Холекальциферол (д3)

Печень

25-гидроксихолекальциферол

Почки

1,25 Дигидроксихолекальциферол (кальцитриол)

усиливает всасывание увеличивает реабсорбцию ускоряет вымывание

Са²⁺ в кишечнике Са²⁺ и фосфатов Са²⁺ из костей

в почечных канальцах

Биохимические функции

Основной функцией витамина Д является его участие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Выделяют три процесса, участие в которых витамина Д считается достаточно обоснованным:

1- перенос кальция через эпителиальные клетки слизистой тонкого кишечника в процессе их всасывания;

2 - мобилизация Са²⁺ из костной ткани

3 - увеличение реабсорбции кальция и неорганического фосфата в почечных канальцах.

Витамин Д в форме производного кальцитриола влияет на процессы всасывания Са²⁺ из кишечника. Этот эффект обусловлен активацией процессов синтеза иРНК и последующей стимуляцией синтеза специфического Са²⁺-связывающего белка. Са²⁺-связывающий белок соединяется с Са²⁺ в просвете тонкого кишечника и доставляет его на поверхность слизистой, где создается высокая концентрация кальция. Активный транспорт Са²⁺ через клеточную мембрану энтероцитов осуществляется при помощи Са²⁺-АТФ-азы, то есть является энергозависимым процессом.

Работа Са²⁺-АТФ-азы сопровождается расщеплением АТФ при участии кальций- стимулируемой транспортной АТФазы и щелочной фосфатазы.

Витамин Д активирует специфический фермент – фитазу, расщепляющую трудно диссоциирующие комплексы Са²⁺ с фитиновой и щавелевой кислотами, преобладающими в растительной пище. Тем самым также облегчается всасывание Са²⁺ из просвета кишечника в кровь.

Согласно гипотезе Ньюмана (1961), основным звеном в механизме действия витамина Д на внутриклеточный обмен Са²⁺ в костной ткани является накопление под его влиянием лимонной кислоты, что обуславливается следующими механизмами:

- активацией пируватдегидрогеназы и, тем самым, интенсификацией процессов окисления ПВК с образованием больших количеств ацетил-КоА;

-активацией цитратсинтазы;

- стимуляцией реабсорбции лимонной кислоты в почечных канальцах.

Было доказано, что сама лимонная кислота обладает выраженным антирахитическим действием, обусловленным участием этого метаболита в распределении кальция между тканью и кровью.

Влияние лимонной кислоты, содержание которой в костях в 230 раз превышает ее концентрацию в крови и печени, обусловлено тем, что при ее взаимодействии с кальцием наблюдается переход кальция в форму неионизированных комплексов и, таким образом, резко повышается растворимость кальциевых солей. Хорошо растворимый в воде цитрат кальция обладает способностью частично выводиться из костной ткани в кровь. С другой стороны, лимонная кислота способствует обратному всасыванию кальция в почечных канальцах. Проходя через почки лимоннокислый кальций подвергается легкой фильтрации и задерживается в кровяном русле.

Кальцитриол в остеобластах и одонтобластах повышает активность цистронов ДНК, тем самым стимулирует синтез белков, образующих органический остов кости, в частности коллагена. При недостатке витамина Д, так же как и витамина С, снижается гидроксилирование пролина и его включение в состав коллагена.

Однако, влияние на кальциевый обмен является не единственной функцией кальцитриола. Сопряженный с обменом Са²⁺, метаболизм фосфатов также является зависимым от витамина Д. Кальцитриол способен понижать выделение фосфатов с мочой, стимулируя реабсорбцию неорганического фосфата в почечных канальцах, что приводит к увеличению его содержания в крови.

Активные формы витамина Д оказывают определенное воздействие и на другие стороны обмена веществ, в частности на углеводный и белковый обмен в организме. Так, они активируют процессы фосфорилирования моносахаридов и стимулируют отложение гликогена в печени, усиливают обратную реабсорбцию аминокислот в почках, задерживают, таким образом, их в кровяном русле и сберегает для биосинтеза белка.

Кальцитриол, подобно другим стероидным гормонам, стимулирует рост и дифференцировку клеток, усиливает иммунный ответ, воздействует на иммунокомпетентные клетки тимуса, селезенки.

1,25-(ОН)₂-Д₃ локализованный в ядре, принимает участие в регуляции генной активности. Гидроксилированные формы витамина Д₃ способствуют минерализации тканей, а также нормальному функционированию паращитовидных желез.

Помимо геномного действия, кальцитриол обладает и негеномным воздействием на мембранные рецепторы. Негеномные эффекты кальцитриола активируются в течение секунд или минут и опосредованы синтезом вторых мессенджеров: циклических нуклеотидов; ДАГ, инозитолтрифосфата и арахидоновой кислоты.

Долгое время витамину Д₃ отводилась роль только гормона – регулятора гомеостаза Са²⁺ и Рн в организме. Однако за последнее время накоплены данные о его роли во многих других биохимических процессах, в том числе и в нервной системе.

Физиологические концентрации кальцитриола в мозге порядка 10 пмоль. Он способен проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер и связываться с ядерными рецепторами витамина Д₃. Ядерные рецепторы витамина Д₃ обнаружены в нейронах мозга, глиальных клетках, а также в спинном мозге и периферической нервной системе. В мозге идентифицированы мембранные рецепторы витамина Д_3, а также ферменты биосинтеза и метаболизма активных форм витамина Д₃. Это позволяет рассматривать витамин Д₃ как пара- и аутокринный гормон-нейростероид, играющий важную роль в нервной системе.

Нейропротекторное действие витамина Д₃ связывают с подавлением кальцитриолом уровня Са²⁺ в мозге. Высокий уровень ионов Са²⁺ усиливает нейротоксичность, которая подавляется при введении кальцитриола. Снижение уровня Са²⁺ в мозге достигается двумя путями:

1) Кальцитриол стимулирует в мозге экспрессию Са²⁺ - связывающих белков - парвалбумина и колбиндинов, ингибирует экспрессию Са⁺² – каналов α-типа в гиппокампе.

2) Второй механизм нейропротекторного действия витамина Д₃ связан с ингибированием в мозге γ-глутамилтранспептидазы – ключевого фермента метаболизма глутатиона. Усиливая антиоксидантную защиту мозга за счет повышения уровня глутатиона, кальцитриол в концентрациях 1-10 пмоль вызывает снижение содержания Н₂О₂ и оказывает выраженное нейропротекторное действие при повреждении мозга ионами Fe²⁺ и Zn⁺.

С точки зрения нейропротекции большое значение имеет взаимодействие витамина Д₃ с активными радикалами кислорода и азота, защищающее от действия супероксида и пероксида водорода. Кальцитриол способен снижать уровень NO, ингибируя в спинном и головном мозге экспрессию синтазы NO, тем самым продукции радикала – оксиданта NO.

Оба процесса эффективно защищают нейроны от токсического повреждения на фоне снижения уровня кальция в клетке.

За последнее время получены данные об участии витамина Д₃ в иммунологических процессах, защищающих нервную систему.

В нервной системе кальцитриол играет роль иммуносупрессора, являясь индуктором противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и транформирующего ростового фактора, а также подавляет экспрессию астроцитами противовоспалительных цитокинов - ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) и макрофагколониестимулирующего фактора (МКСФ).

Таким образом, нейростероидный гормон - витамин Д₃ и его аналоги могут служить перспективной основой для создания новых терапевтических средств – нейропротекторов.

Гипо- и авитаминоз у детей.

У новорожденных и недоношенных детей запасы витамина Д невелики или отсутствуют. В женском молоке содержится только 4% суточной потребности младенца в витамине Д. Поэтому уже с первых дней необходимо по разрешению врача-педиатра вводить в рацион ребенка витамин Д. Если этого не делать, то обычно к третьей неделе жизни у ребенка развивается рахит. При этом падает содержание кальция в крови.

Компенсаторным механизмом при снижении Са²⁺ в крови является активация паращитовидных желез и повышенный синтез паратгормона. Последний направленно стимулирует синтез ц-АМФ, приводит к высвобождению лизосомальных ферментов, которые индуцируют процессы костной резорбции. В результате органический Са²⁺ костной ткани превращается в неорганический и поступает в кровь, компенсируя его недостаточность. Однако паратгормон параллельно активирует и процессы выведения неорганического фосфата почками, в результате чего развивается гипофосфатемия. Это является стимулом для активирования щелочной фосфатазы, катализирующей переход фосфора костей в кровь. При наличии постоянно действующих факторов недостаточности витамина Д и, следовательно, повышенной активности паратгормона и щелочной фосфатазы, идет интенсивный процесс деминерализании костей, сопровождающийся симптомами нарушения костеобразования ("четки", в местах сочленения ребра с реберными хрящами, "браслеты" на руках), и изменение состава костей (истончение костей черепа, искривление конечностей, позвоночника). При этом неуклонно продолжает снижаться содержание кальция и фосфора в крови, которое в тяжелых случаях достигает соответственно 1,0 и 0,6-3,2 мг%.

Уменьшение Са²⁺ в мышцах приводит к их гипотонии (отвислый живот), а в нервных клетках - к развитию тетанических судорог, легкой возбудимости.

Нарушение всасывания цитратов приводит к падению их уровня в крови до 1,5 мг % (при норме 2,5 мг %) и снижению активности процессов выработки энергии, путем торможения деятельности цикла Кребса, где цитрат является основным его компонентом. Все это и приводит к снижению синтеза АТФ - основного энергетического субстрата организма. Следует учитывать и тот факт, что в норме в костях содержится около 70 % всех цитратов, и их недостаточность сказывается на энергообеспечении процессов костеобразования.

Столь широкое вовлечение различных метаболических процессов при рахите сказывается на росте и развитии организма в целом, который существенно тормозятся при одновременном снижении аппетита.

Д – Гипервитаминоз у детей

Развитие симптомов гипервитаминоза обусловлено избыточным потреблением витамина и его способностью кумулироваться в организме. У детей до 6 мес. гипервитаминоз возникал после приема 4 млн. МЕ витамина Д₃; а от 6 до 8 мес. - 600 тыс. МЕ.

Среди факторов, способствующих развитию гипервитаминоза, следует отметить белковое голодание, А- и С-гиповитаминозы и повышенную чувствительность детского организма к высоким дозам витамина Д_3. Наряду с этим, следует отметить, что гипервитаминоз Д может развиваться в результате генетически обусловленной повышенной чувствительности некоторых лиц к витамину Д, который в этом случае может вызвать токсикоз даже при введении в обычных дозировках.

Особенно высокой чувствительностью к токсическому действию витамина Д обладают дети, больные рахитом. В литературе описаны случаи тяжелого Д-гипервитаминоза на фоне цветущего рахита.

У беременных женщин с Д-гипервитаминозом симптомы этого заболевания у плода не наблюдаются, что связано с наличием мощного барьера, каковым является плацента.

Избыточное поступление витамина Д приводит к увеличению всасывания кальция и фосфора из кишечника (примерно в 10 раз) и повышению их мобилизации из костей с активацией процесса отложения кальция в мягких тканях, в том числе почках, сердечно-сосудистой системе, слизистой желудка, связках, хрящах и т.п.

В основе развития гипервитаминоза, по-видимому, лежит токсическое действие перекисных соединений, образующихся при превращении витамина Д, или эндогенных ненасыщенных жирных кислот, окисление которых индуцируется кальцитриолом.

Именно, накопление перекисей служит причиной окисления тиоловых соединений, цитохрома С, НS - ферментов.

Распад перекисных соединений инициирует по свободно-радикальному механизму процессы пероксидации полиеновых высших жирных кислот и других важнейших компонентов липидной части мембран, в которой, кроме того, отмечается повышенное накопление витамина Д. Все это приводит к нарушению структуры и функции клеточных и субклеточных мембран. Кроме того, снижается синтез АТФ за счет разобщения окислительного фосфорилирования, тормозится активность АТФ- азы и блокируется транспорт Са²⁺ в митохондриях.

Избыточное количество витамина Д способствует развитию гиперкальцемии за счет увеличения всасывания кальция из кишечника и деминерализации костей, которая в начале развития заболевания носит компенсированный характер.

В качестве защитных механизмов организма выступает ряд систем, среди которых важное значение имеют гормоны. Так, на повышение содержания витамина Д паращитовидные железы отвечают снижением выработки паратгормона, в гипофизе повышается секреция АКТГ, что сопровождается активацией выработки кортикостероидов и, прежде всего, минералкортикоидов, реализующих увеличение экскреции Са²⁺ с мочой. Гиперкальцемия стимулирует синтез тиреокальцитонина, который ингибирует процессы резорбции кальция из костной ткани.

Из других защитных факторов имеют значение цитрат, который образует прочный комплекс с кальцием, в результате чего последний теряет свою физиологическую активность, а также способность плазмы и тканевой жидкости удерживать кальций в растворимом состоянии.

По мере развития гипервитаминоза защитные способности организма ослабевают. При этом уменьшается вес паращитовидных желез и соответственно их функциональная деятельность, истощается секретирующая тиреокальцитонин способность гранул щитовидной железы, снижается уровень цит­рата и нарушается соотношение кальция во внеклеточной жидкости. Накопление кальция в сочетании с существенными повреждениями разнообразных обменных процессов приводит к развитию метастатической кальцификации мягких тканей и изменению функций ряда орга­нов (почек, сердечно-сосудистой системы, слизистой желудка, хрящей и т.п.).

Необходимо отметить, что в развитии кальцификации определенная роль принадлежит полимерным макромолекулам, функциональные группы которых пред­ставляют собой центры, облегчающие образование первичных кристаллов солей кальция и переход растворимого ионизирован­ного кальция в нерастворимый неионизированный. Среди этих полиме­ров особое место принадлежит мукополисахаридам, обладающим повышенным сродством к кальцию, и выступающим в роли ор­ганической матрицы, на которой и происходит отложение солей кальция в мягких тканях. Так при гипервитаминозе Д происходит обызвествление интимы сосудов. Например, в сердце процесс кальцификации может захватить до 1/3 миокарда с развитием фибро­за и кальциноза клапанов. В почках отмечается раннее отложение кальция, приводящее в последующем к минерализации всей ткани (нефрокальциноз). В эксперименте показано, что при длительном гипервитаминозе беременных самок наблюдается избыточное отложение гликозамингликанов и солей кальция в мембранах эмбри­ональных сосудов, что приводит к нарушению роста и развития плода.

Клинически у детей с Д-гипервитаминозом уже на 1-8 день отмечается потеря аппетита, рвота, жажда, боли в животе, слабость, вялость, сни­жение веса, задержка развития и т.д.

При биохимическом анализе крови отмечается повышение содержания кальция, эфиров холестерола, цитрата, ацетоновых тел, остаточного азота, гликозамингликанов, снижение активности щелочной фосфатазы.

Литература:

1. Лекции по курсу биологической химии

2. Северин Е.С. Биохимия. М. 2003

3. Николаев А.Я. Биологическая химия. 2001

4. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. 1998

5. Строев Е.А.Биологическая химия. 1986

6. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В.. Биохимия. М. 2000

7. Северин Е.С., Николаев А.Я. Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами. М. 2001

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. 1989.

2. Новое о гормонах и механизмах их действия. 1977.

3..Камилов Ф.Х, Давлетов Э. Г. Биохимия гормонов и механизмы гормональной регуляции обмена веществ. Уфа. 1998

4.Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М. 2000