роли полового пути в патогенезе некото рых злокачественных заболеваний в 2009–2011 гг..

В обеих подгруппах преобладали мужчины (19 и 22 человек соответст венно), при этом была выявлена достоверная разница между группами: мужчины с ВАО были моложе (37 и 44,95 лет соответственно) (р=0,008). Аналогичная тенденция прослежена и у женщин (34,09 и 44,4 лет соответ ственно) (р=0,005). Важно также отметить, что при общем старении по пуляции ВИЧ инфицированных больных наблюдается уменьшение воз раста женщин, страдающих ВИЧ ассоциированными онкологическими заболеваниями, прежде всего раком шейки матки (средний возраст 29,6 лет), при этом в группе сравнения возраст женщин сопоставим с воз растом мужчин (44,4 и 44,95 лет соответственно).

Больные, страдавшие ВАО, в целом по группе были существенно мо ложе (средний возраст 36,23 против 44,84, p=0,00023) больных с ВНАО, как женщины, так и мужчины.

Отмечается наличие у больных выраженной иммуносупрессии, сред нее количество CD4 лимфоцитов в целом по группе больных составило 264,2 кл/мкл, в группе ВАО — 191,2 кл/мкл. При этом у больных с ВНАО иммунитет был относительно сохранен (332,1 кл/мкл). Достоверная раз ница по данному показателю может быть дополнительным свидетельст вом того, что ВИЧ принимает самое непосредственное участие в патоге незе таких заболеваний, как неходжкинские злокачественные лимфомы, саркома Капоши и рак шейки матки.

Показатели РНК ВИЧ в группе колебались от неопределяемых вели чин до нескольких миллионов копий, при этом средние величины были высокими, сопоставимыми между собой в подгруппах: во всей группе — 361 820, при ВИЧ ассоциированных опухолях — 295 244, при ВИЧ неас социированных опухолях — 419 519 коп/мл. Неподавленная репликация ВИЧ на момент диагностирования злокачественной опухоли свидетель ствует о неэффективности ВААРТ, либо ее нерегулярности. В некоторых случаях в момент выявления онкологического заболевания у больного впервые диагностировалась ВИЧ инфекция, что сопровождалось выра женной иммуносупрессией и вирусемией.

118

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Висследуемой группе при ВНАО отмечается достоверное увеличение количества больных, у которых опухоль была диагностирована на более ранних стадиях ВИЧ инфекции (p<0,05).

Впоследние годы отмечается некоторый прогресс в лечении онкологи ческих заболеваний не только в общей популяции людей, но и у ВИЧ ин фицированных больных. В группе больных с неоплазиями, выявленными

в2009–2011 годах, отмечается удлинение периода жизни с онкологичес кими заболеваниями до 15,8±11,2 месяцев, что достоверно отличает эту группу (р=0,005). Еще больше указанный период был у больных с ВИЧ ассоциированными заболеваниями (17,2±12,3 мес), что может в опреде ленной мере свидетельствовать об эффективности комплексного антире тровирусного и противоопухолевого лечения. Всего различными метода ми лечения, включая химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое пособие, было охвачено 76% больных, что больше, чем в группе сравне ния (57,9%) (p<0,05).

Существенным изменениям подверглись медицинские и социальные характеристики ВИЧ инфицированных больных к 2011 году. Так, на 25% стало меньше безработных людей, в 2 раза стало меньше людей, находив шихся в местах лишения свободы, изменилось соотношение путей зара жения ВИЧ с увеличением доли полового пути — 34,1%.

Вместе с тем, сохраняется поздняя диагностика опухолевых заболева ний на 3–4 стадиях (70,1%), преимущественно на стадии СПИДа (73,1%).

Сравнение ВИЧ=инфицированных больных по характеру онкологического процесса. Нами был проведен сравнительный анализ характеристик групп больных, выявленных в 2006–20011 гг. в зависимости от ассоциации он кологического процесса с ВИЧ инфекцией. В группу ВАО вошло 45 па циентов, в группу ВНАО — 60 пациентов.

При характеристике данных групп была прослежена уже выявленная ранее тенденция — более молодой возраст в группе ВАО по сравнению с группой ВНАО (средний возраст 36,27 и 42,3 лет соответственно, р=0,003). Мужчин в группах было сопоставимое количество — 29 (64,4%) и 40 (66,7%). В обеих группах пациенты до момента постановки диагноза онкологического заболевания были длительно инфицированы ВИЧ, од нако в группе с ВНАО сроки инфицирования были больше (5,2±3,03 и 4,84±2,72 лет соответственно) без статистической достоверности. Одно

119